貼片制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有極低的透濕度、具有充分的ODT效果、藥物釋放性優(yōu)異且具有優(yōu)選的可操作性的貼片制劑。本發(fā)明的貼片制劑包括支承體；以及在支承體的一個(gè)表面上的含有粘合性聚合物和藥物的壓敏粘合劑層，其中：支承體具有按所列順序的聚酯基層、無機(jī)氧化物層和聚酯無紡織物層；聚酯基層的厚度為1.0μm～16μm；且壓敏粘合劑層被層壓在聚酯基層上。
【專利說明】貼片制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種貼片制劑，其具有包含無機(jī)氧化物層的支承體和包含藥物的壓敏粘合劑層。 【背景技術(shù)】
[0002]近年來，已經(jīng)開發(fā)出通過施用到皮膚表面而將藥物遞送到活體中的透皮吸收型貼片制劑。該貼片制劑由于以下描述的優(yōu)異優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。貼片制劑可以長時(shí)間地將血藥濃度保持在有效治療范圍內(nèi)，可容易施用，或者可以避免肝首過效應(yīng)。關(guān)于此貼片制劑，期望實(shí)現(xiàn)以小制劑面積或在短的貼附時(shí)間內(nèi)發(fā)揮充足藥效的制劑，從而引起患者的生活質(zhì)量(QOL)改善。實(shí)現(xiàn)這種制劑需要藥物釋放性的改善。通常可通過增大貼片制劑中的藥物濃度或添加吸收促進(jìn)劑的方式來改進(jìn)貼片制劑的藥物釋放性。然而，這些方式可能不利地影響貼片制劑(或其含有藥物的壓敏粘合劑層)的物理特性和藥物穩(wěn)定性，并且對建立解決此問題的手段耗費(fèi)相當(dāng)長的時(shí)間和相當(dāng)大的成本的擔(dān)心增加。
[0003]已提出通過封閉敷裹技術(shù)(ODT)效果來改進(jìn)藥物釋放性的技術(shù)以避免上述的這些問題。此技術(shù)基本上涉及使貼片制劑透濕度低。例如，日本專利申請公開第H4-244019號(hào)描述了用ODT效果來使藥物釋放性改進(jìn)，該ODT效果通過用可易剝離且透濕度低的覆蓋材料覆蓋支承體而引起。在日本專利申請公開第H4-244019號(hào)中描述的技術(shù)不是通過使支承體透濕度低而是通過使用低透濕度的覆蓋材料來實(shí)現(xiàn)低透濕度。此外，美國專利申請公開第2006-0078604號(hào)描述了以下技術(shù)，其涉及用低透濕度的支承體來產(chǎn)生ODT效果以改進(jìn)藥物釋放性。該文獻(xiàn)描述了特定聚合物膜的單層或?qū)盈B體作為低透濕度的支承體(例如，第0369 ~0382 段)。
[0004]然而，在日本專利申請公開第H4-244019號(hào)中描述的貼片制劑的支承體自身并不引起低透濕度，因此新出現(xiàn)以下工作:用覆蓋材料覆蓋支承體。此外，在美國專利申請公開第2006-0078604號(hào)中描述的貼片制劑在可操作性方面尚有改進(jìn)空間，盡管貼片制劑的支承體自身引起低透濕度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]已作出本發(fā)明以解決常規(guī)問題，且本發(fā)明的目的是提供具有極低的透濕度、具有充分的ODT效果、藥物釋放性優(yōu)異且具有優(yōu)選的可操作性的貼片制劑。
[0006]本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，可通過在貼片制劑的支承體中在薄聚酯基層與聚酯無紡織物層之間插入極薄的無機(jī)氧化物層并在支承體的聚酯基層上層壓壓敏粘合劑層來實(shí)現(xiàn)該目的。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已完成本發(fā)明。此外，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)以下內(nèi)容。使用這種構(gòu)造的支承體可以對無機(jī)氧化物層賦予耐用性，結(jié)果，無機(jī)氧化物層可以有利地免于因彎曲或摩擦引起的脫落，且貼片制劑的柔性(結(jié)果使貼片制劑的貼附感)極佳。
[0007]根據(jù)本發(fā)明，提供一種貼片制劑。貼片制劑包括:
[0008]支承體；和[0009]在支承體的一個(gè)表面上的包含粘合性聚合物和藥物的壓敏粘合劑層，
[0010]其中:
[0011]支承體具有按所列順序的聚酯基層、無機(jī)氧化物層和聚酯無紡織物層；
[0012]聚酯基層的厚度為1.0 μ m~16 μ m ;且
[0013]壓敏粘合劑層被層壓在聚酯基層上。
[0014]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，無機(jī)氧化物層的厚度為Inm至300nm。
[0015]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，貼片制劑的透濕度為0.lg/m2.24h至80g/m2.24h。
[0016]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，粘合性聚合物包括通過使(甲基)丙烯酸烷基酯和官能性單體共聚而得到的丙烯酸聚合物。 [0017]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，壓敏粘合劑層的厚度為ΙΟμπι至200μπι。
[0018]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，壓敏粘合劑層還包含有機(jī)液體組分。
