抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法，屬于抗纖維化藥物吡非尼酮技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：抗纖維化藥物吡非尼酮晶型包括吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III，并且具體公開(kāi)了該吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III的制備方法。本發(fā)明制備的吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III具有化學(xué)物理性質(zhì)穩(wěn)定、晶體顆粒均勻、適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存和便于制劑制造等優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于抗纖維化藥物吡非尼酮技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗纖維化藥物吡非尼酮晶 型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡非尼酮，英文名稱(chēng):Pirfenidone，化學(xué)名稱(chēng):5_甲基-1-苯基_2(1H)吡啶酮是一 種白色或類(lèi)白色粉末狀固體，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
。纖維化疾病如腎纖維化、肝硬 化、心肌纖維化等是一類(lèi)嚴(yán)重為危害人類(lèi)生命健康的重要疾病，隨著全球工業(yè)化以及人們 生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發(fā)病率正逐漸增加。針對(duì)纖維化的發(fā)病環(huán)節(jié)，國(guó)內(nèi)外 學(xué)者從天然藥物、化學(xué)藥物、生物制劑和基因治療等不同領(lǐng)域進(jìn)行了大量抗纖維化藥物的 篩選及研究，發(fā)現(xiàn)吡啶酮類(lèi)化合物是一類(lèi)有效的抗纖維化化合物。其中，吡非尼酮是吡啶酮 類(lèi)化合物的代表性化合物，國(guó)外已進(jìn)行許多研究。2008年11月，InterMune公司宣布日本厚 深勞動(dòng)省批準(zhǔn)該公司的R比非尼酮(pirfenidone)用于治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) lirfenidone是第一個(gè)在全球獲得批準(zhǔn)用于治療IPF的藥物，并 已經(jīng)獲得美國(guó)罕見(jiàn)病藥物和緊密跟蹤設(shè)計(jì)及歐洲罕用病藥物設(shè)計(jì)授權(quán)。
[0003] 目前很多專(zhuān)利和文章都報(bào)導(dǎo)了吡非尼酮的制備方法和工藝，但均未涉及吡非尼酮 的晶型。公開(kāi)號(hào)為CN105315198A的專(zhuān)利報(bào)道了吡非尼酮在乙酸乙酯中結(jié)晶時(shí)的晶型情況， 并具體公開(kāi)了所得到的晶型I的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征峰值及制備方法。然而， 該專(zhuān)利文獻(xiàn)只公開(kāi)了吡非尼酮的一種晶型，并沒(méi)有更多關(guān)于吡非尼酮晶型的相關(guān)記載。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其 特征在于包括吡非尼酮晶型II，該吡非尼酮晶型II的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值 為8.95±0.2。、14.48±0.2。、15.23±0.2。、18.62±0.2。、18.98±0.2。、20.14±0.2 〇、 23.05±0.2〇、24.57±0.2。、27.46±0.2。、28.72±0.2。、30.56±0.2。、32.64±0.2。和 47.94±0.2。，對(duì)應(yīng)的1/1〇值分別為6、7、100、30、28、6、16、6、9、11、8、17和8。
[0006] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步驟為： 將吡非尼酮溶于體積分?jǐn)?shù)為10%的乙醇溶液中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)乙醇溶液的體積為4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡 非尼酮晶型II。
[0007] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其特征在于包括吡非尼酮晶型III，該 吡非尼酮晶型III的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值為9.03 ±0.2。、14.51±0.2。、 15·21±0·2ο、18·64±0·2ο、19·00±0·2 ο、21·27±0·2ο、22·25±0·2ο、22·93±0·2ο、23·16 ±0.2〇、24.60±0.2。、27.49±0.2。、28.48±0.2。、32.63±0.2。、37.29±0.2。和45.79± 0.2。，對(duì)應(yīng)的1/1〇值分別為70、52、37、100、64、23、17、48、48、46、48、11、15、12和12。
[0008] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于乙酸乙酯中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)乙酸乙酯的體積為2-8mL，室溫?cái)嚢柚猎?完全溶解，攪拌下逐滴滴加正庚烷，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)正庚烷的體積為20-40mL，滴完后 降溫至〇-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0009] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于無(wú)水乙醇中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)無(wú)水乙醇的體積為2-6mL，油浴加熱攪拌至 原料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0010] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于丙酮中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)丙酮的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至原料完全 溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0011] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于異丙醇中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)異丙醇的體積為4-10mL，油浴加熱攪拌至原 料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0012] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于純水中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)純水的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至原料完全 溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0013] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的四氫呋喃水溶液中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)四氫呋喃水溶液 的體積為2-6mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70Γ 干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0014] 本發(fā)明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的丙酮水溶液中，其中l(wèi)g吡非尼酮對(duì)應(yīng)丙酮水溶液的體積為 4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到 吡非尼酮晶型III。
[0015] 本發(fā)明制備的吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III具有化學(xué)物理性質(zhì)穩(wěn)定，晶體 顆粒均勻，適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存，便于制劑的制造等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制得的吡非尼酮晶型II的XRD圖譜； 圖2是本發(fā)明實(shí)施例2制得的吡非尼酮晶型III的XRD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0018] 實(shí)施例1 將l〇g吡非尼酮置于1 〇〇mL的兩口燒瓶中，加入體積分?jǐn)?shù)為10%的乙醇溶液60mL，油浴加 熱攪拌至原料完全溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時(shí)，過(guò)濾， 于50°C常壓鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型II的粉末。
