鬼臼毒素糖苷物和?；擒瘴锛捌渌幬锝M合物和其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】下述通式（I）所示的鬼臼毒素糖苷物和?；擒瘴铮霉砭识舅貫橄葘?dǎo)化合物，通過對其4位羥基、4'位甲氧基進行結(jié)構(gòu)改造，合成一系列該類化合物，活性篩選表明其具有較好的抗腫瘤活性。同時提供以該類化合物為活性成分的藥物組合物，該類化合物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物和抑制劑中的應(yīng)用。
【專利說明】鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物及其藥物組合物和其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，主要涉及鬼白毒素糖苷物和酰化糖苷物，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物和抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]鬼白毒素屬于木脂素類化合物中的環(huán)木脂內(nèi)酯類化合物，具有顯著的抗腫瘤活性。由于鬼臼毒素及其衍生物的毒性及不良反應(yīng)，促使了以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾研究。以鬼臼毒素為母核經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造多的衍生物依托泊苷(VP-16)及其磷酸鹽(Etopophos)和替尼泊苷(VM-26)已成為應(yīng)用于臨床的抗癌藥物，他們對小細胞肺癌、睪丸癌、急性白血病以及惡性淋巴腫瘤等多種癌癥均有良好的療效(高蓉，田暄等，農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，2002，2，I, 1-6.石建功等，木脂素化學(xué)，(刊名)2009，138-140)。然而，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)VP-16和VM-26仍存在抗癌譜較窄、耐藥性、水溶性差以及較嚴(yán)重的骨髄抑制與胃腸道反應(yīng)等缺點。為進ー步尋找高效低毒的抗腫瘤新藥，近年來本 申請人:對鬼白毒素進行了一系列的結(jié)構(gòu)改造工作。
[0003]目前，現(xiàn)有技術(shù)中未見有通式(I)所示的鬼白毒素?；擒瘴锛捌渌幬锝M合物和其制備方法及應(yīng)用的報道，未見有通式(I)所示的鬼白毒素糖苷物及其藥物組合物應(yīng)用的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供ー類4 0 -取代的鬼臼毒素衍生物，主要指4 ^鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物，意圖利 用鬼白毒素為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)改造，合成一系列具有抗腫瘤活性的化合物，研發(fā)出抗腫瘤活性較高、毒性較低的抗腫瘤藥物，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物和抑制劑中的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明的下述技術(shù)方案是用來實現(xiàn)上述的發(fā)明目的的:
[0006]下述通式(I)所示的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌?
[0007]
【權(quán)利要求】
1.下述通式(I)所示的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌?
Rl'(r^()lxく (6)?°ぶOR(I) 其中: R為CH3或H ; X為無取代基；或者結(jié)構(gòu)片段Ln'n 或者結(jié)構(gòu)片段

^ ;00レ(C )_(CH7)n—C-Y-1 其中m 為 0-6 為 0或 1，Y為 0 或 NH ;n 為 0-10;


9 R1為こ?；?、丙?；⒍□；?、戊酰化、己酰化、或游離的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基-D-葡萄糖、N-こ?；?-D-半乳糖糖、N-こ?；?D-甘露糖糖、果糖、木糖、核糖、阿拉伯糖、氨基糖、山梨糖、鼠李糖、巖藻糖、海藻糖、水酥糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖。
2.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌锖退帉W(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1中所述的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌镌谥苽渌幬镏械膽?yīng)用。
4.權(quán)利要求1中所述的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌镌谥苽淇鼓[瘤抑制劑中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1中所述的鬼白毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.按照權(quán)利要求1的鬼白毒素?；擒瘴镅苌?，為丁酰化糖苷物衍生物。
7.按照權(quán)利要求1的鬼白毒素酰化糖苷物衍生物，為丁?；咸烟擒瘴镅苌?。
8.按照權(quán)利要求1的鬼白毒素?；擒瘴镅苌铮瑸槎□；咸烟擒瘴镅苌铮渲蠿為結(jié)構(gòu)片s Ln^n
9.按照權(quán)利要求1的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌?，其中X為無取代基。
10.按照權(quán)利要求9的鬼白毒素?；擒瘴镅苌?，為丁酰化糖苷物衍生物。
11.按照權(quán)利要求9的鬼白毒素?；擒瘴镅苌?，為丁?；咸烟擒瘴镅苌铩?br> 12.按照權(quán)利要求1的鬼臼毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌铮渲蠿為結(jié)構(gòu)片段
13.按照權(quán)利要求12的鬼白毒素?；擒瘴镅苌铮瑸槎□；擒瘴镅苌铩?br> 14.按照權(quán)利要求12的鬼白毒素?；擒瘴镅苌?，為丁?；咸烟擒瘴镅苌?。
15.制備權(quán)利要求1所述的通式I的鬼白毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌锏姆椒?，其特征在于由三甘醇、六甘醇等得到不同鏈長度的端炔醇與不同的糖及酰化糖醚化后得到端炔糖苷及端炔?；擒?；然后由鬼白毒素及由鬼白毒素制備成4’ -O-去甲基鬼白毒素和不同的端炔糖苷及端炔?；擒杖苡跓o水二氯甲烷中，加入少量新處理的4A分子篩，低溫冷卻到-20°C，滴加溶于二氯甲烷中的三氟化硼こ醚溶液，再用三こ胺、醋酸中和反應(yīng)體系，過濾除去沉淀，減壓除去二氯甲烷，得到粗品，粗品經(jīng)過硅膠柱層析，用氯仿:甲醇，石油醚:こ酸こ酯洗脫得到鬼曰毒素糖苷物和?；擒瘴镅苌?；或者由4’ -0-甲基-4-脫氧-4 P -疊氮化合物，4’ -0-去甲基-4-脫氧-4 P -疊氮化合物與端炔糖苷及?；巳蔡擒杖苡谒臍溥秽?，加入1:2的叔丁醇-水和醋酸銅，再滴加抗壞血酸水溶液經(jīng)過Click反應(yīng)34小時，反應(yīng)完全后加入水,用二氯甲烷萃取3次，合并有機相再用飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥后減壓回收二氯甲烷，得到粗品；粗品經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚:丙酮、氯仿:甲醇洗脫得到鬼白毒素衍生物。
【文檔編號】A61P35/02GK103570780SQ201310495291
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月21日
【發(fā)明者】蔣子華, 子成庭, 胡江苗, 周俊, 丁中濤, 劉玉清, 楊柳, 譚仕杰 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所