可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法。本發(fā)明以葡聚糖（Dex）、聚乙二醇（PEG）為主要原料，經(jīng)化學(xué)修飾得到其衍生物：呋喃基葡聚糖衍生物（DF）以及馬來酰亞氨基聚乙二醇（Mal-PEG-Mal），通過Diels-Alder反應(yīng)得到成膠時間可控的自固化水凝膠材料，并在此水凝膠材料上負載磺脲類，雙胍類及胰島素等一種或多種組合的降血糖藥物。通過對降血糖藥物的緩釋，達到對血糖長期穩(wěn)定控制的目的，并降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率，甚至延長患者壽命。
【專利說明】可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是血中胰島素絕對或相對不足，導(dǎo)致血糖過高，出現(xiàn)糖尿，進而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。由于改革開放，國民生活方式及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，2000年以來，中國糖尿病的發(fā)病進入了快速增長期，每天都有數(shù)以萬計的人成為糖尿病患者，約有4000人死于由糖尿病引起的各種并發(fā)癥。糖尿病已成為國人健康一大重要殺手，且發(fā)病趨于年輕化，這于個人，家庭及國家都是巨大的負擔。糖尿病的治療通常是先用單藥控制血糖，單藥控制失效后，雙藥或者多藥聯(lián)合應(yīng)用降血糖，多藥聯(lián)合應(yīng)用失效后，患者只能通過長期注射胰島素控制血糖，避免病情惡化，產(chǎn)生致命的并發(fā)癥，但是長期注射胰島素產(chǎn)生巨大的副作用。低血糖是注射胰島素的最重要副作用，其次為全身性過敏反應(yīng)，體重增加，脂肪組織增生，肝功能損害及胰島素抗藥性，嚴重者可危及患者生命。糖尿病患者多為老年人，由于糖尿病合并其他臟器功能減退或器官疾病，對低血糖反應(yīng)不敏感，而低血糖往往容易出現(xiàn)暈厥，老年人一旦暈厥摔倒就很可能造成嚴重后果甚至死亡。非胰島素依賴性糖尿病患者需每天服藥，不服藥沒有明顯的不適感，所以很多患者經(jīng)常忘記按時服藥。胰島素依賴性的糖尿病患者，需要終生每天注射胰島素，易造成注射部位硬化，及皮膚萎縮。糖尿病中維持穩(wěn)定的血糖水平很重要，通常有一些患者由于某些原因忘記注射胰島素，或者由于注射的痛苦而沒有堅持每天注射胰島素，這對穩(wěn)定血糖非常不利，時高時低的血糖比略超過正常水平的血糖危害還大。本發(fā)明利用水凝膠的生物相容性及生物可降解性，用其作為基體與降血糖藥物混合注射，在體內(nèi)生理環(huán)境刺激下自固化成膠，將降血糖藥物長期保存于體內(nèi)，隨著水凝膠在體內(nèi)的緩慢降解可達到長期定量釋放降血糖藥物穩(wěn)定血糖水平的目的，避免了每天服用降血糖藥物的麻煩或者注射胰島素產(chǎn)生的不良反應(yīng)，增強患者的治療依從性，減輕了患者的痛古和精神負擔。
`[0003]綜上所述，現(xiàn)有文獻的報導(dǎo)中，尚未有關(guān)于本發(fā)明中所述的以葡聚糖及PEG為主要原料，化學(xué)修飾后得到其衍生物，通過Diels-Alder反應(yīng)得到成膠時間可控的自固化水凝膠材料，并在此水凝膠材料上負載降血糖藥物，得到具有長期緩釋降血糖藥物的體內(nèi)生理環(huán)境刺激下原位自固化成膠的生物可降解的水凝膠注射劑的相關(guān)研究報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法。
[0005]本發(fā)明提出的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，具體步驟如下:
本發(fā)明提出的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，具體步驟如下:
(I)葡聚糖改性:首先將葡聚糖溶于有機溶劑中，在氮氣氣氛下，與氯甲酸對硝基苯酯(PNC)反應(yīng)制備反應(yīng)得到活性高的葡聚糖中間體DP,將所得葡聚糖中間體DP與糠胺反應(yīng)，通過控制葡聚糖側(cè)鏈呋喃基團的接枝率，得到不同取代度的帶有呋喃環(huán)的葡聚糖衍生物(DF);葡聚糖與氯甲酸對硝基苯酯的反應(yīng)投料質(zhì)量比為6:1-5:2，反應(yīng)時間為20-25h，反應(yīng)溫度為20-30°C ；