[0019] 實(shí)施例2 將l〇g吡非尼酮置于l〇〇mL的兩口燒瓶中，加入無(wú)水乙醇40mL，油浴加熱攪拌至原料溶 解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時(shí)，過(guò)濾，于50°C常壓鼓風(fēng)干燥 12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0020] 實(shí)施例3 將l〇g吡非尼酮置于500mL的兩口燒瓶中，加入乙酸乙酯50mL，室溫?cái)嚢柚猎贤耆?解，攪拌下逐漸滴加300mL正庚烷，滴加完后于0-5 °C保溫8小時(shí)后過(guò)濾，于50°C常壓鼓風(fēng)干 燥12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0021] 實(shí)施例4 將l〇g吡非尼酮置于lOOmL的兩口燒瓶中，加入丙酮40mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶 解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時(shí)，過(guò)濾，于50°C常壓鼓風(fēng)干燥 12小時(shí)得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0022] 實(shí)施例5 將l〇g吡非尼酮置于lOOmL的兩口燒瓶中，加入異丙醇70mL，油浴加熱攪拌至原料完全 溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時(shí)，過(guò)濾，于50°C常壓鼓風(fēng)干 燥12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0023] 實(shí)施例6 將l〇g吡非尼酮置于500mL的兩口燒瓶中，加入純水400mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶 解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時(shí)，過(guò)濾，于50°C常壓鼓風(fēng)干燥 12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0024] 實(shí)施例7 將l〇g吡非尼酮置于l〇〇mL的兩口燒瓶中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的四氫呋喃水溶液30mL， 油浴加熱攪拌至原料完全溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至〇-5°C靜置兩小 時(shí)，過(guò)濾，于50°C常壓鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0025] 實(shí)施例8 將l〇g吡非尼酮置于l〇〇mL的兩口燒瓶中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%丙酮水溶液60mL，油浴加 熱攪拌至原料完全溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時(shí)，過(guò)濾， 于50°C常壓鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0026]以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入 本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其特征在于包括吡非尼酮晶型II，該吡非尼酮晶型II 的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值為8.95 ± 0.2。、14.48 ± 0.2。、15.23 ± 0.2。、18.62 土 0·2ο、18·98±0·2ο、20·14±0·2ο、23·05±0·2 ο、24·57±0·2ο、27·46±0·2ο、28·72±0·2ο、 30.56±0.2。、32.64±0.2。和47.94±0.2。，對(duì)應(yīng)的1/1〇值分別為6、7、100、30、28、6、16、6、 9、11、8、17和8〇2. -種權(quán)利要求1所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于體積分?jǐn)?shù)為10%的乙醇溶液中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)乙醇溶液的體積 為4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°(：靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°(：干燥得 到吡非尼酮晶型II。3. 抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其特征在于包括吡非尼酮晶型III，該吡非尼酮晶型 ΠI的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值為9.03±0.2。、14.51±0.2。、15.21±0.2°、 18·64±0·2 ο、19·00±0·2ο、21·27±0·2ο、22·25±0·2ο、22·93±0·2 ο、23·16±0·2ο、24·60 ±0.2。、27.49±0.2。、28.48±0.2。、32.63±0.2。、37.29±0.2。和45.79±0.2。，對(duì)應(yīng)的1/ Io 值分別為 70、52、37、100、64、23、17、48、48、46、48、11、15、12和12。4. 一種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于乙酸乙酯中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)乙酸乙酯的體積為2-8mL，室溫?cái)?拌至原料完全溶解，攪拌下逐滴滴加正庚烷，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)正庚烷的體積為20-40mL，滴完后降溫至0-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。5. -種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于無(wú)水乙醇中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)無(wú)水乙醇的體積為2-6mL，油浴加 熱攪拌至原料完全溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型 III06. -種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于丙酮中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)丙酮的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至 原料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。7. -種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于異丙醇中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)異丙醇的體積為4-10mL，油浴加熱攪 拌至原料完全溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。8. -種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于純水中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)純水的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至 原料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。9. 一種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的四氫呋喃水溶液中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)四氫呋喃 水溶液的體積為2_6mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于 30-70 °C干燥得到吡非尼酮晶型III。10. -種權(quán)利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的丙酮水溶液中，其中Ig吡非尼酮對(duì)應(yīng)丙酮水溶液的 體積為4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過(guò)濾后于30-70°C干 燥得到吡非尼酮晶型III。
【文檔編號(hào)】C07D213/64GK105906558SQ201610284441
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年5月4日
【發(fā)明人】楊守寧, 楊嬅嬿, 李偉, 楊林, 余紹寧
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué)