天然藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物及其制備方法，該天然藥物組合物由黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿按2-3:6-9:3-5:3-8的比例組成，該組合物對由癌癥化療相關(guān)性腹瀉有療效。
【專利說明】天然藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿組成的天然藥物組合物，該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是當前危害人類生存，健康的主要疾病之一，其治療手段包括手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)藥治療，而化療治療腫瘤的效果尤為突出?；熕幖醇毎究鼓[瘤藥物，單用或聯(lián)合用均會引起患者腹瀉等毒副反應(yīng)，腫瘤化療后腹瀉又叫化療相關(guān)性腹瀉。近年來隨著化療藥物如5-氟尿嘧啶、紫杉烷類、羥基喜樹堿、伊立替康、希羅達等的面世及推廣應(yīng)用，化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率逐年提高，而且若不進行積極治療，易導(dǎo)致患者脫水、營養(yǎng)不良、血清電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等，不僅對機體的康復(fù)帶來極大的不利，也給周期性化療帶來一定的困難，因此對化療相關(guān)性腹瀉的有效治療已成為腫瘤患者整體治療的重要組成部分。[0003]化療相關(guān)性腹瀉就其臨床表現(xiàn)來看，當屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇，中醫(yī)藥對于泄瀉的研究，令人矚目，但是目前尚無對抗癌癥化療具有減輕腹瀉作用的中成藥。因此，研發(fā)一種高效低毒、價格低廉，易于推廣的可用于減輕癌癥化療相關(guān)性腹瀉的天然中藥成為臨床亟待解決的問題。
[0004]黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.、三角葉黃連Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsiao 或云連 Coptis teeta Wall.的干燥根莖，苦，寒。歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，用于腸胃濕熱、瀉痢等癥。蓽茇為胡椒科植物Piper 1ngum1.的未成熟的果實，溫中散寒，下氣止痛。主治:用于脘腹冷痛、嘔吐、泄瀉等癥，近年來，黃連和蓽茇抗癌作用得到證實，尤其是黃連素和胡椒堿，本發(fā)明人經(jīng)過大量的各配方比例的研究和實驗，最后獲得了本發(fā)明的最佳藥物比例組合物，是創(chuàng)新性的組合物，并證明了其對癌癥化療相關(guān)性腹瀉有極好的療效，由此完成了本發(fā)明。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供的一種天然藥物組合物，由黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿以重量計按2-3:6-9:3-5:3-8的比例組成。
[0007]上述天然藥物組合物，其中黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿的用量比例是3:9:5:8。
[0008]其中，黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進行提純獲得，采用常規(guī)方法獲得的這些成分或采用商業(yè)購得的成分組成的本發(fā)明的天然藥物均能獲得相同的療效。
[0009]優(yōu)選地，上述天然藥物組合物中黃連蓽茇水煎濃縮提取物的制備方法是:按照配伍比例為1-6: I取黃連、蓽茇，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得。
[0010]上述天然藥物組合物中黃連素的制備方法是:
黃連粉碎，加入乙醇，水浴加熱回流，抽濾，濾渣重復(fù)上述操作處理兩次，合并濾液，減壓回收乙醇，再加入I %醋酸加熱溶解，抽濾，濾液中滴加濃鹽酸至渾濁，冷卻，抽濾，冰水洗滌兩次，丙酮洗滌一次，加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為8.5~9.8，冷卻，濾除雜質(zhì)，冷至室溫，抽濾，烘干即得。
[0011]上述天然藥物組合物中蓽茇乙醇提取物制備方法是:
取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得。
[0012]上述天然藥物組合物中胡椒堿制備方法是:
蓽茇粉碎，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚得淡黃色固體粉末，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得。
[0013]本發(fā)明還提供了該天然藥物組合物的優(yōu)選的制備方法，包括:
(I)黃連蓽茇水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1-6: I取黃連、蓽茇，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得。
