氘代富馬酸衍生物在治療多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及選自以下組中的氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用：2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸二烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸氫單烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單烷基酯鹽、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺鹽、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸二酰胺、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單烷基酯單酰胺、及這些化合物的混合物。這些應(yīng)用是基于下述發(fā)現(xiàn)，即氘代富馬酸衍生物能激活細(xì)胞中Nrf2細(xì)胞通路。
【專利說明】氘代富馬酸衍生物在治療多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥物中的 應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯及其鹽已經(jīng)成功地用于治療銀屑病較長的時(shí) 間。該應(yīng)用已經(jīng)記載在許多專利中，參見，例如，DE2530372、DE2621214或EP-B-0312697。
[0003] 另外，已經(jīng)記載有富馬酸單酯和二酯在治療免疫性疾病例如多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或多發(fā) 性硬化癥中的應(yīng)用（參見DE19721099.6和DE19853487.6)以及在移植藥物中的應(yīng)用（參 見 DE19853487. 6 和 DE19839566. 3)。而且，從 DE10101307. 8 和 DE10000577. 2 中可以知道 富馬酸單酯和二酯在治療NF K B-介導(dǎo)的疾病以及治療線粒體病和/或作為NF K B抑制劑 的應(yīng)用。所有提及的出版物描述了富馬酸單酯和二酯，其任選地以某種鹽的形式存在。
[0004] 另外，從DE10133004. 0可以知道富馬酸單酰胺和二酰胺在治療所述適應(yīng)癥中的 應(yīng)用。這些酰胺時(shí)有氨基酸形成，且優(yōu)選地有特定肽形成。最后，從DE10217314. 1可知富 馬酸寡聚物和它們?cè)谥委熕黾膊≈械膽?yīng)用。
[0005] 多發(fā)性硬化癥是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)，遺傳易感個(gè)體與環(huán)境因 素作用發(fā)生的自身免疫性疾病，是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？梢?各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴(yán)重的疲勞、認(rèn)知障 礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致活動(dòng)性障礙和殘疾。世界范圍內(nèi)有2, 500, 000 人患有多發(fā)性硬化癥，平均發(fā)病年齡一般在20至40歲，女性發(fā)病人數(shù)兩倍于男性。從 US8399514可知富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯及其鹽已經(jīng)成功地用于治療多發(fā)性硬化 癥。
[0006] 研究證明，激活核因子E2相關(guān)因子2 (Nrf2)細(xì)胞通路是治療多發(fā)性硬化癥的有效 手段之一。Nrf2是負(fù)責(zé)一系列重要抗氧化酶表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。提高Nrf2的含量，可以升高 其下游基因的表達(dá)，包括抗氧化酶醌氧化還原酶I (NQOl)，調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，起到保護(hù)神 經(jīng)的作用。
[0007] 氘是自然界存在的氫同位素。氘無毒、無放射性、對(duì)人體安全。碳-氘鍵比碳-氫 鍵穩(wěn)定，因此，在分子中將氫換為氘，可能穩(wěn)定藥物分子中的代謝位點(diǎn)，延長藥物半衰期，同 時(shí)不影響藥理活性。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供另一種治療多發(fā)性硬化癥的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的 是在原有藥物的基礎(chǔ)上引入氘代技術(shù)，提供一種藥物代謝穩(wěn)定，藥效相當(dāng)?shù)闹委煻喟l(fā)性硬 化癥的藥物。
[0009] 通過氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用，達(dá) 到了本發(fā)明的目的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明涉及選自以下組中的氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬 化癥的藥物中的應(yīng)用：2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸二烷基酯、2, 3-二氘-或 2-氣-或3-氣-富馬酸氫單燒基酯、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸單燒基酯鹽、 2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺、2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單 酰胺鹽、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸二酰胺、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富 馬酸單烷基酯單酰胺、及這些化合物的混合物。
[0011] 本發(fā)明涉及上述氣代富馬酸衍生物在激活Nrf2細(xì)胞通路中的應(yīng)用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0012] 圖1所示為2-氘富馬酸二甲酯（d-DMF)和2, 3-二氘富馬酸二甲酯（d，d-DMF)在 給定濃度下升高細(xì)胞中Nrf2和NQOl蛋白含量。

【具體實(shí)施方式】
[0013] 本發(fā)明總體上涉及氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥 物中的應(yīng)用。這些應(yīng)用是基于下述發(fā)現(xiàn)，即氣代富馬酸衍生物能激活細(xì)胞中Nrf2細(xì)胞通 路。如上所述，激活Nrf2細(xì)胞通路是治療多發(fā)性硬化癥的有效手段之一。Nrf2是負(fù)責(zé)一系 列重要抗氧化酶表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。提高Nrf2的含量，可以升高其下游基因的表達(dá)，包括抗 氧化酶醌氧化還原酶I (NQOl)，調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，起到保護(hù)神經(jīng)的作用。
[0014] 要根據(jù)本發(fā)明使用的氘代富馬酸衍生物可以是選自以下組中的一種或多種： 2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸二燒基酯、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸 氫單烷基酯、生理學(xué)可接受的陽離子、尤其是堿金屬或堿土金屬陽離子或過渡金屬陽離子 例如 Li+、Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca 2+、Fe2+、Mn2+ 以及 Zn2+ 的 2, 3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富馬 酸單烷基酯鹽、2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺和2, 3-二氘-或2-氘-或 3_氘-富馬酸二酰胺和它們的鹽。
[0015] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氘代富馬酸衍生物選自游離酸或其鹽以及它們的混合 物形式的任選地被取代的2, 3-二氘富馬酸二烷基酯和2, 3-二氘富馬酸單烷基酯。
[0016] 在該情況下，特別優(yōu)選的是式（I)氘代富馬酸二烷基酯的應(yīng)用，
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 選自w下組中的気代富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥物中 的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種式I的気代富 馬酸二焼基醋
其中 X代表氨或気，且至少一個(gè)X為気， R1和R2可W相同或不同，且獨(dú)立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的 焼基或〔5_2。芳基，且其中所述的基團(tuán)可W任選地被團(tuán)素、輕基、Ci_i4焼氧基、Ci_4焼基、 硝基或氯基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種式II的気代富 馬酸單焼基醋
其中 X代表氨或気，且至少一個(gè)X為気， R1代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的焼基或Cg_2。芳基，且其中所述 的集團(tuán)可W任選地被團(tuán)素、輕基、Ci_i4焼氧基、Ci_4焼基、硝基或氯基取代， A代表氨，或者選自Li\ Na\ K\ Mg"、Ca"、化"、化"、W及Mn"的堿金屬或堿±金屬陽 離子或生理學(xué)可接受的過渡金屬陽離子， n等于1或2,且與A的價(jià)數(shù)對(duì)應(yīng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種式（I)和（II) 的化合物W及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中所述気代富馬酸衍生物選自W下組中：2, 3-二気-富 馬酸二甲醋、2-気-富馬酸二甲醋、2, 3-二気-富馬酸二己醋、2-気-富馬酸二己醋、 2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸甲己醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸氨 甲醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸氨己醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富 馬酸甲醋巧鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋巧鹽、2, 3-二気-或2-気-或 3-気-富馬酸甲醋鎮(zhèn)鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋鎮(zhèn)鹽、2, 3-二気-或 2-気-或3-気-富馬酸甲醋鋒鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋鋒鹽、2, 3-二 気-或2-気-或3-気-富馬酸甲醋鐵鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋鐵 鹽W及其混合物。

6. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種通式III的気 代富馬酸醜胺
其中 X代表氨或気，且至少一個(gè)X為気， Ra代表ORs或通過醜胺鍵結(jié)合的D-或k氨基酸集團(tuán)-NH-CHR4-COOH，其中Rs是氨、直 鏈的或支鏈的、任選地被取代的焼基、苯基或Ce_i。芳焼基，且R4是天然的或合成的氨基 酸的側(cè)鏈；且 化代表通過醜胺鍵結(jié)合的D-或k氨基酸集團(tuán)-NH-CHR廣C00H，其中咕是可W與R4相 同或不同的天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈，或代表通過醜胺鍵結(jié)合的具有2-100個(gè)可W相 同或不同的氨基酸的膚集團(tuán)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈選自W下組中的側(cè) 鏈：：Ala、Val、Leu、lie、Trp、Phe、Met、Tyr、Thr、Cys、Asn、Gin、Asp、Glu、Lys、Arg、His、 瓜氨酸、Hey、Hse、Hyp、Hyl、Orn、Sar 和 Me-Gly。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈選自W下組中的側(cè) 鏈；617、413、￥31、116、1^611和]\16-617。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)化其中Ra是基團(tuán)-ORs，且化是k氨基酸基團(tuán)-NH-CHR廣C00H 或膚基團(tuán)，Rs如權(quán)利要求6所定義。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2、3和6之一的應(yīng)用，其中焼基選自W下組中：甲基、己基、正 丙基、異丙基、正了基、仲了基、叔了基、戊基、環(huán)戊基、2-己基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚 基、辛基、己帰基、帰丙基、2-輕基己基、2或3-輕基丙基、2, 3-二輕基丙基、2-甲氧基己基、 甲氧基甲基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基或2, 3-二甲氧基丙基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中Ci_24焼基選自甲基和己基。
12. 根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中W適于經(jīng)口施用、直腸施用、透皮施用、 皮膚施用、眼部施用、鼻部施用、肺部施用或非胃腸道施用的形式提供所述藥物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中W下述形式提供所述藥物；片劑、包衣的片劑、膠囊 齊U、顆粒劑、用于飲用的溶液、脂質(zhì)體、納米微粒、納米膠囊、微囊劑、微片劑、丸片劑或散劑， 還可W下述形式提供所述藥物：填充于膠囊或囊劑中的顆粒劑、填充于膠囊或囊劑中的微 片劑、填充于膠囊或囊劑中的丸片劑、填充于膠囊或囊劑中的納米顆粒、或填充于膠囊或囊 劑中的散劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述藥物W納米微粒、丸片劑或微片的形式存在，它 們可W任選地裝入囊劑或膠囊中，其中固體經(jīng)口普通制劑類型，或具有腸溶包衣制劑類型。
15. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物含有相當(dāng)于l-500mg気代富馬
酸的量的気代富馬酸衍生物。
【文檔編號(hào)】A61K31/225GK104415026SQ201310389730
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月31日
【發(fā)明者】李德群 申請(qǐng)人:成都淵源生物科技有限公司