吲哚衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新的抗菌化合物，即一類吲哚衍生物、其立體異構(gòu)或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物；這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物在用于制備抗菌藥物中的用途。
【專利說明】吲哚衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類新的抗菌化合物，即一類吲哚衍生物、其立體異構(gòu)或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物；這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物在用于制備抗菌藥物中的用途，所述抗菌藥物優(yōu)選針對桿菌或革蘭氏菌、更優(yōu)選針對結(jié)核桿菌或革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌。
【背景技術(shù)】
[0002]耐藥菌株對抗生素的耐藥性尤其是多重藥物耐藥性嚴重地危及抗感染疾病的治療，并成為全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題之一。近年來，耐藥菌株引起的感染是導致感染性疾病高死亡率的主要原因之一，如嚴重危及臨床治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)，致使抗菌藥物的使用受到很大的限制，甚至無效。臨床對新的有效抗菌藥物的需求非常迫切，人們正不遺余力地積極尋找和開發(fā)能抵抗耐藥菌的各類新藥。
[0003]創(chuàng)新霉素是從我國山東濟南的土壤中分離出一株游動放線菌產(chǎn)生的一種具新型化學結(jié)構(gòu)的抗細菌抗生素，對部分革蘭氏陽性與陰性菌有抑制作用，毒性很低，對感染痢疾桿菌或大腸桿菌的小鼠，腹腔或口服給藥有保護作用。創(chuàng)新霉素在臨床上對大腸桿菌引起的敗血癥、泌尿系統(tǒng)感染有較好療效。脫硫創(chuàng)新霉素的分子結(jié)構(gòu)β —甲基吲哚丙酸不具有創(chuàng)新霉素中的噻喃環(huán)，對Ε.coli B的抗菌活性與創(chuàng)新霉素相同。戚天慶等研究了脫硫創(chuàng)新霉素對Ε.coli B的抗菌作用和抗菌原發(fā)作用，結(jié)果表明創(chuàng)新霉素及脫硫創(chuàng)新霉素均是通過抑制細菌色氨酸的生物合成而產(chǎn)生抗菌活性的，其抗菌作用機制是拮抗抑制色氨酸途徑酶的合成(戚長慶等.抗生素1984，9(5):401)。這一結(jié)果表明，似乎創(chuàng)新霉素分子中噻喃環(huán)并非必要基團。創(chuàng)新霉素的結(jié)構(gòu)新穎，其主核在化學上是個新的雜環(huán)體系。但從發(fā)現(xiàn)至今仍未用于臨床，其原因除了發(fā)酵生產(chǎn)成本高外，還在于其抗菌譜較窄，僅能口服，不能肌注，且抗菌活性低于目前臨床上其它抗菌藥物。因此科學工作者對創(chuàng)新霉素進行了許多結(jié)構(gòu)改造，蘇盛惠等根據(jù)創(chuàng)新霉素的化學結(jié)構(gòu)特征進行了如下幾個方面的改造:合成了若干羧酸的衍生物，包括酯與酰胺；合成了若干在吲哚的NH上取代的衍生物；在整個環(huán)系上進行了若干取代。這些衍生物試驗表明，除N-甲?；鶆?chuàng)新霉素有接近于創(chuàng)新霉素的抗菌作用外，其它衍生物均無明顯抗菌作用[蘇盛惠等.醫(yī)藥工業(yè)，1984，139 (2):17)]。
[0004]因此，現(xiàn)有技術(shù)中還需要新的抗菌化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所解決的主要技術(shù)問題在于通過對創(chuàng)新霉素衍生物的構(gòu)效研究，篩選并合成出一類新的抗菌化合物。該類化合物不僅具有顯著的抗菌活性，并且具有分子量小、合成簡單、毒 副作用小的優(yōu)點。
[0006]本發(fā)明還提供了所述吲哚衍生物或其藥用鹽的合成方法，通過對反應(yīng)路線的選擇，得到所述的化合物。[0007]本發(fā)明還提供了所述吲哚衍生物或其藥用鹽在抗菌方面的應(yīng)用，研究顯示其具有顯著的抗細菌活性，進而提供了以該吲哚衍生物為活性成分的抗菌藥物組合物。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在用于制備抗菌藥物中的用途，所述抗菌藥物優(yōu)選針對桿菌或革蘭氏菌、更優(yōu)選針對結(jié)核桿菌或革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌。
[0008]在一方面，本發(fā)明提供了具有通式(I)的吲哚衍生物、其立體異構(gòu)體、或它們的可
藥用鹽或溶劑化物或水合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的吲哚衍生物或其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物:


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物，其中 A，B和D均為碳原子； B和D為碳原子，A為氮原子； D為碳原子，A和B為氮原子； A和D為碳原子，B為氮原子；或 B為碳原子，A和D為氮原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物，所述化合物具有以下通式(II)