[0019]根據(jù)本發(fā)明，通過在薄聚酯基層與聚酯無紡織物層之間插入極薄的無機(jī)氧化物層，可以得到具有極低的透濕度、具有充分的ODT效果并且藥物釋放性優(yōu)異的貼片制劑。此外，與通過將壓敏粘合劑層層壓在支承體的無紡織物層上而獲得貼片制劑的透濕度相比，在支承體的聚酯基層上層壓壓敏粘合劑層可以將貼片制劑的透濕度抑制到極低的水平，盡管前述的機(jī)制未知。結(jié)果，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)具有極高的藥物經(jīng)皮滲透性的貼片制劑。此外，使用此構(gòu)造的支承體可對無機(jī)氧化物層賦予耐用性，結(jié)果，無機(jī)氧化物層可以有利地免于因彎曲或摩擦引起的脫落。此外，使用此構(gòu)造的支承體提供適度的柔性，因而可在貼片制劑的可操作性與貼附感之間實(shí)現(xiàn)高水平的兼容。此外，本發(fā)明貼片制劑的支承體的露出面是無紡織物層。因此，環(huán)境光線被擴(kuò)散和反射，因而貼片制劑顯示出具有墊子感覺的質(zhì)地。此外，即使在貼片制劑未進(jìn)行涂刷(painting)等時(shí)，貼片制劑在貼附到皮膚上時(shí)也不明顯。因此，貼片制劑的外觀極佳，并消除了因涂料等引起的不利影響。此外，即使當(dāng)使用者在貼片制劑貼附到使用者的狀態(tài)下進(jìn)行例如MRI或CT的檢查時(shí)，本發(fā)明的貼片制劑也不引起任何不便。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1是圖示根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的貼片制劑的示意性截面圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021]圖1是圖示根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的貼片制劑的示意性截面圖。貼片制劑100具有支承體10和在支承體10的一個(gè)表面上的壓敏粘合劑層20。壓敏粘合劑層20包含粘合性聚合物和藥物(基本上包含藥物和含有粘合性聚合物的壓敏粘合劑)。支承體10具有按所列順序的聚酯基層11、無機(jī)氧化物層12和聚酯無紡織物層13。實(shí)踐中，聚酯無紡織物層13通過任何適宜的粘合劑層(未示出)層壓在無機(jī)氧化物層12上。在貼片制劑100中，壓敏粘合劑層20被層壓在聚酯基層11上。以下具體描述各層。
[0022]A.支承體
[0023]A-1.聚酯基層
[0024]放置聚酯基層11以與壓敏粘合劑層20相鄰。聚酯基層11由聚酯膜構(gòu)成?？梢允褂萌魏芜m宜的多元羧酸和多元醇的縮聚物作為聚酯。其具體實(shí)例包括聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯、含有其重復(fù)單元和任何其它酯重復(fù)單元的共聚物、以及這些聚合物與由其它酯重復(fù)單元形成的聚合物的混合物。形成任何其它酯重復(fù)單元的多元羧酸組分的實(shí)例包括芳族二羧酸，如間苯二甲酸、聯(lián)苯二羧酸、二苯醚二羧酸、二苯砜二羧酸和萘二羧酸；以及脂肪族二羧酸，如己二酸和癸二酸。多元醇組分的實(shí)例包括亞烷基二醇，如丙二醇、丁二醇和己二醇；芳族二醇，如對苯二酚、間苯二酚和雙酚A ;脂肪族二醇，如雙(羥基乙氧基苯基)砜和雙(羥基乙氧基苯基)丙烷；以及二甘醇。優(yōu)選聚對苯二甲酸乙二醇酯、含對苯二甲酸乙二醇酯重復(fù)單元和任何其它酯重復(fù)單元的共聚物以及聚對苯二甲酸乙二醇酯與由任何其它酯重復(fù)單元構(gòu)成的聚合物的混合物。這是因?yàn)樗鼈儗铙w的安全性(無毒性)、實(shí)用性和通用性較優(yōu)。
[0025]聚酯基層11優(yōu)選具有盡可能小的厚度。減小厚度可緩解由支承體邊緣引起的刺激。具體而言，厚度為1.0 μ m~16 μ m,優(yōu)選1.0 μ m~12 μ m,更優(yōu)選1.0 μ m~10 μ m,還更優(yōu)選1.5 μ m~8.0 μ m,特別優(yōu)選2.0 μ m~6.0 μ m。當(dāng)厚度小于1.0 μ m時(shí)，變得極難處理層，導(dǎo)致制造時(shí)的產(chǎn)率降低。當(dāng)厚度超過16 μ m時(shí)，在貼片制劑貼附到皮膚表面的情況下，貼片制劑可能產(chǎn)生由聚酯剛性引起的不適感(僵硬感)。
[0026]A-2.無機(jī)氧化物層
[0027]在本發(fā)明中，無機(jī)氧化物層12設(shè)置在聚酯基層11與聚酯無紡織物層13之間。設(shè)置這樣的無機(jī)氧化物層抑制整個(gè)支承體的透濕度，結(jié)果抑制了貼片制劑的透濕度。因此，可通過所謂的ODT效果改善藥物的釋放性。此外，其無機(jī)氧化物具有足以被用作貼片制劑的基材的透明度，因而貼片制劑在貼附到皮膚上時(shí)不明顯。此外，與金屬不同，即使當(dāng)使用者在貼片制劑貼附到使用者的狀態(tài)下進(jìn)行例如MRI或CT的檢查時(shí)，無機(jī)氧化物也不引起任何不便。
[0028]無機(jī)氧化物層12由任何適宜的無機(jī)氧化物構(gòu)成，只要得到上述的這種效果即可。其具體實(shí)例包括氧化鋁、氧化硅、氧化鈦、氧化鎂和氧化銦。無機(jī)氧化物可以單獨(dú)或組合使用。在這之中，優(yōu)選氧化鋁和 氧化硅。這是因?yàn)檫@些無機(jī)氧化物各自具有特別高的通用性且透明度優(yōu)異。
