一種姜黃素口服納米粒及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種姜黃素口服納米粒及其制備方法。本發(fā)明所述納米粒是由一種牛磺膽酸和肝素、姜黃素以酰胺鍵相連接的三元共軛物自組裝而成的一種納米粒，姜黃素在納米粒的核心，而親水的?；悄懰嵩诩{米粒的表面。本發(fā)明提供的姜黃素口服納米?？朔私S素水溶性差，而且利用牛磺膽酸與小腸的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用，增加藥物的吸收，可以克服口服姜黃素生物利用度低的缺點(diǎn)，并且肝素還有抗血栓形成和抗血管生成的作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種姜黃素口服納米粒及其制備方法
一、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種姜黃素口服納米粒及其制備方法
二、【背景技術(shù)】
[0002]姜黃素(curcumin)是從姜科姜黃屬植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中提取出來(lái)的一種脂溶性酚類(lèi)色素，具有抗炎、抗氧化、抗癌等藥理作用，可以改善癌癥、糖尿病、代謝性疾病、自身免疫疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、外周神經(jīng)病、腸炎和腦外傷等多種疾病癥狀。但是由于姜黃素水溶性差，在體外容易被氧化，且目前沒(méi)有穩(wěn)定性較好的藥物劑型，給藥困難。目前已上市或報(bào)道的姜黃素制劑主要有:乳化劑(200510042547.9，200780008293.6，200910101327.7，201010214085.5)、固體分散劑(200510035060.8)、月旨質(zhì)體(200610026576.0，200810155819.X，200910009097.1,201010561666.6)、納米微粒(200610125179.9,200810159648.8,200910201403.1,201010528014.2)、緩釋劑(200610154913.4)、注射劑(200310116734.8)。這些制劑的常用給藥途徑有口服、肌肉注射和靜脈注射，其中肌肉注射和靜脈注射需要專(zhuān)業(yè)人員完成，不適宜于自主用藥，而傳統(tǒng)的口服給藥雖然使用方便，但是往往生物利用度較低。因此，本領(lǐng)域需要提供一種安全、有效、使用方便、生物利用度高的姜黃素制劑。
三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種姜黃素口服納米粒及其制備方法。
[0004]本發(fā)明所述的納米粒是把牛磺膽酸和肝素、姜黃素通過(guò)相連接，得到一種三元共軛化合物，這種化合物可以自組裝成納米粒。
[0005]本發(fā)明所述的姜黃素口服納米粒在制備的過(guò)程中需要的基本藥物:姜黃素、肝素(heparin,平均5000kDa)、?；悄懰徕c鹽(TCA)。
[0006]本發(fā)明中所述的姜黃素口服納米粒在制備過(guò)程中用到的一些化學(xué)試劑:N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺(TEA)、4-硝基苯基氯甲酸酯(4-NPC)、乙醇(EtOH)、去離子水、4-甲基嗎啉(4-ΜΜΡ)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)、N-羥基丁二酰亞胺(NHS)、乙二胺(EDA)
[0007]本發(fā)明中的姜黃素口服納米粒的制備方法，按以下步驟制備:(1)?；悄懰岬幕罨约芭c肝素的連接；(2)姜黃素的活化；(3)合`成肝素-姜黃素-牛磺膽酸共軛物即HCTA ；
(4)HCTA納米粒的制備。
[0008]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比其有益效果是:口服納米粒克服了姜黃素水溶性差，而且利用牛磺膽酸與小腸的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用，增加藥物的吸收，可以克服口服姜黃素生物利用度低的缺點(diǎn)，具有增加藥物吸收、刺激性小、使用方便、給藥劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，并且肝素還有抗血栓形成和抗血管生成的作用，是一種安全、有效、患者樂(lè)于接受的順應(yīng)性高的給藥劑型。四、【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0009]圖1為HCTA納米粒在掃描電鏡下的圖片
[0010]圖2為HCTA納米粒的粒徑分布圖
五、【具體實(shí)施方式】
[0011]制備步驟:
[0012]1、?；悄懰岬幕罨约芭c肝素的連接
[0013](I)Imol 的 TCA 鈉鹽溶于 5mlO°C 的 DMF 中，然后加入 5molTEA 和 4mol4_NPC，在此條件下反應(yīng)lh，然后室溫下攪拌5h。反應(yīng)溶液通過(guò)離心和分液漏斗(乙醇20ml，去離子水20ml)萃取，重復(fù)三次。分離的溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)有機(jī)溶劑，最后冷凍干燥24h，得到 TCA-NPC 粉末。將 Imol TCA-NPC 溶于 5ml DMF,加入 3mol 的 4-MMP,在 50°C下反應(yīng) 2h,然后逐滴加入50mol EDA，然后室溫下攪拌20h，結(jié)晶部分過(guò)濾并真空干燥器中進(jìn)行干燥，得TCA-NH2。
