一種草酸萘呋胺在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種草酸萘呋胺（Nafronyloxalate）在制備預(yù)防或治療流感病毒藥物中的應(yīng)用。首先檢測(cè)了草酸萘呋胺對(duì)MDCK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，結(jié)果顯示草酸萘呋胺的CC50約為238.1uM。其次，選用完全無(wú)毒性濃度的草酸萘呋胺進(jìn)行抗病毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性并呈劑量依賴相關(guān)。最后，檢測(cè)了草酸萘呋胺對(duì)不同型和亞型的流感病毒的抗病毒活性，結(jié)果顯示草酸萘呋胺可以抑制所有檢測(cè)病毒株的復(fù)制，且均具有劑量依賴效應(yīng)，表明草酸萘呋胺抗流感病毒活性具有一定的廣譜性。因此，本發(fā)明的草酸萘呋胺可以作為新的抗流感病毒藥物進(jìn)行開發(fā)，為治療流感提供一種新的途徑和手段。
【專利說(shuō)明】一種草酸萘呋胺在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種草酸萘呋胺在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒屬。根據(jù)病毒粒子核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負(fù)鏈RNA組成，分別以節(jié)段I至節(jié)段8命名。病毒基因組全長(zhǎng)約13.6吐，編碼10種結(jié)構(gòu)蛋白(？82、？81、？4、撤、冊(cè)、嫩、皿1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1)。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進(jìn)一步分為17個(gè)H(H1-H17)和10個(gè)N(Nl-NlO)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴(yán)重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，僅在人和海豹中發(fā)現(xiàn)。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。
[0003]流感病毒的整個(gè)生活周期需要在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)完成。感染的起始是病毒顆粒表面的HA刺突識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α (2-3),在人類中為α (2_6)。病毒吸附細(xì)胞后，細(xì)胞通過(guò)網(wǎng)格蛋白受體介導(dǎo)的胞飲作用攝入病毒。在細(xì)胞內(nèi)，網(wǎng)格蛋白分子解離，病毒與內(nèi)涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的pH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，使位于輕鏈(HA2) N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細(xì)胞膜融合。低PH環(huán)境也致使大量H+經(jīng)由M2離子通道進(jìn)入病毒粒子內(nèi)部，導(dǎo)致Ml蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結(jié)果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細(xì)胞的胞漿。與其它RNA病毒不同，流感病毒基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均發(fā)生在宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。mRNA在核內(nèi)合成后轉(zhuǎn)移到胞漿，合成病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。而后開始裝配子代病毒，神經(jīng)氨酸酶可水解細(xì)胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使病毒粒子從出芽位點(diǎn)釋放出來(lái)。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HAl和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復(fù)制。
[0004]流感病毒在人類中已流行傳播了 300多年，數(shù)年即有一次暴發(fā)性流行，數(shù)十年則有一次全球性的大流行。流感流行每年可導(dǎo)致25萬(wàn)~50萬(wàn)例死亡，300萬(wàn)~500萬(wàn)重病例，全球約共有5~15%的人被感染。接種疫苗和使用抗病毒藥物是應(yīng)對(duì)流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原變異能力強(qiáng)，在大流行前基本上不可能大規(guī)模生產(chǎn)疫苗。目前，經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)正式上市的抗流感病毒藥物有兩類:(I)以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對(duì)甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用，研究表明藥物具有神經(jīng)毒性等毒副作用，而且由于廣泛使用使得耐藥株普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預(yù)防流感病毒感染。 (2)神經(jīng)氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對(duì)所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來(lái)關(guān)于奧斯他韋的耐藥株卻不斷被報(bào)道。因此，研究并開發(fā)新型抗流感病毒藥物有重要意義。
[0005]草酸萘呋胺(Nafronyl oxalate),又名萘呋胺酯草酸鹽(Nafronyl oxalatesalt)，化學(xué)名為alpha-(l-萘甲基)-2-四氫呋喃丙酸二乙胺基乙基酯草酸鹽(alpha-(1-Naphthylmethyl)-2-tetrahydrofuranpropionic acid diethylaminoethyI esteroxalate)。臨床上主要用于治療缺血性腦血管、外周血管疾病，如急性和亞急性缺血性腦血管意外(腦梗塞、腦栓塞)、中風(fēng)恢復(fù)期、腦局部缺血、間歇性和慢性腦供血不足、老年性癡呆，以及周圍血管病引起的間歇性跛行、下肢痛和早期壞疽、糖尿病致動(dòng)脈狹窄引起的下肢缺血等。作為一種5-HT2受體拮抗劑，其藥理作用主要通過(guò)與血小板上的5-HT2受體結(jié)合，抑制血小板聚集，提高紅細(xì)胞變形性，降低血液粘滯度，從而改善微循環(huán)；除此之外，草酸萘呋胺還能增加細(xì)胞代謝作用，使ATP產(chǎn)量增加，為細(xì)胞提供更多的能量以改善腦和血管的有氧代謝。但目前為止，并未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于草酸萘呋胺抗流感病毒的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，是在于提供了一種小分子化合物草酸萘呋胺在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用，從而為臨床上流感的治療提供一種安全高效毒副作用小的小分子化合物。草酸萘呋胺在無(wú)毒性范圍內(nèi)能夠有效地抑制流感病毒的復(fù)制，可進(jìn)一步開發(fā)為治療或預(yù)防流感病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0007]草酸萘呋胺的英文名為Nafronyl oxalate,化學(xué)名為alpha-(1-萘甲基)_2_四氫呋喃丙酸二乙胺基乙基酯草酸鹽，具有結(jié)構(gòu)式I所示的結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種草酸萘呋胺即alpha-(1-萘甲基)-2-四氫呋喃丙酸二乙胺基乙基酯草酸鹽在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的流感病毒為甲型流感病毒或乙型流感病毒。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的治療或預(yù)防流感藥物是以alpha-(1-萘甲基)-2-四氫呋喃丙酸二乙胺基乙基酯草酸鹽作為藥物活性成分，制成任何一種藥學(xué)上可接受的劑型。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑或注射劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/341GK103690522SQ201310650805
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月8日
【發(fā)明者】陳緒林, 安利偉 申請(qǐng)人:武漢威立得生物醫(yī)藥有限公司