[0029]通過將無機(jī)氧化物從蒸汽沉積到聚酯基層上來典型地形成無機(jī)氧化物層12。無機(jī)氧化物層的厚度為，優(yōu)選Inm~300nm,更優(yōu)選Inm~200nm,還更優(yōu)選Inm~IOOnm,還更優(yōu)選3nm~50nm,還更優(yōu)選5nm~20nm,特別優(yōu)選7nm~12nm。在無機(jī)氧化物層的厚度落入此范圍的情況下，可額外減輕貼片制劑在貼附時(shí)的明顯程度，同時(shí)保持其低透濕度。此外，盡管在聚酯基層與聚酯無紡織物層之間插入層的事實(shí)，但可以充分保證這些層之間的粘合性。
[0030]A-3.聚酯無紡織物層
[0031]聚酯無紡織物層由任何適宜的聚酯無紡織物構(gòu)成。構(gòu)成無紡織物的聚酯的實(shí)例包括在A-1部分中針對聚酯基層所描述的聚酯。構(gòu)成無紡織物的聚酯的種類可以與構(gòu)成聚酯基層的聚酯種類相同或不同。構(gòu)成無紡織物的聚酯優(yōu)選種類與構(gòu)成聚酯基層的聚酯種類相同。這是因?yàn)榧词乖诰埘o紡織物層與聚酯基層之間插入有無機(jī)氧化物層時(shí)，也可以使其間的粘合性極其優(yōu)異。應(yīng)當(dāng)注意，在說明書中使用的短語“聚酯種類相同”是指構(gòu)成其主要重復(fù)單元的單體彼此相同，且聚酯的可共聚組分(例如，任何其它酯重復(fù)單元)可能彼此不同，或者其聚合度可能彼此不同?？梢酝ㄟ^任何涉及使用聚酯纖維的適宜方法形成無紡織物。形成無紡織物的方法的具體實(shí)例包括造紙法、水刺(hydroentangling)法、針刺法、紡粘法和熔噴法。
[0032]聚酯無紡織物的聚酯纖維不規(guī)則地放置，因而與薄聚酯基層相比具有剛性。因此，設(shè)置聚酯無紡織物層可以保證支承體的自支承性，同時(shí)保持支承體的柔性。此外，當(dāng)無紡織物層被放置在與壓敏粘合劑層相對的表面上時(shí)，無紡織物層擴(kuò)散并反射環(huán)境光線，因而產(chǎn)生具有墊子感覺的質(zhì)地。因此，可以獲得以下效果:使貼附部位不明顯。[0033]聚酯無紡織物的基重(單位面積重量)并未具體限定。無紡織物的基重優(yōu)選小于通常使用的無紡織物的基重。使用這樣的基重，可以減輕貼附到皮膚表面后的不適感。具體而言，無紡織物的基重為，優(yōu)選5g/m2~25g/m2,更優(yōu)選5g/m2~20g/m2,還更優(yōu)選8g/m2~20g/m2。當(dāng)基重超過25g/m2時(shí)，無紡織物在貼附到皮膚時(shí)可能產(chǎn)生不適感。當(dāng)基重低于5g/m2時(shí)，無機(jī)氧化物層可能不能免受彎曲、摩擦等，因而無機(jī)氧化物層的耐用性在某些情況下變差。
[0034]B.壓敏粘合劑層
[0035]如上所述，在本發(fā)明中，壓敏粘合劑層20被層壓在支承體的聚酯基層上。與通過將壓敏粘合劑層層壓到支承體的無紡織物層上而獲得的貼片制劑的透濕度相比，采用這樣的構(gòu)造可以將貼片制劑的透濕度抑制到極低的水平。結(jié)果，本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)具有極高的藥物經(jīng)皮滲透性的貼片制劑。此外，作為支承體的露出面的無紡織物層擴(kuò)散并反射環(huán)境光線，因而可以實(shí)現(xiàn)表現(xiàn)出具有墊子感覺的質(zhì)地且具有不明顯外觀的貼片制劑。
[0036]壓敏粘合劑層20包含藥物和含有粘合性聚合物的壓敏粘合劑。待用于壓敏粘合劑層中的壓敏粘合劑未特別限定。壓敏粘合劑的具體實(shí)例包括，含有丙烯酸聚合物的丙烯酸壓敏粘合劑；硅酮類壓敏粘合劑，例如硅酮橡膠、二甲基硅氧烷類或二苯基硅氧烷類；橡膠類壓敏粘合劑，例如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、聚異戊二烯、聚異丁烯或聚丁二烯；乙烯基醚類壓敏粘合劑，例如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚或聚乙烯基異丁基醚；乙烯基酯類壓敏粘合劑，例如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物；以及由羧酸組分(例如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯或鄰苯二甲酸二甲酯)與多元醇組分(例如乙二醇)形成的聚酯類壓敏粘合劑。這些壓敏粘合劑中的一種可以單獨(dú)使用，或者其兩種或更多種可以組合使用。從皮膚粘合性的角度出發(fā)，優(yōu)選非水性壓敏粘合劑層，因而優(yōu)選疏水性壓敏粘合劑。本文中使用的術(shù)語“非水性壓敏粘合劑層”并不嚴(yán)格局限于不含水分的壓敏粘合劑層，而是理解為含有源自空氣濕度、皮膚等的微量水分的壓敏粘合劑層。
[0037]在一個(gè)實(shí)施方式中，壓敏粘合劑層(基本上為壓敏粘合劑)含有丙烯酸聚合物作為粘合性聚合物。根據(jù)本發(fā)明，如上所述，可以以極有利的方式使用支承體抑制透濕度。因此，可以有效利用丙烯酸聚合物的很多優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)解決丙烯酸聚合物的問題，即，其相對較大的透濕度。丙烯酸聚合物優(yōu)選在常溫(例如25°C)具有粘合性。此丙烯酸聚合物優(yōu)選是通過使(甲基)丙烯酸烷基酯與官能性單體共聚而得到的丙烯酸聚合物，且更優(yōu)選是通過使(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要組分與官能性單體共聚而得到的丙烯酸聚合物。本文中使用的術(shù)語“主要組分”是指其含量基于構(gòu)成共聚物的所有單體的總重為50wt%或更多的單體。