(2)聚乙二醇改性:順丁烯二酸酐與β -丙氨酸溶于有機溶劑，在室溫、氮氣保護下，反應(yīng)得到3-馬來酰亞胺基丙酸(NCM)，順丁烯二酸酐與β-丙氨酸的投料質(zhì)量百分比為1:1，反應(yīng)時間為8-10h。將反應(yīng)得到的NCM進一步與N-羥基琥珀酰亞胺溶解于有機溶劑中反應(yīng)，制備得到3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯(NSM)，NCM和NSM的投料質(zhì)量比為4:6-6:4，在冰鹽浴中(0°C至-5°C)反應(yīng)30-40分鐘，移走冰鹽浴后室溫下繼續(xù)反應(yīng)2_3h。以反應(yīng)得到的NSM和端位氨基化的PEG(Nh2-PEG-Nh2)為原料，溶于有機溶劑中，通過控制PEG側(cè)鏈馬來酰亞胺基團的接枝率，合成帶有不同分子量的馬來酰亞氨基的PEG衍生物(Mal-PEG-Mal)5NSM與端位氨基化的PEG的投料摩爾比為2:1_1: 2，反應(yīng)時間為20_25h，溫度為20-30°C ；
(3)將步驟(1)得到的不同取代度的呋喃環(huán)葡聚糖衍生物和步驟(2)得到的不同分子量的馬來酰亞氨基PEG衍生物通過Diels-Alder反應(yīng),得到成膠時間可控的自固化水凝膠材料，并在此水凝膠材料中負載降血糖藥物，所負載藥物與PEG衍生物(Mal-PEG-Mal)的質(zhì)量百分比為0.01%-2%。得到具有在體內(nèi)長期緩釋和原位自固化成膠的生物可降解水凝膠；其中:不同取代度的呋喃環(huán)葡聚糖衍生物和不同分子量的馬來酰亞氨基PEG衍生物的質(zhì)量比為:1:35-35:1，成膠時間為5-120min。
[0006]本發(fā)明中，步驟(1)中所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、無水乙醚(C4HiciOX無水乙醇或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或者多種的組合；步驟(2)中所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，無水乙醚、順丁烯二酸酐、β-丙氨酸、冰醋酸、乙酸乙酯、石油醚或二氯甲烷中的一種或者多種的組合。
[0007]本發(fā)明中，葡聚糖經(jīng)化學(xué)修飾后得到的改性葡聚糖中間體(DP)的取代度為6%-60% ;得到的呋喃基葡聚糖衍生物(DF)呋喃基團在葡聚糖上的取代度為6%-60%。
`[0008]本發(fā)明中，步驟(2)中順丁烯二酸酐與有機溶劑反應(yīng)時間為6_8h，溫度為20-30° C ;聚乙二醇經(jīng)化學(xué)修飾后得到的馬來酰亞氨基聚乙二醇為雙馬來酰亞氨基聚乙二醇，其分子量為2000或10000，或為四臂馬來酰亞氨基聚乙二醇，其分子量10000。
[0009]本發(fā)明中，水凝膠響應(yīng)的體內(nèi)生理環(huán)境包含但不限于恒定體溫36-39° C，PH7.0-8.0等的一種或幾種的組合。
[0010]本發(fā)明中，負載的降血糖藥物為磺脲類、雙胍類、α -糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑或胰島素中的一種或者幾種的組合。
[0011]本發(fā)明中，所得降血糖水凝膠的緩釋時間隨載藥種類及載藥量的變化而變化，在1-12個月范圍內(nèi)可變。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點:本發(fā)明所用的材料與藥物在皮下或局部混合注射后，在體內(nèi)生理環(huán)境刺激下自固化成膠，不需要外界的光或者其他條件的刺激，縮短成品時間并降低成本；可在體內(nèi)長期緩釋藥物，避免頻繁口服對胃腸道的刺激或注射對機體的傷害，增強患者治療的依從性；水凝膠在體內(nèi)可完全降解吸收，不影響患者的正常生活；由于體內(nèi)的溫度恒定，水凝膠在體內(nèi)降解速度穩(wěn)定，釋藥穩(wěn)定，延緩甚至防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，延長壽命?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0013]圖1水凝膠凝膠機理示意圖及凝膠后實況圖。其中:(a)為反應(yīng)機理，(b)凝膠后圖示。
[0014]圖2自固化水凝膠的SEM形貌，圖2反應(yīng)了 SEM形貌，同時經(jīng)過測試得到的水凝膠的孔隙率達到80%，表明本發(fā)明得到的水凝膠具有良好的載藥性能。
[0015]圖3在水凝膠的彈性測試中，儲能模量(G’))遠大于損耗模量(G’ ’)，表明水凝膠具有良好的彈性性質(zhì)，證明本發(fā)明所得產(chǎn)品注射到體內(nèi)后不流動而是固定于所注射部位。