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物，所述化合物具有以下通式XV
5.如權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物: 其中， R1為H，Ch烷基，Ch烷?；駽1^4烷氨基； R2為H，CV4烷基，C3_4環(huán)烷基，CV4烷氧基，CV4烷?；?，鹵素，氰基，硝基，CF3,氨基，N(R5)2, COR6, CO2R6，或 CON(R6)2 ； R3為H，CV4烷基，C3_6環(huán)烷基，CV6烷氧基，CV4烷酰基，鹵素，氰基，硝基，CF3,氨基，N(R5)2, COR6, CO2R6，或 CON(R6)2 ； R4為H，CV4烷基，C3_4環(huán)烷基，CV4烷氧基，CV4烷?；?，鹵素，氰基，硝基，CF3,氨基，N(R5)2, COR6, CO2R6，或 CON(R6)2 ； 每個R5獨立地為H，C1^4烷基，或者是COCH2N(R7)2 ； 每個R6獨立地為H，CV4烷基； 每個R7獨立地為H，CV4烷基； X為NH，O, S或不存在；
Y 為 OR8 或 N(R8)2 ； 每個R8獨立地選自 (I)H或CV6烷基，
6.如權(quán)利要求1或2所述的通式(I)所示化合物及其藥用鹽、溶劑化物、水合物或其異構(gòu)體，所述化合物為選自表1和2的化合物。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物及其藥用鹽、溶劑化物、水合物或其異構(gòu)體的方法，其特征在于所述方法包括如下步驟: 步驟I)使式III化合物
8.權(quán)利要求7所述的方法，還可以包括如下步驟:步驟6)在催化劑存在下，將具有式VIII結(jié)構(gòu)的式(I)化合物
9.權(quán)利要求7所述的方法，還可以包括如下步驟: 步驟7)在適當堿的存在下，將式VIII化合物
10.權(quán)利要求8所述的方法，還可以包括如下步驟: 步驟8)將式IX化合物
11.權(quán)利要求7所述的方法，還可以包括如下步驟: 步驟9)將式VIII化合物

12.權(quán)利要求8所述的方法，還可以包括如下步驟: 步驟10)將式IX化合物
13.權(quán)利要求7至12中任一項的方法，其中，步驟I)如下進行，在惰性氣體，優(yōu)選氮氣存在下，在有機溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中，在催化劑，優(yōu)選四氯化錫，和/或硝基甲烷存在下，優(yōu)選在室溫下，式III化合物與式I化合物反應(yīng)，從而生成式IV化合物。
14.權(quán)利要求7至12中任一項的方法，其中，步驟2)如下進行，在惰性氣體，優(yōu)選氮氣存在下，將式IV化合物、HXCH2COY?和適當?shù)膲A，例如無水吡啶，在適當溶劑、例如無水甲醇中，優(yōu)選在適宜溫度、例如約90°C反應(yīng)適當時間、例如48h，得到式V化合物。
15.權(quán)利要求7至12中任一項的方法，其中，步驟3)如下進行，在惰性氣體，優(yōu)選氮氣存在下，將式V化合物和酸及其鹽，優(yōu)選醋酸銨和冰醋酸反應(yīng)，得到式VI化合物。
16.權(quán)利要求7至12中任一項的方法，其中，步驟4)如下進行，在催化劑、例如10%的Pd-C存在下，在有機溶劑、例如乙酸乙酯中，優(yōu)選在適當壓強、例如45個大氣壓，將式VI化合物氫化，得到式VII化合物。
17.權(quán)利要求7至12中任一項的方法，其中，步驟5)如下進行，將式VII化合物和適當?shù)膲A、例如氫氧化鈉，在適當溶劑、例如乙醇、水和/或四氫呋喃中，優(yōu)選在適當溫度、例如室溫反應(yīng)適當時間、例如5h，得到式(I)化合物，其具有式VIII的結(jié)構(gòu)。
18.權(quán)利要求8的方法，其中， 所述的方法步驟6)如下進行: 在催化劑、例如雷尼鎳存在下，優(yōu)選在適當堿、例如氫氧化鈉，在適當?shù)娜軇⒗缢?，將具有式VIII結(jié)構(gòu)的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為具有式IX結(jié)構(gòu)的式(I)化合物。
19.權(quán)利要求9的方法，其中， 所述的方法步驟7)如下進行: 在DIC和DMAP的存在下，將式VIII化合物與R8ZH反應(yīng)，得到式X化合物。
20.權(quán)利要求10的方法，其中， 所述的方法步驟8)如下進行: 在惰性氣體例如氮氣、適當堿例如三乙胺存在下，在適當溶劑例如DMF中，將式IX化合物與R8ZH反應(yīng)，得到式XI化合物。
21.權(quán)利要求11的方法，其中， 所述的方法步驟9)如下進行:在惰性氣體，優(yōu)選氮氣存在下，在適當堿、例如三乙胺存在下，在適當溶劑、例如DMF中，優(yōu)選在適當溫度、例如室溫反應(yīng)適當時間例如5min,將式VIII化合物與
22.權(quán)利要求12的方法，其中， 所述的方法步驟10)如下進行: 在惰性氣體，優(yōu)選氮氣存在下，在適當堿、例如三乙胺存在下，在適當溶劑、例如DMF中，優(yōu)選在適當溫度、例如室溫，將式IX化合物與
23.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項所述吲哚衍生物、其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
24.如權(quán)利要求1-6任一項所述吲哚衍生物、其立體異構(gòu)體、或它們的可藥用鹽或溶劑化物或水合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述抗菌藥物為抗桿菌或革蘭氏菌藥物。
26.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述抗菌藥物為抗結(jié)核桿菌或革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌藥物。
【文檔編號】A61K31/405GK103664996SQ201310388834
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月31日
【發(fā)明者】劉宗英, 李卓榮, 金潔, 朱俊泰 申請人:中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所