[0038]可使用任何適宜的(甲基)丙烯酸烷基酯作為丙烯酸聚合物中的(甲基)丙烯酸烷基酯(其在以下可被稱為“主要單體”)。其代表性實(shí)例包括(甲基)丙烯酸烷基酯，其烷基是具有4~13個(gè)碳原子(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基或十三烷基)的直鏈或支鏈烷基。(甲基)丙烯酸烷基酯可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。
[0039]在說明書中使用的術(shù)語“官能性單體”是指其分子中具有至少一個(gè)涉及共聚反應(yīng)的不飽和雙鍵且在其側(cè)鏈具有官能性基團(tuán)的單體。官能性單體的具體實(shí)例包括含羧基的單體，例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸或馬來酸酐；含羥基的單體，例如(甲基)丙烯酸羥乙基酯或(甲基)丙烯酸羥丙基酯；含硫氧基(sulfoxyl)的單體，例如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸或丙烯酰胺甲基丙磺酸；含氨基的單體，例如(甲基)丙烯酸氨乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨乙基酯或(甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯；含酰胺基的單體，例如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺或N-乙烯基乙酰胺；以及含烷氧基的單體，例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚戊二醇酯或(甲基)丙烯酸四氫呋喃基酯。官能性單體可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。在這之中，考慮到壓敏粘合劑層的壓敏粘合性、凝聚性等，優(yōu)選含羧基的單體，且更優(yōu)選(甲基)丙烯酸。
[0040]可以使用通過使主要單體、官能性單體與任何其它單體共聚而得到的丙烯酸聚合物作為丙烯酸聚合物。任何其它單體的實(shí)例包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡唆、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺和乙烯基噁唑。任何其它單體可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。
[0041]本發(fā)明中特別優(yōu)選的丙烯酸聚合物的實(shí)例包括丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物以及丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物。優(yōu)選丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物和丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
[0042]丙烯酸聚合物中的共聚比(單體的使用比率)為，例如以下:相對于待使用單體的總重，分別以50wt%~99.9wt%、0.lwt%~10wt%和0wt%~49.9wt%的比率使用(甲基)丙烯酸烷基酯(主要單體)、官能性單體及任何其它單體。采用這樣的共聚比提供對人皮膚具有良好的粘合性、并且可容易地重復(fù)結(jié)合和剝離的丙烯酸聚合物。
[0043]可通過任何適宜的聚合方法獲得丙烯酸聚合物。例如，可通過以下來獲得聚合物:向單體添加聚合引發(fā)劑(例如過氧化苯甲?；?，2’ -偶氮二異丁腈)；并使內(nèi)容物在50°C~70°C在溶劑(例如乙酸乙酯)中相互反應(yīng)5小時(shí)至48小時(shí)。
[0044]基于壓敏粘合劑層的總重，粘合性聚合物(例如丙烯酸聚合物)在壓敏粘合劑層中的量為，優(yōu)選30wt%~70wt%,更優(yōu)選40wt%~70wt%。當(dāng)粘合性聚合物的量小于30wt%時(shí)，壓敏粘合劑層的內(nèi)部凝聚強(qiáng)度可能降低。當(dāng)粘合性聚合物的量超過70wt%時(shí)，壓敏粘合劑層的粘性(tack)可能降低，或者后面將描述的有機(jī)液體組分的添加量可能不足。 [0045]壓敏粘合劑層中所含的藥物未特別限定。優(yōu)選可通過皮膚對例如人的哺乳動(dòng)物施用的藥物，即，能夠透皮吸收的藥物。這樣的藥物的具體實(shí)例包括全身麻醉藥、催眠藥、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗眩暈藥、精神神經(jīng)癥藥(psychoneurotic drugs)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗癡呆藥、局部麻醉藥、骨骼肌松弛藥、自主神經(jīng)系統(tǒng)藥、解痙藥、抗帕金森病藥、抗組胺藥、強(qiáng)心劑、抗心律不齊藥、利尿劑、降血壓藥、血管收縮劑、冠狀血管擴(kuò)張藥、周圍血管擴(kuò)張藥、抗動(dòng)脈硬化藥、心血管制劑、呼吸促進(jìn)藥(anapnoics)、鎮(zhèn)咳祛痰藥、激素制劑、化膿性疾病的外用藥、鎮(zhèn)痛-止癢-收斂-消炎藥、寄生性皮膚病的藥物、止血藥、抗痛風(fēng)藥、抗糖尿病的藥物、抗腫瘤藥、抗生素、化療藥、麻醉藥和戒煙助劑。
