一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平組合物，包括以下重量份的成分：3~6重量份的苯磺酸氨氯地平、1~1.8重量份的崩解劑、65~70重量份的填充劑、20~25重量份的聚乙二醇600、0.05～0.1重量份的潤(rùn)滑劑。本發(fā)明制備的苯磺酸氨氯地平片劑，5min溶出度高達(dá)80％以上，穩(wěn)定性試驗(yàn)總雜低于0.30％，制備出一種主藥含量穩(wěn)定，生物利用度高的苯磺酸氨氯地平片劑，同時(shí)制劑工藝操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求不高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是指一種苯磺酸氨氯地平組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 鈣拮抗劑（CAS)是公認(rèn)有效的抗高血壓藥和動(dòng)脈擴(kuò)張藥，它通過(guò)阻滯心肌和血管 平滑肌細(xì)胞上的特異性L型鈣通道而阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外 周小動(dòng)脈，減低外周阻力，使血壓下降。此外，鈣拮抗劑還能通過(guò)降低心臟后負(fù)荷，增加冠脈 血流量，有助于改善心肌缺血，緩解心絞痛。
[0003] 苯磺酸氨氯地平為20世紀(jì)80年代中期由美國(guó)輝瑞制藥有限公司研制成功的第 三代1，4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，其化學(xué)名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲 基）-4-(2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基-3, 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。其作用溫和而 持久，服用方便，不良反應(yīng)輕微，臨床用于治療高血壓、心絞痛及高血壓或冠心病并發(fā)的心 力衰竭等。該藥已在全球多個(gè)國(guó)家上市，得到廣泛應(yīng)用。
[0004] 但是苯磺酸氨氯地平原料穩(wěn)定性差，遇濕易吸潮，對(duì)光和溫度很敏感的特性，使得 我們?cè)趯?shí)際制備苯磺酸氨氯地平時(shí)面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)。苯磺酸氨氯地平通常口服起始劑量為 5mg，每日一次，最大不超過(guò)10mg，每日一次。瘦小者、體質(zhì)虛弱者、老年患者或肝功能受損者 從2. 5mg，每日一次開(kāi)始用藥；合用其他抗高血壓藥者也從此劑量開(kāi)始用藥。目前片劑由于 制劑工藝和配方的原因，導(dǎo)致苯磺酸氨氯地平穩(wěn)定性差，在制劑生產(chǎn)過(guò)程或貯存過(guò)程中有 關(guān)物質(zhì)均有明顯增加，給臨床應(yīng)用帶來(lái)安全性隱患。
[0005] CN101161241A公開(kāi)一種苯磺酸氨氯地平片的制備工藝，由苯磺酸氨氯地平、填充 齊U、崩解劑、潤(rùn)滑劑等作為主要成分，采用粉碎后過(guò)篩，流化床制粒，噴霧干燥后旋轉(zhuǎn)壓片制 成。但是濕法制粒后，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，易變色，溶出度慢。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提出一種苯磺酸氨氯地平片劑，解決了苯磺酸氨氯地平制劑穩(wěn)定性差的問(wèn) 題，得到穩(wěn)定性好、溶出迅速、質(zhì)量可靠的苯磺酸氨氯地平片劑。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的： 一種苯磺酸氨氯地平組合物，包括以下重量份的成分： 苯磺酸氨氯地平 3飛重量份 崩解劑 1~1.8重量份 填充劑 65~70重量份 聚乙二醇600 2(T25重量份 潤(rùn)滑劑 0. 05?0. 1重量份。
[0008] 所述的藥物組合物制備為片劑。
[0009] 所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈉、羥丙纖維素其中的一種或多種。
[0010] 所述填充劑為淀粉、微晶纖維素、可壓性淀粉中的一種或多種。
[0011] 所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種。
[0012] 一種苯磺酸氨氯地平片劑的制備方法，包括如下步驟： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的填充劑、崩解劑和增溶劑，充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料的混合物1 ; 3) 取所述混合物1加入粘合劑，置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，干 燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，得苯磺酸 氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將所述混合物2直接壓片；包裝。
[0013] 本發(fā)明考慮到苯磺酸氨氯地平對(duì)水份等敏感，故不能采用飽和水溶液法、超聲波 法、溶液攪拌法而采用干法制粒，控制混合時(shí)間和干燥溫度，降低了工藝復(fù)雜性。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為： 1、 本發(fā)明添加聚乙二醇600,從而大幅度提高了藥物的溶出度； 2、 本發(fā)明采用干法制粒避免了制劑生產(chǎn)過(guò)程中水分對(duì)藥物的影響，因此其穩(wěn)定性好； 3、 本發(fā)明不適用粘合劑，因此，避免了水分對(duì)苯磺酸氨氯地平影響。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0016] 實(shí)施例1 苯磺酸氨氯地平 6g 微晶纖維素 70g 聚乙二醇600 25g 羥甲淀粉鈉（內(nèi)加法） 18 g 硬脂酸鎂 Ig 制備方法： 1) 將所有輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量微晶纖維素混合五次，加入 剩余的微晶纖維素、羥甲淀粉鈉和聚乙二醇600,充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料 的混合物1 ; 3) 取混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，得苯磺 酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將混合物2直接壓片；包裝。
[0017] 實(shí)施例2 苯磺酸氨氯地平 5 g 淀粉 68g 聚乙二醇600 23g 羧甲纖維素鈉（內(nèi)加法）Ig 羧甲纖維素鈉(外加法）〇. 4 g 滑石粉 〇. 8g 制備方法： 1) 將所有輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量微晶纖維素混合五次，加入 剩余的微晶纖維素、聚乙二醇600和羧甲纖維素鈉，充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔 料的混合物1 ; 3) 取混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的硬脂酸鎂和剩余的羧甲 纖維素鈉，混勻，得苯磺酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將混合物2直接壓片；包裝。
[0018] 實(shí)施例3 苯磺酸氨氯地平 5g 淀粉 65g 聚乙二醇600 80g 羥丙纖維素（內(nèi)加法） 1.2g 硬脂酸鎂 2 g 制備方法： 1) 將所有輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量淀粉混合五次，加入剩余的 淀粉、羥丙纖維素和聚乙二醇600,充分混合，混合總時(shí)間為10 min，得苯磺酸氨氯地平和部 分輔料的混合物1 ; 3) 取混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，50°C下干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的硬脂酸鎂，混合20 min， 得苯磺酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將混合物2質(zhì)檢后直接壓片；包裝。
[0019] 實(shí)施例4 苯磺酸氨氯地平 3g 羥丙纖維素 Ig 淀粉 65g 聚乙二醇600 20g 滑石粉 〇. 〇5g 制備方法： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的淀粉、羥丙纖維素和聚乙二醇600,充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料的混合物1 ; 3) 取所述混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，45°C下干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的滑石粉，混勻，得苯磺酸 氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將所述混合物2直接壓片；包裝。
[0020] 實(shí)施例5 苯磺酸氨氯地平 4g 竣甲丨疋粉納 I. 2g 可壓性淀粉 66g 聚乙二醇600 22g 硬脂酸鎂 〇. 〇6g 制備方法： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的可壓性淀粉、聚乙二醇600和三分之二處方量的羧甲淀粉鈉，充分混合，得苯磺酸氨氯地 平和部分輔料的混合物1 ; 3) 取所述混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的硬脂酸鎂和剩余的羧甲 淀粉鈉，混勻，得苯磺酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將所述混合物2直接壓片；包裝。
[0021] 實(shí)施例6 苯磺酸氨氯地平 5g 羧甲纖維素鈉 1.6g 淀粉 67g 聚乙二醇600 22g 硬脂酸鎂 〇. 〇8g 制備方法： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的淀粉、羧甲纖維素鈉和聚乙二醇600,充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料的混合物 1 ; 3) 取所述混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，46°C干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，得苯磺 酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6)將所述混合物2直接壓片；包裝。
[0022] 實(shí)施例7 苯磺酸氨氯地平 5. 5g 竣甲丨疋粉納 I. Og 羥丙纖維素 〇. 5g 可壓性淀粉 67g 聚乙二醇600 23g 微粉硅膠 0. 09g 制備方法： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的可壓性淀粉、聚乙二醇600和羧甲淀粉鈉，充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料的混 合物1 ; 3) 取所述混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，47°C干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的微粉硅膠和剩余的羥丙 纖維素，混勻，得苯磺酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將所述混合物2直接壓片；包裝。