[0014](2)lmol肝素溶解在蒸餾水中并加入鹽酸溶液調(diào)pH值條件在5.5-6的范圍內(nèi)，加入7mol EDC,攪拌lOmin，然后加入8mol NHS,攪拌40min，TCA-NH2加入到溶液中室溫下攪拌12h，TCA-NH2的投料比控制TCA與肝素的連接量。最后，將該溶液進(jìn)行透析，36h，以除去游離的 EDC 和 NHS，得!feparin-TCA (HTA)
[0015]2、姜黃素Curcumin的活化
[0016]姜黃素的DMSO溶液加入TEA和4-NPC室溫下攪拌，12h后通過(guò)甲醇和正己烷溶液萃取除去游離的TEA和4-NPC，重復(fù)三次。將MMP加入到含有活化的姜黃素甲醇溶液中，室溫下攪拌2h，然后加入EDA繼續(xù)攪拌12h。向反應(yīng)溶液中加入正己烷，用以萃取出去游離的MMP和EDA。將該溶液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h，除去正己烷。得到curcumin-NH2
[0017]3、合成肝素-姜黃素-?；悄懰峁曹椢?HCTA)
[0018]Imol HTA溶于蒸懼水中，加入8mol EDC和IOmol NHS,攬拌lh。然后將curcumin-NH2加入反應(yīng)溶液，,室溫下攪拌12h。curcumin-NH2進(jìn)料比控制curcumin和HTA的連接量。將反應(yīng)溶液進(jìn)行透析，以除去游離的EDC和NHS、沒(méi)有連接的姜黃素。最后，整個(gè)溶液在冷凍干燥機(jī)干燥，得到粉末形式的HCTA共軛物。
[0019]4、納米粒的制備
[0020]HCTA，該三元生物分子共軛物可溶于水自組裝形成納米顆粒，形成的納米粒姜黃素位于核心，而?；悄懰岱植加诩{米粒的表面。并且納米粒的粒徑與Heparin和TCA，HTA和curcumin的比值密切相關(guān)。
[0021]5、納米粒的表征
[0022]表I肝素、?；悄懰徕c以及姜黃素不同的耦合比與粒徑大小相關(guān)
【權(quán)利要求】
1.一種姜黃素口服納米粒，其特征是由肝素，姜黃素，牛磺膽酸通過(guò)酰胺鍵連接而成的一種共軛物自組裝而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種姜黃素口服納米粒的制備方法，其特征是由以下步驟構(gòu)成: (0.牛磺膽酸的活化以及與肝素的連接: (A)Imol的TCA鈉鹽溶于5ml0 °C的DMF中，然后加入5molTEA和4mol4_NPC，在此條件下反應(yīng)lh，然后室溫下攪拌5h，反應(yīng)溶液通過(guò)離心和分液漏斗其中乙醇20ml，去離子水20ml，進(jìn)行萃取，重復(fù)三次，分離的溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)有機(jī)溶劑，最后冷凍干燥24h，得到 TCA-NPC 粉末，將 Imol TCA-NPC 溶于 5ml DMF,加入 3mol 的 4-MMP，在 50°C下反應(yīng)2h，然后逐滴加入50mol EDA，然后室溫下攪拌20h，結(jié)晶部分過(guò)濾并真空干燥器中進(jìn)行干燥，得TCA-NH2 ； (B)Imol肝素溶解在蒸餾水中并加入鹽酸溶液調(diào)pH值條件在5.5-6的范圍內(nèi)，加入7mol EDC,攪拌lOmin，然后加入8mol NHS，攪拌40min，TCA-NH2加入到溶液中室溫下攪拌12h，TCA-NH2的投料比控制T CA與肝素的連接量，最后，將該溶液進(jìn)行透析，36h，以除去游離的 EDC 和 NHS，得 Ifeparin-TCA 即 HTA ； (2).姜黃素Curcumin的活化: 姜黃素的DMSO溶液加入TEA和4-NPC室溫下攪拌，12h后通過(guò)甲醇和正己烷溶液萃取除去游離的TEA和4-NPC，重復(fù)三次，將MMP加入到含有活化的姜黃素甲醇溶液中，室溫下攪拌2h，然后加入EDA繼續(xù)攪拌12h，向反應(yīng)溶液中加入正己烷，用以萃取出去游離的MMP和EDA,將該溶液,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h,除去正己燒,得到curcumin-NH2 ； (3).合成肝素-姜黃素-?；悄懰峁曹椢锛碒CTA: Imol HTA溶于蒸懼水中，加入8mol EDC和IOmol NHS,攬拌Ih,然后將curcumin_NH2加入反應(yīng)溶液，室溫下攪拌12h, curcumin-NH2進(jìn)料比控制curcumin和HTA的連接量,將反應(yīng)溶液進(jìn)行透析，以除去游離的EDC和NHS、沒(méi)有連接的姜黃素，最后，整個(gè)溶液在冷凍干燥機(jī)干燥，得到粉末形式的HCTA共軛物； (4).HCTA納米粒的制備: HCTA三元生物分子共軛物溶于水自組裝形成納米顆粒，并且納米粒的粒徑與Heparin和TCA，HTA和curcumin的比值密切相關(guān)，形成的納米粒姜黃素位于核心，而?；悄懰岱植加诩{米粒的表面。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK103446057SQ201310399929
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】楊伊林, 胡一橋, 支楓, 賈雪峰, 邵耐遠(yuǎn), 周在剛 申請(qǐng)人:常州市第一人民醫(yī)院, 南京大學(xué)