作為二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了作為二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，及其藥物組合物與使用方法。
【專利說明】作為二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑的3-(3-氨基哌啶-1 -基)-5-氧代-1 ’ 2’ 4-三嗪衍生物
發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及能抑制二肽基肽酶-1V (Dipeptidyl peptidase IV，DPP-1V)活性的化合物和/或藥學上可接受的鹽，這類化合物可用于治療糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代謝綜合癥、超高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動脈粥樣硬化、腦血管疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認知障礙，胃腸疾病和異常，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病和異常，骨骼肌異常，骨質(zhì)疏松、更年期癥狀或異常，牙周疾病如牙齦炎，和各種免疫調(diào)節(jié)疾病。
_2]發(fā)明背景
[0003]二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidase IV, DPP-1V, DPP IV, CD26, EC3.4.14.5)是絲氨酸蛋白酶，能特異性水解多肽或蛋白質(zhì)N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala 二肽。DPP-1V是非典型絲氨酸蛋白酶，其C末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。DPP-1V為II型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動物各組織。DPP-1V在分化上皮細胞表面表達，如腸、肝臟、腎近端小管、前列腺、黃體和白細胞亞型如淋巴細胞和巨噬細胞。血清中存在DPP-1V的可溶性蛋白形式，其結(jié)構(gòu)和功能與膜結(jié)合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結(jié)構(gòu)域。
[0004]DPP-1V有多種生理學相關底物，如炎癥趨化因子類、正常T細胞表達和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted,RANTES)、嗜酸細胞活化趨化因子和巨噬細胞衍生趨化因子、神經(jīng)肽類如神經(jīng)肽Y ( (neuropeptide Y，NPY)和P5物質(zhì)、血管活性肽、腸降血糖素如胰高糖素樣肽(glucagon-1 ike peptide-l,GLP_l)和葡萄糖依賴性促膜島素多妝(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)。
[0005]GLP-1 (7-36)的肽鏈由29個氨基酸組成，為高血糖素原在小腸內(nèi)經(jīng)翻譯后加工形成。GLP-1 (7-36)在體內(nèi)具有多種`作用，如刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增進飽腹感和減慢胃排空?；谄渖韺W特性，GLP-1 (7-36)作用被認為有助于2型糖尿病的治療，并可能有助于肥胖癥治療。例如，糖尿病患者外源性給藥GLP-1 (7-36)(持續(xù)靜脈給藥)能有效改善病癥。但是，GLP-1 (7-36)在體內(nèi)迅速降解，體內(nèi)半衰期極短(t1/2=l.5分鐘)。
[0006]DPP-1V基因敲除小鼠和選擇性DPP-1V抑制劑的體內(nèi)/體外研究均顯示，DPP-1V是GLP-1 (7-36)在體內(nèi)的主要降解酶。GLP-1 (7_36)被DPP-1V降解成為GLP-1 (9-36),推測GLP-1 (9-36)為GLP-1 (7_36)的生理性拮抗劑。因此，抑制體內(nèi)DPP-1V可使內(nèi)源性GLP-1 (7-36)水平上升，減少其拮抗物GLP-1 (9_36)的生成。因此，DPP-1V抑制劑可能對與DPP-1V活性相關的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂異常，糖耐量降低(impairedglucose tolerance, IGT),空腹血糖受損(impaired fasting plasma glucose, IFG),代謝性酸中毒，酮病，食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
[0007]抑制DPP-1V可成為2型糖尿病和肥胖的另一具有吸引力的療法。盡管DPP-1V抑制劑能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但許多抑制劑的半衰期較短，毒性較大。因此，需要開發(fā)在有效性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性或藥代動力學特性至少一個方面具優(yōu)勢的DPP-1V抑制劑用于2型糖尿病治療。因此，本發(fā)明提供了一類新型DPP-1V抑制劑。
[0008]發(fā)明簡要描述
[0009]本發(fā)明提供至少一個式(I)所示的化合物
[0010]
【權(quán)利要求】
1.至少一個式(I)所示的化合物

2.權(quán)利要求1所述的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R2是烷基。
3.權(quán)利要求2的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R2是甲基。
4.權(quán)利要 求1到3任一所述的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R1是任選地被至少一個獨立選自R6b的取代基取代的芳基。
5.權(quán)利要求4的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽,其中R1是任選地被至少一個獨立選自R6b的取代基取代的苯基。
6.權(quán)利要求5的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽,其中R1任選地被至少一個選自鹵素和氰基的取代基取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R1選自2-氛基苯基,2-氣_5_氣苯基,2-氛基-5-氣苯基和2_漠_5_氣苯基。
8.藥物組合物，包含權(quán)利要求1到7任一所述的至少一個化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1到7任一所述的至少一個化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽在制備用于治療對二肽基肽酶IV響應的病癥的藥物中的應用，包括，對已確認需要的患者給與有效量的權(quán)利要求1到7任一所述的至少一個化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1到7任一所述的至少一個化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽在制備用于治療選自胰島素抵抗、高血糖以及II型糖尿病的藥物中的應用，包括對已確認需要的患者給與有效量的權(quán)利要求1到7任一所述的至少一個化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P5/50GK103664873SQ201310676817
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2009年12月30日
【發(fā)明者】王為波, 李同雙 申請人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司