用作激酶抑制劑和hsp90抑制劑的大環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用作激酶抑制劑和HSP90抑制劑的大環(huán)化合物，并涉及式I的化合物、其互變異構(gòu)體，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在制備用于治療患有疾病的患者的藥物中的用途。
【專利說明】用作激酶抑制劑和HSP90抑制劑的大環(huán)化合物
[0001]本申請是2007年8月10日提交的，發(fā)明名稱為“用作激酶抑制劑和HSP90抑制劑的大環(huán)化合物”的中國專利申請200780038141.0的分案申請。
[0002]相關(guān)申請的交叉引用
[0003]本申請要求2006年8月11日提交的美國臨時專利申請60/837，154和2006年11月13日提交的美國臨時專利申請60/858，731的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物根赤殼菌素和pochonin的新的衍生物、類似物和中間體以及它們的合成。本發(fā)明進一步涉及這些化合物作為激酶抑制劑和被稱為熱休克蛋白90 (HSP90)的酶家族的抑制劑的用途。
[0005]發(fā)明背景
[0006]在20世紀(jì)50年代中期，已發(fā)現(xiàn)磷酸化通過催化磷酸化的蛋白激酶或通過涉及脫磷酸化步驟的蛋白磷酸酯酶可以可逆地改變酶的功能。這些反應(yīng)在調(diào)節(jié)許多細胞過程(特別是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)中起重要作用。在20世紀(jì)70年代后期，發(fā)現(xiàn)勞氏肉瘤病毒(v-Src)轉(zhuǎn)化因子是蛋白激酶，而且也發(fā)現(xiàn)腫瘤促進佛波醇酯是蛋白激酶C的有效激活劑，這揭示了首次了解的疾病和異常蛋白質(zhì)磷酸化之間的聯(lián)系。從那以后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)機理的缺陷引起許多致癌過程并且在糖尿病、炎性病癥和心血管疾病中起作用(T.Hunter，Cell，100:113-127(2000) ;P.Cohen, Nat.Rev.Drug Discov., 1:309(2002))。因此，選擇性的激酶和磷酸酶抑制劑已呈現(xiàn)為重要的藥物靶，并且抑制激酶磷酸化活性是化學(xué)治療的最有希望的策略之一。已經(jīng)批準(zhǔn)三種激酶抑制劑藥物:格列衛(wèi)(Gleevec,其抑制Abl)以及易瑞沙(Iressa)和特羅凱(Tarceva)(后兩者均抑制EGFR)。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物、其互變異構(gòu)體，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在制備用于治療患有疾病的患者的藥物中的用途:

2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述式I的化合物具有式II的結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中R1是H、鹵素或雜環(huán)基。
4.如權(quán)利要求2所述的用途，其中R5是氫、烷基、低級烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基。
5.如權(quán)利要求2所述的用途，其中A1和A2—起是-CH=CH-。
6.如權(quán)利要求2所述的用途，其中A1和A2—起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(鹵素)-或-CH (鹵素)-CH(OH) -ο
7.如權(quán)利要求2所述的用途，其中A1和A2—起是1，2-環(huán)氧乙燒。
8.如權(quán)利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或雜環(huán)基； R2和R4獨立地為OH或OR ; R5是氫、烷基、芳基或芳烷基； A1 和 A2 —起是-CH=CH-或-C (OH) -C (OH)-； X1是氫、鹵素或NH-OR ;且
R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R0
9.如權(quán)利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或雜環(huán)基； R2和R4獨立地為OH或OR ; R5是氫、烷基、芳基或芳烷基； A1和A2 —起是1，2-環(huán)氧乙燒； X1是氫、鹵素或NH-OR ;且
R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R0
10.如權(quán)利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或雜環(huán)基； R2和R4獨立地為OH或OR ; R5是氫、烷基、芳基或芳烷基； A1 和 A2 —起是-CH=CH-或-C (OH) -C (OH)-； X1與X2 —起表示鍵；且R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R0
11.如權(quán)利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或雜環(huán)基； R2和R4獨立地為OH或OR ; R5是氫、烷基、芳基或芳烷基； A1和A2 —起是1，2-環(huán)氧乙燒； X1與X2 —起表示鍵；且
R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R0
12.如權(quán)利要求10所述的用途，其中: R1是H或Cl ; R5是氫*、甲基、丙基、 異丙基或苯基；且
R7 是=N-0R、=N-O- (CH2) nC00R 或=N-O- (CH2) nC0N (R)20
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中R1是Cl且R5是氫。
14.如權(quán)利要求12所述的用途，其中R7是=N-O-(CH2)nCOOR或=N-O-(CH2)nCON(R)2;且η是I ο
15.如權(quán)利要求12所述的用途，其中R5是氫且R7是=N-O-(CH2)nCOOR或=N-O-(CH2)nC0N(R)2。
16.如權(quán)利要求12所述的用途，其中R5是氫且R7是=N-0R。
17.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R7是=0。
18.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R7是=N-0R、=N-O-(CH2) nC00R或=N-O- (CH2)nC0N(R)2。
19.如權(quán)利要求11所述的用途，其中R7是=0。
20.如權(quán)利要求11所述的用途，其中R7是=N-0R、=N-O-(CH2) nC00R或=N-O- (CH2)nC0N(R)2。
21.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自:
22.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述疾病是癌癥。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述癌癥是實體瘤、血源性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣病癥、淋巴樣病癥、霍奇金氏病、毛細胞、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥或白血病。
24.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、血癌、骨癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓樣病癥、淋巴樣病癥、霍奇金氏病、毛細胞、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥或白血病。
25.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、血癌、黑素瘤或膠質(zhì)母細胞瘤。
26.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述疾病是神經(jīng)變性疾病。
27.如權(quán)利要求26所述的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
28.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述疾病是與不期望的新血管形成相關(guān)的疾病。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述與不期望的新血管形成相關(guān)的疾病包括眼新生血管性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼和晶狀體后纖維增生癥、流行性角膜結(jié)膜炎、維生素A缺乏病、接觸鏡超帶癥、異位性角膜炎、上角膜緣角結(jié)膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、干燥綜合征、紅斑痤瘡、小水皰病、梅毒、分枝桿菌感染、脂質(zhì)變性、化學(xué)燒傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原蟲感染、卡波西肉瘤、莫倫潰瘍、Terrien角膜邊緣性變性、邊緣性角質(zhì)層分離、創(chuàng)傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、多動脈炎、韋格內(nèi)結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、多型糜爛性紅斑綜合征、類天皰瘡、放射狀角膜切開術(shù)或角膜移植排斥、鐮狀細胞貧血、結(jié)節(jié)病、彈性假黃色瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、伊爾斯病、白塞病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、眼假組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、睫狀體扁平部炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病或激光后并發(fā)癥。
30.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述疾病是與炎癥相關(guān)的炎性疾病。
31.如權(quán)利要求30所述的用途，其中所述炎性疾病是內(nèi)皮細胞的過度或異常刺激、動脈粥樣硬化、血管功能障礙、異常的傷口愈合、炎性和免疫病癥、白塞病、痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、伴隨異常的血管發(fā)生的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚疾病、銀屑病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生癥、黃斑變性、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼或奧-韋綜合 征。
【文檔編號】A61P21/00GK103539769SQ201310414870
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2006年8月11日
【發(fā)明者】N·溫辛格爾, S·巴爾呂埃娜, M·卡爾普拉斯 申請人:斯特拉斯堡大學(xué), 國立科學(xué)研究中心