[0014](2)黃連素的制備
黃連粉碎，加入乙醇，水浴加熱回流，抽濾，濾渣重復(fù)上述操作處理兩次，合并濾液，減壓回收乙醇，再加入I %醋酸加熱溶解，抽濾，濾液中滴加濃鹽酸至渾濁，冷卻，抽濾，冰水洗滌兩次，丙酮洗滌一次，加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為8.5~9.8，冷卻，濾除雜質(zhì)，冷至室溫，抽濾，烘干即得。
[0015](3)蓽茇乙醇提取物制備
取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得。
[0016](4)胡椒堿制備
蓽茇粉碎，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚得淡黃色固體粉末，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得。
[0017](5)按比例選取黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿，均勻混合，即得。
[0018]上述天然藥物組合物的制備方法，還包括:將步驟(5)制得的產(chǎn)品進一步通過常規(guī)的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規(guī)格的膠囊或片劑。
[0019]本發(fā)明天然藥物組合物在抗化療相關(guān)性腹瀉的有益效果如下:
1、本發(fā)明天然藥物組合物，在伊立替康導(dǎo)致小鼠腹瀉模型的研究表明:對于伊立替康所致小鼠的腹瀉反應(yīng)有明顯的對抗作用。[0020]2、本發(fā)明人獨創(chuàng)地將黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿進行組合，并通過大量實驗確定這些組分之間的用量配比，使該組合物發(fā)揮了很好的協(xié)同作用，獲得意外的效果。經(jīng)過我們反復(fù)實驗研究，本發(fā)明的天然藥物組合物各組分之間的比例在2-3:6-9:3-5:3-8時產(chǎn)生了出乎意料的協(xié)同作用，增效明顯，尤其在各組分的用量比例是3:9:5:8時尤其明顯，這是本發(fā)明人付出大量創(chuàng)造性勞動而獲得的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅僅通過公開的內(nèi)容無法簡單獲得這種配比范圍以及最佳用量比例。
[0021]3、該天然藥物組合物黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿各組分均可通過常規(guī)手段獲得，組分如黃連素還可通過商業(yè)購得，這樣的組合物本身具有獲得方便、成本較低的效果。這也是發(fā)明人通過大量創(chuàng)造性勞動方獲得的兼具極佳療效和較高工業(yè)實用性的產(chǎn)品。
【具體實施方式】
[0022]實施方案
第一步:各種提取物的制備 (I)黃連蓽茇水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1-6: I取黃連、蓽茇，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得。
[0023](2)黃連素的制備
黃連粉碎，加入乙醇，水浴加熱回流，抽濾，濾渣重復(fù)上述操作處理兩次，合并濾液，減壓回收乙醇，再加入I %醋酸加熱溶解，抽濾，濾液中滴加濃鹽酸至渾濁，冷卻，抽濾，冰水洗滌兩次，丙酮洗滌一次，加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為8.5~9.8，冷卻，濾除雜質(zhì)，冷至室溫，抽濾，烘干即得。
[0024](3)蓽茇乙醇提取物制備
取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得。
[0025](4)胡椒堿制備
蓽茇粉碎，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚得淡黃色固體粉末，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得。
[0026]第二步:制劑的制備
(I)本發(fā)明天然藥物組合物膠囊制劑的制備
分別稱取上述步驟制備的黃連蓽茇水煎濃縮提取物12mg、黃連素36mg、蓽茇乙醇提取物20mg與胡椒堿32mg，同時稱取淀粉395mg、硬脂酸鎂5mg，均勻混合，填充成膠囊劑。
[0027](2)本發(fā)明天然藥物組合物片劑的制備
分別稱取上述步驟制備的黃連蓽茇水煎濃縮提取物12mg、黃連素36mg、蓽茇乙醇提取物20mg與胡椒堿32mg,同時稱取淀粉295mg、乳糖IOOmg,均勻混合,用濕法制粒、干燥，整粒后與5mg硬脂酸鎂混合，壓成片劑。
[0028]藥效及藥理學(xué)資料:在下述試驗例子中組合物為:黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿的用量比例為3:9:5:8。發(fā)明人對上述各成分用量比例在2-3:6-9:3-5:3-8之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗，均發(fā)現(xiàn)在這種用量范圍內(nèi)的天然藥物組合物能獲得很好的協(xié)同作用，對癌癥化療相關(guān)性腹瀉能起到很好的效果。以下是優(yōu)選的實施方式獲得的藥效學(xué)資料:
