葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥作用的藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥作用的藥物中的用途。葛根素用于人或哺乳動物老年癡呆癥的治療或預防時，可以單獨用藥，也可以與其他藥物作用機制不同的老年癡呆癥藥物聯(lián)合用藥；其中葛根素與雷公藤甲素、加蘭他敏、冰片組成的藥物組合物用于老年癡呆癥的治療時，不僅能夠降低藥物毒副作用，而且可以取得協(xié)同治療的效果。葛根素可以顯著抑制β淀粉樣蛋白的沉積，其用于老年癡呆癥預防或治療療效確切，副作用小，因此具有廣闊的醫(yī)學應用前景。
【專利說明】葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥作用的藥物中的用途
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于葛根素【技術(shù)領域】，具體涉 及葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]老年癡呆癥，又稱阿爾茨海默病(Alzhimer’s Disease，AD)，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為認知和記憶能力的不斷惡化，日常生活能力進行性減退以及出現(xiàn)各種精神分裂癥狀和行為障礙。隨著疾病的發(fā)展，患者會逐漸喪失生活自理能力，給患者的個人家庭和社會帶來沉重的負擔。患病率研究顯示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數(shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為6%，而85歲人群的患病率為30%。目前我國超過60歲的老人約有1.29億，占總?cè)丝诘?0.15%。因而，重視老年癡呆癥的預防和治療具有十分重要的社會意義和臨床意義。
[0003]老年癡呆癥的發(fā)病機制目前仍不明確，關(guān)于老年癡呆癥發(fā)病機制的主流學說是β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。該假說認為β淀粉樣蛋白樣前體(APP)異常降解生成過量的Αβ蛋白，并在腦內(nèi)沉積形成老年斑的核心，其可激活小膠質(zhì)細胞，引起炎癥反應，損傷線粒體引起能量代謝障礙，生成過多氧自由，導致機體的氧化應激損害，激活細胞凋亡途徑。另一方面，Αβ還能激活蛋白激酶，促使tau蛋白異常磷酸化，損傷膽堿能神經(jīng)元，引起中樞膽堿能系統(tǒng)的病變。這些病理變化又促進Aβ的生成和異常堆積，產(chǎn)生正反饋的級聯(lián)放大效應，最終導致神經(jīng)元的減少和遞質(zhì)釋放異常。
[0004]目前治療AD的藥物主要包括以下幾個方面:①乙酰膽堿酯酶抑制劑，針對AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元大量丟失，乙酰膽堿遞質(zhì)嚴重缺乏，運用乙酰膽堿酯酶抑制劑，可增加腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，促進神經(jīng)元的恢復。這一類的藥物現(xiàn)在主要有他克林、多奈哌齊、利斯的明等②抗炎藥物，由于在老年斑淀粉樣變核心的周圍存在著反應性的膠質(zhì)細胞，有人因此提出AD的慢性炎癥學說，并利用合適的抗炎藥物來達到預防和治療的目的。這一類的藥物有阿司匹林等。③興奮性谷氨酸受體拮抗劑，保護細胞免受興奮性遞質(zhì)細胞毒性作用的攻擊。這一類的藥物有美金剛等。④神經(jīng)生成因子，它能特異性的作用于神經(jīng)元，刺激神經(jīng)元的可塑性，促進神經(jīng)元的生長、存活，維護細胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代療法，腦細胞代謝激活劑，鈣離子拮抗劑的運用等。雖然上述藥物在臨床應用上已經(jīng)顯示一定的療效，但長期使用過程中存在著嚴重的不可避免的副作用。如他克林具有嚴重的肝臟毒性，需要定期監(jiān)測肝功能，故他克林現(xiàn)在已極少用于病人。
[0005]當化學合成藥物的毒副作用嚴重困擾著醫(yī)學界時，人們開始更多的關(guān)注天然藥物，近年來，天然藥物應用于AD的防治已積累了大量的寶貴經(jīng)驗，運用天然藥物治療AD主要有一下兩點優(yōu)勢:(1)作用于多靶點并能對人體機能經(jīng)行整體性的調(diào)節(jié)；(2)副作用小。因此，對于AD的治療，天然藥物的開發(fā)和運用具有更大的優(yōu)勢和更廣闊的前景。[0006]葛根素是豆科屬植物葛根中的有效成分。其化學名為S-C-β -D-葡萄糖基-7，4_ 二羥基 _ 異黃酮(8- C- β - D- Glucopyranosyl-7, 4 - hydroxy-1soflavone)呈白色針狀結(jié)晶，能溶于水，但溶解度小，其水溶液為無色或微黃色。具有提高免疫，增強心肌收縮力，保護心肌細胞，降低血壓，具有抗血小板聚集等作用。