[0016]圖4水凝膠包埋藥物示意圖。
[0017]圖5反應(yīng)了本發(fā)明得到的產(chǎn)品具有良好的藥物緩釋性能。
【具體實施方式】
[0018]下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。
[0019]實施例1
在反應(yīng)器皿中加入5.0 g葡聚糖、2.0 g氯化鋰、100 mL無水DMF，溫度升至90°C，攪拌至完全溶解，停止加熱降至室溫后加入0.9 g吡啶，冰浴的條件下分批加入2.2 g PNC,室溫下反應(yīng)24 h (反應(yīng)過程均在氮氣保護下進行)，冰浴條件下，將反應(yīng)液滴入200 mL的乙醇中，抽濾取固體，乙醇洗滌數(shù)次后用乙醚洗滌，室溫下真空干燥，得到取代度為6%的葡聚糖中間體(DP6)，稱取2 g DP6，40 mL無水DMF，完全溶解后加入80 PL糠胺，室溫下反應(yīng)48 h。冰浴條件下，將反應(yīng)液滴入50 mL的乙醇中，抽濾取固體，乙醇洗滌數(shù)次后用乙醚洗滌，將產(chǎn)物溶于40 mL去離子水中，氮氣保護下超濾24 h，-20°C冷凍，放入冷凍干燥機干燥，得呋喃基葡聚糖衍生物(D`F6)。取9.8 g順丁烯二酸酐、100 mL冰醋酸和8.9 g β -丙氨酸，氮氣保護下反應(yīng)8 h，抽濾取沉淀，用去離子水洗滌，固體用200 mL水分散，加熱回流后，回流反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，旋蒸蒸發(fā)濃縮除去大部分水，抽濾去除去殘留的水分并用20mL去離子水洗滌，置于真空干燥箱中干燥，得3-馬來酰亞胺基丙酸(NCM)。取5.1 g NCM,加入30 mL無水DMF，攪拌溶解，在冰浴條件下依次加入4.2 g N-羥基琥珀酰亞胺，12.9 gDCC，反應(yīng)30分鐘后，撤去冰浴，繼續(xù)反應(yīng)2 h。過濾，用5 mL DMF洗滌，將濾液倒入100 g冰中，用二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，取有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，用柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分離，得3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯(NSM)。取1.3 g NSM、10 mL 二氯甲烷，攪拌溶解后，加入1.0 g分子量為2000的雙氨基聚乙二醇(NH2-PEG-NH2-2K)，氮氣保護下反應(yīng)24 h，將反應(yīng)液滴入100 mL乙醚中，得到沉淀，將沉淀溶于40 mL去離子水中，濾去不溶物，超濾，過夜后冷凍干燥，得雙馬來酰亞氨基聚乙二醇(Mal-PEG-Mal-2K)。精密稱定DF6和Mal-PEG-Mal-2K各0.5000g，格列美脲和二甲雙胍各0.01OOg，用PH7.4的PBS 10 mL溶解，攪拌均勻，皮下注射，過20分鐘，即可在體內(nèi)自固化成膠，得到產(chǎn)品。
[0020]實施例2
在反應(yīng)器皿中加入5.0 g葡聚糖、2.0 g氯化鋰、100 mL無水DMF，溫度升至90°C，攪拌至完全溶解，停止加熱降至室溫后加入1.8 g吡啶，冰浴的條件下分批加入4.4 g PNC，室溫下反應(yīng)24 h (反應(yīng)過程均在氮氣保護下進行)，冰浴條件下，將反應(yīng)液滴入200 mL的乙醇中，抽濾取固體，乙醇洗滌數(shù)次后用乙醚洗滌，室溫下真空干燥，得到取代度為15%的葡聚糖中間體(DP15)，稱取2 g DP15，20 mL無水DMF，完全溶解后加入180 PL糠胺，室溫下反應(yīng)48 h。冰浴條件下，將反應(yīng)液滴入50 mL的乙醇中，抽濾取固體，乙醇洗滌數(shù)次后用乙醚洗滌，將產(chǎn)物溶于40 mL去離子水中，氮氣保護下超濾24 h，-20°C冷凍，放入冷凍干燥機干燥，得呋喃基葡聚糖衍生物(DF15)。取9.8 g順丁烯二酸酐、100 mL冰醋酸和8.9 gi3-丙氨酸，氮氣保護下反應(yīng)8 h，抽濾取沉淀，用去離子水洗滌，固體用200 mL水分散，加熱回流后，回流反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，旋蒸蒸發(fā)濃縮除去大部分水，抽濾取除去殘留的水分并用20mL去離子水洗滌，置于真空干燥箱中干燥，得3-馬來酰亞胺基丙酸(NCM)。