[0023] 實(shí)施例8 苯磺酸氨氯地平 6g 羧甲淀粉鈉 I. 8g 淀粉 70g 聚乙二醇600 25g 硬脂酸鎂 〇. Ig 制備方法： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的淀粉、羧甲淀粉鈉和聚乙二醇600,充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料的混合物1 ; 3) 取所述混合物1置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，干燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，得苯磺 酸氨氯地平和輔料的混合物2 ; 6) 將所述混合物2直接壓片；包裝。
[0024] 實(shí)施例9苯磺酸氨氯地平片的穩(wěn)定性和溶出度研究 1)有關(guān)物質(zhì)檢查 分別取實(shí)施例1和2及對(duì)比例(市售苯磺酸氨氯地平片）的苯磺酸氨氯地平片，加流動(dòng) 相制成每Iml中含0. 7mg (按氨氯地平計(jì)）的溶液，過(guò)濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量 取供試品溶液適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每Iml中含2. I ii g的溶液，作為對(duì)照溶液；另 取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品5mg，加入5ml過(guò)氧化氫，于70°C加熱45min，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾 液作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液 10 ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，主要降解產(chǎn)物的相對(duì)保留時(shí)間約為0. 5,氨氯地平峰 與相鄰主要降解產(chǎn)物峰的分離度應(yīng)大于4. 5。取對(duì)照溶液IOiU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢 測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%。再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液 各10 ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜 圖中如有雜質(zhì)峰(除去苯磺酸峰)，主要降解產(chǎn)物峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積1. 5倍 (0. 45%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍（0. 9%)。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

【權(quán)利要求】
1. 一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物，包括以下重量份的成分： 苯磺酸氨氯地平 3飛重量份 崩解劑 1~1.8重量份 填充劑 65~70重量份 聚乙二醇600 2(T25重量份 潤(rùn)滑劑 0. 05?0. 1重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物，其特征在于所述的 藥物組合物制備為片劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物，其特征在于所述崩 解劑為羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈉、羥丙纖維素其中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物，其特征在于所述 填充劑為淀粉、微晶纖維素、可壓性淀粉中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物，其特征在于所述 的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物的制備方法，其特征 在于包括如下步驟： 1) 將所述輔料用80目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2) 按處方量稱取苯磺酸氨氯地平按等量遞增法加入等重量填充劑混合五次，加入剩余 的填充劑、崩解劑和增溶劑，充分混合，得苯磺酸氨氯地平和部分輔料組成的混合物1 ; 3) 取所述混合物1加入粘合劑，置于搖擺式顆粒機(jī)中通過(guò)18目尼龍篩干法制粒，干 燥； 4) 將干燥所得制粒顆粒置于旋振篩中用18目篩網(wǎng)整粒； 5) 將上述已整粒的制粒顆粒置于V型混合機(jī)中，加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，得苯磺酸 氨氯地平和輔料組成的混合物2 ; 6) 將所述混合物2直接壓片；包裝。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種苯磺酸氨氯地平片劑的制備方法，其特征在于該方法步 驟2)混合總時(shí)間為10 min，步驟3)干燥溫度控制在40-50°C，步驟5)混合時(shí)間控制在20 min〇
【文檔編號(hào)】A61K31/4422GK104415036SQ201310377821
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】徐璐, 王小雪, 郝昕, 張春苗, 田晶, 孫曉霞 申請(qǐng)人:長(zhǎng)春海悅藥業(yè)有限公司