試驗例1:天然藥物組合物治療化療相關(guān)性腹瀉作用的藥效學(xué)研究
1、試驗材料
(I)黃連，蓽茇，購于藥材市場。
[0029](2)小鼠，雄性，實驗前自由進食飲水。
[0030]2、試驗方法:
將小鼠隨機分為5組，每組5只，A組為模型組，B組為黃連蓽茇水煎濃縮提取物IOg.kg—1 (相當于含生藥量)，C組為黃連素10g.kg-1 (相當于含生藥量)，D組蓽茇乙醇提取物與胡椒堿按5:8比例混合10g.kg-1 (相當于含生藥量)，E組為本發(fā)明的天然藥物組合物IOg.kg-1 (相當于含生藥量)，伊立替康腹腔注射給藥(75mg/kg),每天I次,連續(xù)4天,復(fù)制化療相關(guān)性腹瀉模型。B、C、D、E組連續(xù)用相應(yīng)提取物灌胃8天，將小鼠置于代謝籠，籠底鋪白色濾紙以觀察大便情況，并且觀察小鼠肛周情況及鼠尾糞便污染情況，結(jié)合棉簽刺激肛門排便，每日觀察記錄2次。腹瀉程度標準評分如下:0分:大便正?；驔]有；1分:輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2分:中度腹瀉，大便較濕且不成型。并且有輕度肛周著色；3分，重度腹瀉，水樣便并伴有重度肛周著色。
[0031]3、實驗結(jié)果
與模型組比較，本發(fā)明的天然藥物組合物組腹瀉發(fā)生率明顯減輕。結(jié)果見表1.表1本發(fā)明組合物對小鼠化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率及評分影響
【權(quán)利要求】
1.一種減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉的天然藥物組合物，其特征在于該組合物由黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿以重量計按2-3:6-9:3-5:3-8的比例組成， 其中黃連蓽茇水煎濃縮提取物的制備方法是: 按照配伍比例為1-6: I取黃連、蓽茇，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得； 其中黃連素的制備方法是: 黃連粉碎，加入乙醇，水浴加熱回流，抽濾，濾渣重復(fù)上述操作處理兩次，合并濾液，減壓回收乙醇，再加入I %醋酸加熱溶解，抽濾，濾液中滴加濃鹽酸至渾濁，冷卻，抽濾，冰水洗滌兩次，丙酮洗滌一次，加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為8.5~9.8，冷卻，濾除雜質(zhì)，冷至室溫，抽濾，烘干即得； 其中蓽茇乙醇提取物的制備方法是: 取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得； 其中胡椒堿的制備方法是: 蓽茇粉碎，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚得淡黃色固體粉末，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的天然藥物組合物，其中黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿的用量比例是3:9:5:8。
3.如權(quán)利要求1或2的天然藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括: (1)黃連蓽茇水煎濃縮提取物的制備 按照配伍比例為1-6: I取黃連、蓽茇，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得； (2)黃連素的制備 黃連粉碎，加入乙醇，水浴加熱回流，抽濾，濾渣重復(fù)上述操作處理兩次，合并濾液，減壓回收乙醇，再加入I %醋酸加熱溶解，抽濾，濾液中滴加濃鹽酸至渾濁，冷卻，抽濾，冰水洗滌兩次，丙酮洗滌一次，加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為8.5~9.8，冷卻，濾除雜質(zhì)，冷至室溫，抽濾，烘干即得； (3)蓽茇乙醇提取物的制備 取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得； (4)胡椒堿的制備 蓽茇粉碎，乙醇浸泡，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚得淡黃色固體粉末，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得； (5)按比例選取黃連蓽茇水煎濃縮提取物、黃連素、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿均勻混合，即得。
4.如權(quán)利要求3所述的天然藥物組合物的制備方法，還包括:將步驟(5)制得的產(chǎn)品進一步通過常規(guī)的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規(guī)格的膠囊或片劑。
5.如權(quán)利要求1-2任一項所述的天然藥物組合物在制備減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉藥物中的用途。
【文檔編號】A61K36/67GK103655774SQ201310663553
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】張宗升 申請人:張宗升