取5.1 g NCM,加入30 mL無水DMF，攪拌溶解，在冰浴條件下依次加入4.2 g N-羥基琥珀酰亞胺，12.9 gDCC，反應(yīng)30分鐘后，撤去冰浴，繼續(xù)反應(yīng)2 h。過濾，用5 mL DMF洗滌，將濾液倒入100 g冰中，用二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，取有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，用柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分離，得3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯(NSM)。取
0.26 g NSM、10 mL 二氯甲烷，攪拌溶解后，加入1.0 g分子量為10000的雙氨基聚乙二醇(NH2-PEG-NH2-10K)，氮氣保護下反應(yīng)24 h，將反應(yīng)液滴入100 mL乙醚中，得到沉淀，將沉淀溶于40 mL去離子水中，濾去不溶物，超濾，過夜后冷凍干燥，得雙馬來酰亞氨基聚乙二醇(Mal-PEG-Mal-1OK)。精密稱定 DF15 和 Mal-PEG-Mal-1OK 各 0.5000g,高魚精蛋白鋅胰島素和二甲雙胍各0.01OOg，用PH7.4的PBS 10 mL溶解，攪拌均勻，皮下注射，過20分鐘，SP可在體內(nèi)自固化成膠，得到產(chǎn)品。
[0021]實施例3
在反應(yīng)器皿中加入5.0 g葡聚糖、2.0 g氯化鋰、100 mL無水DMF，溫度升至90°C，攪拌至完全溶解，停止加熱降至室溫后加入3.6 g吡啶，冰浴的條件下分批加入8.8 g PNC，室溫下反應(yīng)24 h (反應(yīng)過程均在氮氣保護下進行)，冰浴條件下，將反應(yīng)液滴入200 mL的乙醇中，抽濾取固體，乙醇洗滌數(shù)次后用乙醚洗滌，室溫下真空干燥，得到取代度為60%的葡聚糖中間體(DP60)，稱取2 g DP60，20 mL無水DMF，完全溶解后加入230 PL糠胺，室溫下反應(yīng)48 h。冰浴條件下，將反應(yīng)液滴入50 mL的乙醇中，抽濾取固體，乙醇洗滌數(shù)次后用乙醚洗滌，將產(chǎn)物溶于40 mL去離子水中，氮氣保護`下超濾24 h，-20°C冷凍，放入冷凍干燥機干燥，得呋喃基葡聚糖衍生物(DF28)。取9.8 g順丁烯二酸酐、100 mL冰醋酸和8.9 gi3-丙氨酸，氮氣保護下反應(yīng)8 h，抽濾取沉淀，用去離子水洗滌，固體用200 mL水分散，加熱回流后，回流反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，旋蒸蒸發(fā)濃縮除去大部分水，抽濾取除去殘留的水分并用20mL去離子水洗滌，置于真空干燥箱中干燥，得3-馬來酰亞胺基丙酸(NCM)。取5.1 g NCM,加入30 mL無水DMF，攪拌溶解，在冰浴條件下依次加入4.2 g N-羥基琥珀酰亞胺，12.9 gDCC，反應(yīng)30分鐘后，撤去冰浴，繼續(xù)反應(yīng)2 h。過濾，用5 mL DMF洗滌，將濾液倒入100 g冰中，用二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，取有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，用柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分離，得3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯(NSM)。取
0.52 g NSM、10 mL 二氯甲烷，攪拌溶解后，加入1.0 g分子量為10000的四臂氨基聚乙二醇(4-arm-NH2-PEG-10K)，氮氣保護下反應(yīng)24 h，將反應(yīng)液滴入100 mL乙醚中，得到沉淀，將沉淀溶于40 mL去離子水中，濾去不溶物，超濾，過夜后冷凍干燥，得四臂馬來酰亞氨基聚乙二醇(4-arm-Mal-PEG-10K)。精密稱定 DF28 和 4-arm-Mal-PEG-Mal-1OK 各 0.5000g,高魚精蛋白鋅胰島素和格列美脲各0.01OOg，用PH7.4的PBS 10 mL溶解，攪拌均勻，皮下注射，過20分鐘，即可在體內(nèi)自固化成膠，得到產(chǎn)品。
【權(quán)利要求】