[0046]藥物可以以足以提供期望結(jié)果的量(即，有效劑量)存在于壓敏粘合劑層中，期望效果例如在疾病、病癥或失能(disability)的治療中的期望的治療結(jié)果。術(shù)語“藥物的有效劑量”是指，例如足量的藥物以使藥物在特定的時(shí)間段內(nèi)無毒但發(fā)揮出所選的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這個(gè)量。
[0047]藥物在壓敏粘合劑層中的量未特別限定，只要滿足其作為透皮吸收藥物的效果且不損害壓敏粘合劑的粘合特性即可。具體而言，藥物的量基于壓敏粘合劑層的總重優(yōu)選為0.lwt%~60wt%,更優(yōu)選0.5wt%~40wt%。當(dāng)藥物的量低于0.lwt%時(shí)，其治療效果可能不足。當(dāng)藥物的量高于60wt%時(shí)，構(gòu)成壓敏粘合劑層的壓敏粘合劑和任何其它添加劑的含量降低，因而可能不能得到充分的皮膚粘合性。此外，這樣的量可能是經(jīng)濟(jì)不利的。
[0048]根據(jù)需要還可向壓敏粘合劑層(基本上為壓敏粘合劑)中引入有機(jī)液體組分。使用有機(jī)液體組分使得能夠，例如調(diào)節(jié)粘合性和/或促進(jìn)藥物的透皮吸收。有機(jī)液體組分的實(shí)例包括:二醇，例如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇；油脂，例如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯和羊毛脂；有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮和異山梨醇；液體表面活性劑；增塑劑，例如己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三丁酯；烴，例如液體石蠟；以及酯，例如乙氧基化的硬脂醇、甘油脂肪酸酯和脂肪酸酯。有機(jī)液體組分可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。
[0049]有機(jī)液體組分的優(yōu)選實(shí)例包括脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(特別是甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)和乙酰檸檬酸三丁酯。這些組分各自對壓敏粘合劑層發(fā)揮出優(yōu)異的增塑作用。對于這些組分中的脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯，從在壓敏粘合劑層中保持與粘合性聚合物的相容性以及在制備貼片制劑時(shí)在加熱步驟中防止蒸發(fā)的角度出發(fā)，優(yōu)選高級(jí)脂肪酸與低級(jí)一元醇的脂肪酸酯。高級(jí)脂肪酸的實(shí)例包括各自具有優(yōu)選12~16個(gè)、更優(yōu)選12~14個(gè)碳原子的脂肪酸。其具體實(shí)例包括月桂酸、肉豆蘧酸和棕櫚酸。低級(jí)一元醇的實(shí)例包括各自具有I~4個(gè)碳原子的一元醇。其具體實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇。
[0050]基于壓敏粘合劑層的總重，有機(jī)液體組分在壓敏粘合劑層(基本上為壓敏粘合劑)中的量優(yōu)選為10wt%~70wt%,更優(yōu)選20wt%~60wt%,還更優(yōu)選30wt%~50wt%。當(dāng)有機(jī)液體組分的量低于10被％時(shí)，角質(zhì)在貼片制劑剝離時(shí)脫落，這可能損傷皮膚。當(dāng)有機(jī)液體組分的量超過70wt%時(shí),粘合性可能不足。
[0051] 壓敏粘合劑層(基本上為壓敏粘合劑)還可以以不損害本發(fā)明效果的程度包含任何其它組分。這樣的任何其它組分的實(shí)例包括:抗氧化劑，例如抗壞血酸、生育酚乙酸酯、天然維生素E、二丁基羥基甲苯或丁基羥基茴香醚；胺酮類抗老化劑，例如2，6-叔丁基-4-甲基苯酚；芳族仲胺類抗老化劑，例如N，N’ - 二 -2-萘基-對苯二胺；一元酚類抗老化劑，例如2，2，4_三甲基-1，2-二氫喹啉聚合物；雙酚類抗老化劑，例如2，2’_亞甲基雙(4-乙基-6-叔丁基苯酚)；多酚類抗老化劑，例如2，5-叔丁基氫醌；填充劑，例如高嶺土、含水二氧化硅、氧化鋅或淀粉丙烯酸酯1000 ;軟化劑，例如丙二醇、聚丁烯或聚乙二醇1500 ;防腐劑，例如苯甲酸、苯甲酸鈉、鹽酸氯己定、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯；著色劑，例如黃色氧化鐵、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、黑色氧化鐵、炭黑、胭脂紅、β-胡蘿卜素、葉綠素銅、食品藍(lán)I號(hào)、食品黃4號(hào)、食品紅2號(hào)或甘草提取物；冷卻劑，例如茴香油、d-樟腦、dl-樟腦、薄荷油、d-冰片或1-薄荷醇；以及香料，例如留蘭香油、丁香油、香草醛、香檸檬油或薰衣草油。待包含的任何其它組分的種類和量可根據(jù)目的而適當(dāng)設(shè)定。
[0052]在本發(fā)明中，壓敏粘合劑層(基本上為形成壓敏粘合劑層的組合物)可根據(jù)需要基于例如輻射照射(例如UV光照)或電子束照射進(jìn)行物理交聯(lián)處理，或進(jìn)行涉及使用多種交聯(lián)劑中的任一種的化學(xué)交聯(lián)處理。
