一種具有抗癌活性的化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有抗癌活性的化合物，由去甲基斑蟊素與鉑(IV)化合物進(jìn)行配合作用、再經(jīng)過哌嗪衍生物修飾得到。通過引入去甲基斑蟊素哌嗪衍生物配體，降低了鉑(IV)化合物的細(xì)胞毒性，同時(shí)具有較高的抗腫瘤活性。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的鉑(IV)配合物對正常的小鼠成纖維L929細(xì)胞殺傷性小，而對癌細(xì)胞如人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，人宮頸癌HeLa細(xì)胞，以及人肺腺癌A549細(xì)胞都有很好的殺傷效果，在降低系統(tǒng)毒性的同時(shí)依然能取得與順鉑相當(dāng)?shù)目拱┗钚?。同時(shí)針對順鉑耐藥的人肺腺癌A549/DDP細(xì)胞也有很好的殺傷效果?？梢姡淠軌驕p低毒性，逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性，提高鉑類藥物的抗癌效果。
【專利說明】一種具有抗癌活性的化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種具有抗癌活性的化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉬有抗癌活性以來，鉬類金屬抗癌藥物的研究和應(yīng)用得到長足的發(fā)展，目前已經(jīng)對幾千個(gè)鉬系列化合物進(jìn)行了篩選，其中有幾十個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有幾個(gè)已獲批準(zhǔn)進(jìn)入市場。
[0003]其中，鉬(II)在化療中已經(jīng)得到了廣泛的運(yùn)用，比如順式二氯二氨合鉬(II)，也稱順鉬(cisplatin)，為一種周期性非特異性藥物，是臨床用量最大的二價(jià)鉬類藥物，其能與DNA結(jié)合形成交叉鍵，從而破壞DNA的復(fù)制功能。臨床實(shí)踐證明順鉬具有抗癌譜廣，作用強(qiáng)，與多種抗腫瘤藥具有協(xié)同作用，且無交叉耐藥等特點(diǎn)，廣泛用于卵巢癌，前列腺癌，睪丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，惡性淋巴瘤，乳腺癌等實(shí)體腫瘤的治療。然而順鉬具有重度消化道反應(yīng)，骨髓抑制，聽神經(jīng)毒性以及容易對腎臟造成不可逆損傷等毒副作用限制了其治療指數(shù)的提高。同時(shí)，低水溶性與高毒副反應(yīng)也是其它二價(jià)鉬類藥物普遍存在的問題。除此以外，在生理?xiàng)l件下，鉬(II)有較高的反應(yīng)活性，因此具有較低的穩(wěn)定性，往往在鉬(II)到達(dá)目標(biāo)癌細(xì)胞之前，大部分已經(jīng)與GSH、金屬硫蛋白等生物活性分子結(jié)合而失活了，而且癌細(xì)胞對鉬(II)往往具有先天或者后天可獲得耐藥性。上述種種原因限制了鉬(II)化合物的應(yīng)用。
[0004]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，鉬(IV)化合物與鉬(II)化合物相比，在豎直軸上多了兩個(gè)配體，空間上形成八面體結(jié)構(gòu)，因而具有動(dòng)力學(xué)惰性，具有較低的反應(yīng)活性，較小的毒副作用。此外通過修飾豎直軸的結(jié)構(gòu)，可以改變鉬(IV)化合物的還原電勢，以便在細(xì)胞內(nèi)條件下迅速還原為鉬(II)，發(fā)揮抗癌療效。親脂修飾還能增強(qiáng)親脂性，提高細(xì)胞攝取的效率，提高療效。
[0005]到目前為止,最具有代表性的四價(jià)鉬藥為Satraplatin,其可以口服給藥。該藥由美國Bristol-Squibb公司、英國Johnson Matthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)，于1992年進(jìn)入臨床試驗(yàn),現(xiàn)已進(jìn)入臨床III期。但在療效方面，與順鉬、卡鉬比較，Satraplatin除具有口服活性外優(yōu)勢并不突出，抗腫瘤活性有待進(jìn)一步提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種具有抗癌活性的化合物及其制備方法，制備的化合物具有較高的抗腫瘤活性和較低的細(xì)胞毒性。
[0007]本發(fā)明提供了一種具有抗癌活性的化合物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.ー種具有抗癌活性的化合物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu):
2.ー種具有抗癌活性的化合物的制備方法，包括: A)將鉬(II)化合物與雙氧水反應(yīng)，得到鉬(IV)化合物； B)將步驟A)得到的鉬(IV)化合物與去甲基斑蟊素進(jìn)行反應(yīng)，得到去甲基斑蟊素為配體的鉬(IV)配合物； C)將步驟B)得到的鉬(IV)配合物與N-叔丁氧羰基哌嗪在縮合劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物；其中，所述R5為叔丁氧羰基； 或者將步驟B)得到的鉬(IV)與去甲基斑蟊素的配合物與N-甲基哌嗪在縮合劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物；其中，所述R5為甲基； 所述鉬(id化合物選自\
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑選自N，N’_羰基二咪唑、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3- 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述反應(yīng)的溶劑為N，N’ - 二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述鉬(IV)化合物與去甲基斑蟊素的摩爾比為1:(2~6)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟C)中，所述反應(yīng)的溶劑為N，N’ - 二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟C)中，所述鉬(IV)配合物與N-叔丁氧羰基哌嗪的摩爾比為1:(2~4);所述鉬(IV)配合物與N-甲基哌嗪的摩爾比為 1: (2 ~4)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟C)中，所述鉬(IV)配合物與縮合劑的摩爾比為1: (2~2.5)。
【文檔編號】A61P35/00GK103588818SQ201310615596
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月26日
【發(fā)明者】黃宇彬, 周東方, 王明哲, 李曉媛, 景遐斌, 謝志剛 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所