1.一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于具體步驟如下: (1)葡聚糖改性:首先將葡聚糖溶于有機溶劑中，在氮氣氣氛下，與氯甲酸對硝基苯酯反應(yīng)制備反應(yīng)得到活性高的葡聚糖中間體DP,將所得葡聚糖中間體DP與糠胺反應(yīng),通過控制葡聚糖側(cè)鏈呋喃基團的接枝率，得到不同取代度的帶有呋喃環(huán)的葡聚糖衍生物；葡聚糖與氯甲酸對硝基苯酯的反應(yīng)投料質(zhì)量比為6:1-5:2，反應(yīng)時間為20-25h，反應(yīng)溫度為20-30 0C ； (2)聚乙二醇改性:順丁烯二酸酐與β-丙氨酸溶于有機溶劑，在室溫、氮氣保護下，反應(yīng)得到3-馬來酰亞胺基丙酸，順丁烯二酸酐與β-丙氨酸的投料質(zhì)量百分比為1:1，反應(yīng)時間為8-lOh ;將反應(yīng)得到的NCM進一步與N-羥基琥珀酰亞胺溶解于有機溶劑中反應(yīng)，制備得到3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯，3-馬來酰亞胺基丙酸和3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯的投料質(zhì)量比為4:6-6:4，在冰鹽浴中反應(yīng)30-40分鐘，移走冰鹽浴后室溫下繼續(xù)反應(yīng)2-3h ；以反應(yīng)得到的NSM和端位氨基化的PEG (NH2-PEG-NH2)為原料，溶于有機溶劑中，通過控制PEG側(cè)鏈馬來酰亞胺基團的接枝率，合成帶有不同分子量的馬來酰亞氨基的PEG衍生物(Mal-PEG-Mal );NSM與端位氨基化的PEG的投料摩爾比為2:1_1: 2，反應(yīng)時間為20-25h，溫度為20-30°C ； (3)將步驟(1)得到的不同取代度的呋喃環(huán)葡聚糖衍生物和步驟(2)得到的不同分子量的馬來酰亞氨基PEG衍生物通過Diels-Alder反應(yīng),得到成膠時間可控的自固化水凝膠材料，并在此水凝膠材料中負載降血糖藥物，所負載藥物與PEG衍生物(Mal-PEG-Mal)的質(zhì)量百分比為0.01%-2% ;得到具有在體內(nèi)長期緩釋和原位自固化成膠的生物可降解水凝膠；其中:不同取代度的呋喃環(huán)葡聚糖衍生物和不同分子量的馬來酰亞氨基PEG衍生物的質(zhì)量比為:1:35-35:1，成膠時間為5-120min。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述有機溶劑為N，N-二`甲基甲酰胺、吡啶、無水乙醚(C4HiciOX無水乙醇或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或者多種的組合；步驟⑵中所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，無水乙醚、順丁烯二酸酐、β-丙氨酸、冰醋酸、乙酸乙酯、石油醚或二氯甲烷中的一種或者多種的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于，葡聚糖經(jīng)化學(xué)修飾后得到的改性葡聚糖中間體(DP)的取代度為6%-60% ;得到的呋喃基葡聚糖衍生物(DF)呋喃基團在葡聚糖上的取代度為6%-60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于步驟(2)中順丁烯二酸酐與有機溶劑反應(yīng)時間為6-8h，溫度為20-30°C ;聚乙二醇經(jīng)化學(xué)修飾后得到的馬來酰亞氨基聚乙二醇為雙馬來酰亞氨基聚乙二醇，其分子量為2000或10000，或為四臂馬來酰亞氨基聚乙二醇，其分子量10000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于水凝膠響應(yīng)的體內(nèi)生理環(huán)境包含但不限于恒定體溫36-39° C,PH7.0-8.0等的一種或幾種的組入口 ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于負載的降血糖藥物為磺脲類、雙胍類、α -糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑或胰島素中的一種或者幾種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，其特征在于所得降血糖水凝膠的緩釋時間隨載`藥種類及載藥量的變化而變化，在1-12個月范圍內(nèi)可變。
【文檔編號】A61K9/06GK103550139SQ201310538314
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月5日
【發(fā)明者】趙鵬, 鄧翠君, 林超, 文學(xué)軍, 呂立夏 申請人:同濟大學(xué)