[0053]任何這樣的交聯(lián)劑未具體限定，只要交聯(lián)劑使得交聯(lián)的形成不受藥物抑制即可。交聯(lián)劑的具體實(shí)例包括:過氧化物(例如過氧化苯甲酰(ΒΡ0))、金屬氧化物(例如硅酸鋁鎂)、多官能性異氰酸酯化合物、有機(jī)金屬化合物(例如丙氨酸鋯和丙氨酸鋅、乙酸鋅、甘氨酸鋅銨或鈦化合物)、金屬醇化物(例如鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁或仲丁醇鋁)及金屬螯合物(例如二丙氧基雙(乙酰丙酮)鈦、四辛二醇鈦、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙基鋁二異丙酯、三(乙基乙酰乙酸)鋁或三(乙酰丙酮)鋁)。交聯(lián)劑可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。在這之中，優(yōu)選多官能性異氰酸酯化合物和金屬螯合物。這是因?yàn)檫@些化合物在具有羧基的丙烯酸壓敏粘合劑中各自具有高交聯(lián)效率。
[0054]當(dāng)使用交聯(lián)劑時(shí),其用量基于壓敏粘合劑層的總重優(yōu)選為0.01wt%~10wt%,更優(yōu)選0.05wt%~5wt%。當(dāng)交聯(lián)劑的用量少于0.01wt%時(shí),交聯(lián)點(diǎn)的數(shù)目太小使得不能對壓敏粘合劑層賦予充分的凝聚強(qiáng)度，因而在剝離時(shí)可能出現(xiàn)由層凝聚失敗引起的粘合劑殘余或強(qiáng)烈的皮膚刺激。當(dāng)交聯(lián)劑的用量多于10被％時(shí)，凝聚強(qiáng)度較大，但在一些情況下不能得到充分的皮膚粘合強(qiáng)度。此外，由于殘余的未反應(yīng)交聯(lián)劑，可能發(fā)生皮膚刺激。
[0055]可通過例如如下步 驟來進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理:在向壓敏粘合劑層添加交聯(lián)劑后，將壓敏粘合劑層加熱至等于或高于其交聯(lián)反應(yīng)溫度的溫度然后保存，即，老化步驟?？筛鶕?jù)交聯(lián)劑的種類適當(dāng)選擇加熱溫度和加熱時(shí)間。加熱溫度優(yōu)選為60°C~90°C，更優(yōu)選60°C~80°C。加熱時(shí)間優(yōu)選為12小時(shí)至96小時(shí)，更優(yōu)選24小時(shí)至72小時(shí)。優(yōu)選經(jīng)交聯(lián)的含有有機(jī)液體組分的壓敏粘合劑層，因?yàn)樵搶语@示出凝膠狀態(tài)，因而具有適度的皮膚粘合性且具有在剝離時(shí)幾乎不產(chǎn)生粘合劑殘余的凝聚性。
[0056]從皮膚粘合的角度出發(fā)，壓敏粘合劑層的厚度優(yōu)選為IOym~200μπι，更優(yōu)選15 μ m ~150 μ m。
[0057]C.貼片制劑
[0058]通過在A部分中描述的支承體的聚酯基層側(cè)的表面上形成B部分中描述的壓敏粘合劑層來獲得本發(fā)明的貼片制劑。本發(fā)明的貼片制劑提供為透皮吸收型制劑，且提供為基質(zhì)型貼片制劑、儲(chǔ)庫型貼片制劑等，特別是基質(zhì)型貼片制劑。
[0059]貼片制劑的透濕度優(yōu)選為0.lg/m2.24h~80g/m2.24h,更優(yōu)選0.5g/m2.24h~70g/m2.24h,還更優(yōu)選lg/m2.24h~60g/m2.24h。只要貼片制劑的透濕度落入此范圍，就得到充分的ODT效果，并且可改進(jìn)藥物的釋放性。根據(jù)本發(fā)明，可以實(shí)現(xiàn)這樣的極低透濕度，同時(shí)保持整個(gè)貼片制劑的透明度?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)例如支承體中無機(jī)氧化物層的厚度、聚酯基層的厚度和材料以及聚酯無紡織物層的厚度、材料和基重來控制貼片制劑的透濕度。可遵照J(rèn)IS L1099來測定透濕度。
[0060]實(shí)踐中，壓敏粘合劑層的壓敏粘合劑表面在使用前可覆蓋有用于保護(hù)表面的剝離襯墊(release liner)。剝離襯墊未具體限定。剝離襯墊的具體實(shí)例包括玻璃紙、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、鋁膜、聚乙烯泡沫膜和聚丙烯泡沫膜以及其層壓產(chǎn)物、其經(jīng)硅酮處理的產(chǎn)物和其壓印處理的產(chǎn)物。從阻隔性、價(jià)格和襯墊材料的選擇容易度而言，優(yōu)選由聚酯(特別是聚對苯二甲酸乙二醇酯)樹脂制造的剝離襯墊。剝離襯墊的壓敏粘合劑層側(cè)的表面可進(jìn)行表面剝離處理，從而使剝離襯墊可以更加容易地從壓敏粘合劑層剝離。
[0061]考慮加工的容易度和加工精確性，優(yōu)選剝離襯墊具有均一的厚度。從例如貼片制劑的制造容易度、剝離襯墊的成本以及貼片制劑的便攜性和可操作性角度出發(fā)，剝離襯墊的厚度優(yōu)選為25 μ m~200 μ m,更優(yōu)選50 μ m~150 μ m。
[0062]可通過任何適宜的方法來制造本發(fā)明的貼片制劑。例如，給出以下方法。首先，制造支承體。具體而言，將無機(jī)氧化物從蒸汽中沉積到聚酯膜的表面上。由此，得到聚酯基層和無機(jī)氧化物層的層疊體。接著，將聚酯無紡織物層壓在層疊體的無機(jī)氧化物層上。由此，得到支承體。可以通過，例如使用凹版涂布機(jī)等對層疊體的無機(jī)氧化物層側(cè)涂覆任何適宜的粘合劑以使干涂量可以為約I~3g/m2，并根據(jù)需要在進(jìn)行加熱的同時(shí)卷曲無紡織物，來進(jìn)行聚酯無紡織物的層壓?？梢允褂靡阎恼澈蟿├缇埘ヮ悺⒈┧犷?、氯乙烯類、乙酸乙烯酯類、橡膠類或聚氨酯類粘合劑作為粘合劑。接著，制備剝離襯墊，將壓敏粘合劑層層壓在剝離襯墊的一個(gè)表面上，并將支承體層壓在壓敏粘合劑層上。由此，得到層壓的片材?；蛘?，通過以下步驟來得到層壓的片材:將壓敏粘合劑層層壓在支承體的聚酯基層上；并將剝離襯墊層壓在壓敏粘合劑層上。層壓支承體和壓敏粘合劑層的方式未具體限定。其具體實(shí)例包括涂覆、粘合、融合和焊接。優(yōu)選采用以下方法。制備含有例如藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑的壓敏粘合劑，然后將壓敏粘合劑涂覆到剝離襯墊或支承體上，接著將有機(jī)溶劑干燥并去除。將所得的層壓片材切割成預(yù)定形狀。由此，得到貼片制劑?？筛鶕?jù)需要將貼片制劑包裝在任何適宜的包裝容器中。由樹脂膜、金屬箔或其層壓膜制成的袋等通常被用作包裝容器。
[0063]以下，通過實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)注意，實(shí)施例中的術(shù)語“份”和“％”分別是指“重量份”和“wt%”，除非另外闡明。此外，如下所述測量聚酯基層的厚度。
[0064][聚酯基層的厚度的測量]
[0065]通過使用釕酸水溶液對貼片制劑染色，借助冷凍切片機(jī)對貼片制劑切片，使用場發(fā)射型掃描電子顯微鏡(FE-SEM) (Hitach, S-4800)以50~1000倍率采集貼片制劑的剖面圖像，并讀取刻度以確定厚度，來測量聚酯基層的厚度。
[0066]<支承體的制備>
[0067]支承體A:使用厚度為4μπι的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜。
[0068]支承體B:將氧化鋁從蒸汽沉積到支承體A的一個(gè)表面上以具有IOnm的厚度。
[0069]支承體C:將PET無紡織物(單位面積重量為12g/m2)貼附到支承體B的沉積面上。
[0070]支承體D:將PET無紡織物(單位面積重量為12g/m2)貼附到支承體A的一個(gè)表面上。[0071]支承體E:將PET無紡織物(單位面積重量為12g/m2)貼附到厚度為12 μ m的PET膜的一個(gè)表面上。
[0072]支承體F:將PET無紡織物(單位面積重量為12g/m2)貼附到厚度為25 μ m的PET膜的一個(gè)表面上。
[0073](初步試驗(yàn))
[0074]將支承體D、E和F進(jìn)行以下的評(píng)價(jià)a和b。表1示出結(jié)果。
[0075]a.透濕度
[0076]遵照以下步驟的標(biāo)準(zhǔn)使用在JIS L1099 “測試?yán)w維制品的透濕度的方法”中描述的透濕杯來測量支承體D、E和F各自的透濕度。
[0077]( I)在透濕杯中稱量約25g的氯化鈣。
[0078](2)裝載(mount)被切割成直徑為70mm的圓形的支承體，以與杯子同心。
[0079](3)通過以下來得到測試體:在透濕杯上順序地裝載由合成樹脂制成的包裝和金屬環(huán)；用蝶式螺母在裝載后固定側(cè)面；并用乙烯基壓敏粘合帶來密封側(cè)面。
[0080](4)將測試體放置在溫度和相對濕度分別保持在40±2°C和90±5%的恒溫恒濕器中。
[0081](5) 16小時(shí)或更久過后，將測試體從恒溫恒濕器中取出，然后使其溫度與室溫平衡。之后，測量其重量。將該重量定義為初始重量(以下記為“初始”)。
[0082](6)再次將測試體放置在溫度和相對濕度分別保持為40±2°C和90±5%的恒溫恒濕器中。
[0083](7)在步驟(6) 24小時(shí)后，將測試體從恒溫恒濕器中取出，然后使其溫度與室溫平衡。之后，測量其重量。將該重量定義為24小時(shí)后的重量(以下記為“24小時(shí)”)。
[0084](8)再次將測試體放置在溫度和相對濕度分別保持為40±2°C和90±5%的恒溫恒濕器中。
[0085](9)在步驟(8) 24小時(shí)后，將測試體從恒溫恒濕器中取出，然后使其溫度與室溫平衡。之后，測量其重量。將該重量定義為48小時(shí)后的重量(以下記為“48小時(shí)”)。
[0086](10)將通過根據(jù)下式對各測試體計(jì)算出的值四舍五入為整數(shù)值而得到的值定義為其透濕度。
[0087]透濕度(g/m2.24h) = (240Xm) / (tXs)
[0088]s:透濕面積(cm2) =28.26
[0089]t:兩次稱量間隔的總時(shí)間(h ) =48
[0090]m:兩次稱量間隔過程中的總質(zhì)量增加(mg)
[0091]透濕面積s是根據(jù)透濕杯的內(nèi)徑即3.0 (cm)以圓周率為3.14而計(jì)算出的值。此外，術(shù)語“稱量間隔”是指從“初始”到“24小時(shí)”或從“24小時(shí)”到“48小時(shí)”的間隔，且可以如下所述地表示m。
[0092]m= (“24 小時(shí)”-“初始”)+ (“48 小時(shí)” -“24 小時(shí)，，)=“48 小時(shí)”-“初始”
[0093]以下的表1示出所得的透濕度。
[0094]b.柔軟度
[0095]通過以下步驟根據(jù)在JIS L1096中指明的心環(huán)法(heart loop method)將支承體D、E和F各自進(jìn)行柔軟度測量實(shí)驗(yàn)。以下的表1示出結(jié)果。應(yīng)當(dāng)注意，在心環(huán)法中較小的柔軟度值通常表示樣品較硬，而較大的柔軟度值通常表示樣品較軟。
[0096](I)將各個(gè)支承體切割成測量為2cm x25cm的尺寸。
[0097](2)將所得的試樣形成為心環(huán)，以使其有效長度為20cm，且其無紡織物面面朝里。用壓敏粘合帶固定其兩端，然后在固定點(diǎn)朝上放置的狀態(tài)下水平地夾持該環(huán)。
[0098](3) I分鐘過后，將頂部(固定點(diǎn))與環(huán)的最低點(diǎn)之間的距離L (mm)測量為整數(shù)位(whole digit)。
[0099](4)以與步驟(2)相同的方式來進(jìn)行步驟(3)，不同在于在步驟(2)中使得無紡織物面面朝外。 [0100](5)根據(jù)在步驟(3)和(4)中得到的值來計(jì)算均值，并將其定義為支承體的柔軟度。
[0101](參考例I)
[0102]在惰性氣體氛圍下，在乙酸乙酯中混合95份的丙烯酸2-乙基己酯、5份的丙烯酸和0.2份作為聚合引發(fā)劑的過氧化苯甲酰，然后進(jìn)行溶液聚合。由此，得到重均分子量為約1，500, 000的丙烯酸聚合物A的溶液。將含有43份的丙烯酸聚合物A作為固形物的乙酸乙酯溶液、17份的硝酸異山梨酯(ISDN)和40份的作為有機(jī)液體組分的肉豆蘧酸異丙酯混合。將混合的液體涂覆到厚度為75 μ m的PET膜上作為剝離襯墊，以使其干燥后的厚度為40 μ m，接著在80°C在循環(huán)熱空氣干燥器中干燥5分鐘。由此，得到壓敏粘合劑層。將壓敏粘合劑層貼附到支承體D的PET膜表面上。由此，得到貼片制劑。將所得的貼片制劑進(jìn)行以下的評(píng)價(jià)c和d。以下的表1示出結(jié)果。
[0103](參考例2)
[0104]以與參考例I相同的方式得到貼片制劑，不同在于使用支承體E代替支承體D。將所得的貼片制劑進(jìn)行以下的評(píng)價(jià)c和d。以下的表1示出結(jié)果。
[0105](參考例3)
[0106]以與參考例I相同的方式得到貼片制劑，不同在于使用支承體F代替支承體D。將所得的貼片制劑進(jìn)行以下的評(píng)價(jià)c和d。以下的表1示出結(jié)果。
[0107]c.無毛小鼠皮膚滲透性測試
[0108](I)將各自切割成直徑為8mm的圓形的參考例I~3的貼片制劑各自從剝離襯墊剝離，然后貼附到已被壓印成直徑為20mm的圓形的從無毛小鼠摘除的皮膚的角質(zhì)表面上。
[0109](2)將在步驟(1)中準(zhǔn)備的皮膚裝載到流通型擴(kuò)散室，以使貼附有該制劑的表面的背面接觸接收液。應(yīng)當(dāng)注意，使用32°C的生理鹽水作為接收液。
[0110](3)每三小時(shí)對接收液取樣，并通過HPLC方法確定樣品液中的藥物濃度，并確定長達(dá)12小時(shí)的累積滲透量(μ g/cm2.12h)。
[0111]另外，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對藥物滲透性的評(píng)價(jià)。
[0112](標(biāo)準(zhǔn))
[0113]O:累積滲透量大于參考例I的累積滲透量。
[0114]X:累積滲透量小于參考例I的累積滲透量。
[0115]以下的表1示出累積滲透量和藥物滲透性的評(píng)價(jià)結(jié)果。
[0116]d.對貼附感的評(píng)價(jià)
[0117]根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)假定實(shí)際施用貼片制劑，對各自壓印成測量為5cm X5cm的尺寸的參考例I~3的貼片制劑各自評(píng)價(jià)其從剝離襯墊剝離和貼附到皮膚時(shí)的貼附感。以下的表1不出結(jié)果。
[0118](標(biāo)準(zhǔn))
[0119]O:沒有僵硬感(不適感)。
[0120]Δ:有較弱的僵硬感(不適感)。
[0121]X:有強(qiáng)烈的僵硬感(不適感)。
[0122]表1
[0123]
【權(quán)利要求】
1.一種貼片制劑，包括: 支承體；和 在所述支承體的一個(gè)表面上的包含粘合性聚合物和藥物的壓敏粘合劑層， 其中: 所述支承體具有按所列順序的聚酯基層、無機(jī)氧化物層和聚酯無紡織物層； 所述聚酯基層的厚度為1.0 μ m~16 μ m ;且 所述壓敏粘合劑層被層壓在所述聚酯基層上。
2.如權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中所述無機(jī)氧化物層的厚度為Inm至300nm。
3.如權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中所述貼片制劑的透濕度為0.lg/m2*24h至80g/m2.24h。
4.如權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中所述粘合性聚合物包括通過使(甲基)丙烯酸烷基酯和官能性單體共聚而得到的丙烯酸聚合物。
5.如權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中所述壓敏粘合劑層的厚度為ΙΟμπι至200μπι。
6.如權(quán)利 要求1所述的貼片制劑，其中所述壓敏粘合劑層還包含有機(jī)液體組分。
【文檔編號(hào)】A61K9/70GK103655521SQ201310388634
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月31日
【發(fā)明者】瀧田智仁, 光島正浩, 黑田英利, 佐伯有史 申請人:日東電工株式會(huì)社