[0007]自1993年葛根素被衛(wèi)生部批準用于臨床豊由于其具有很強的抗心腦血管缺血缺氧活性，能擴張冠狀動脈及腦血管、降低心肌耗氧、改善心肌收縮功能、改善微循環(huán)以及改善學習記憶等作用。該藥臨床主要用于緩解心絞痛、治療心梗、高粘血癥、心律失常和腦血管病等癥。目前全國該藥年銷售量達約5億人民幣已經(jīng)成為重要心血管治療藥物之一。葛根中的總黃酮能增加腦及冠狀動脈的血流量。葛根素對動物和人體的腦循環(huán)以及外周循環(huán)有明顯的促進作用。葛根總黃酮在改善高血壓及冠心病患者的腦血管張力、彈性和博動性供因等方面均有溫和的促進作用。葛根素不僅改善人體的正常腦微循環(huán)，而且對微循環(huán)障礙也有明顯的改善作用，主要表現(xiàn)為局部微血管血流和運動的幅度增加。葛根素對突發(fā)性耳聾患者的甲皺微循環(huán)也有改善作用，能加快微血管血流速度，清除血管袢淤血，提高患者的聽力。葛根素對缺氧心肌具有保護作用，葛根素能明顯降低缺血心肌的耗氧量，保護心臟免受缺血再港灌注所致的超微結(jié)構(gòu)損傷。
[0008]專利申請200610046076.3公開了一種葛根總黃酮組合物及其用于制備防治心腦血管疾病、老年癡呆癥、腦梗塞、腦缺血及其由腦缺血引起的其他疾病中的應用，該藥物組合物種含有葛根總黃酮與苦碟子總黃酮及皂苷的組合物，或葛根總黃酮組合物及沙棘總黃酮的組合物，其藥物組合物中含有多種不明成分，不符合現(xiàn)代醫(yī)藥的用藥原則，且在使用過程中極易產(chǎn)生劇烈的不良反應。且其也沒有對防治心腦血管疾病、老年癡呆癥、腦梗塞、腦缺血及其由腦缺血引起的其他疾病中的應用進行藥效試驗，并不清楚該葛根總黃酮組合物是否具有其所述的應用，且其所述的效果，是葛根總黃酮組合物中各組分共同作用的效果，并非是葛根總黃酮作為唯一活性成分帶來的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥作用的藥物中的用途。該葛根素或含有葛根素的藥物組合物用于老年癡呆癥的治療或預防時療效確切，藥物毒副作用小，具有廣泛的醫(yī)學應用前景。
[0010]本發(fā)明的上述目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的:葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥作用的藥物中的用途。
[0011]葛根素可以作為藥物用于預防或治療老年癡呆癥。本申請發(fā)明人經(jīng)過探索性試驗發(fā)現(xiàn)，葛根素具有顯著地抑制β淀粉樣蛋白沉積的作用，Αβ的聚集與老年斑的形成以及老年癡呆癥的發(fā)生和進展之間具有十分密切的關(guān)系，因此可以預見本發(fā)明中葛根素用于老年癡呆癥的預防或治療會改善患者的病情或延緩疾病的發(fā)生起到積極的作用。本發(fā)明具體實施例中的藥效實施例11和藥效實施例12證實葛根素高劑量組和葛根素低劑量組對Αβ 25_35所致大鼠老年癡呆模型和D-半乳糖所致小鼠老年癡呆模型具有很好的治療或預防作用。
[0012]為了更好的發(fā)揮葛根素預防或治療老年癡呆癥的作用，本發(fā)明 申請人:進一步研究了一些含有葛根素的藥物組合物，本發(fā)明所述的葛根素對老年癡呆癥的治療作用主要是由于其對A β的聚集的抑制作用，其與其他采用不同治療機制的老年癡呆癥藥物聯(lián)用可以取得意想不到的治療或預防效果。本發(fā)明具體實施例中的實驗證明，藥物聯(lián)用不僅可以增強藥物的治療效果，而且可以降低藥物不良反應以及機體對藥物的耐藥性。[0013]基于此，本發(fā)明提供一種含有葛根素的預防或治療老年癡呆癥的藥物組合物，該含有葛根素的藥物組合物中含有葛根素、雷公藤甲素和/或冰片。
[0014]其中雷公藤甲素(Triptolide，TPL)是雷公藤的主要活性成分之一。雷公藤甲素是一個具有多種生物活性的天然產(chǎn)物，來源于中藥雷公藤的根，研究表明它具有抗氧化，抗類風濕，抗老年性癡呆癥、抗癌等功效。 申請人:發(fā)現(xiàn)，當雷公藤甲素和葛根素聯(lián)合用于老年癡呆癥的治療時，兩種藥物可以體現(xiàn)顯著的協(xié)同作用(參見本發(fā)明實施例11和實施例12)，不但可以延緩老年癡呆癥的發(fā)生進程，更體現(xiàn)出顯著的治療效果，增強患者的記憶恢復能力。
[0015]其中冰片具有“引經(jīng)上腦”的效果，其可以進一步提高本發(fā)明藥物組合物中藥物活性成分透過血腦屏障的速度和含量，起到降低藥物起效時間和增強藥物治療效果的作用。
[0016]優(yōu)選地，含有葛根素雷公藤甲素和/或冰片的藥物組合物中葛根素和雷公藤甲素的質(zhì)量比為1: 0.1~1，最好為1: 0.5。
[0017]優(yōu)選地，含有葛根素、雷公藤甲素和/或冰片的藥物組合物中葛根素與冰片的質(zhì)量比為1: 0.1~0.5。
[0018]作為本發(fā)明的一種改進:本發(fā)明所述含有葛根素的藥物組合物中還含有加蘭他敏。加蘭他敏最先由保加利亞的Sopharma制藥公司研究和生產(chǎn),最開始是從snowdrops的球莖中分離提取，目前在全球多個國家上市，商品名為:Nivalin。其抗膽堿酯酶作用較弱，易透過血腦屏障，故中樞作用較強，可用于重癥肌無力的治療。現(xiàn)有技術(shù)證實其可以用于AD(老年癡呆癥)的治療，是AD治療目前臨床上的首選藥。在上述藥物組合物基礎上加用加蘭他敏不但可以增強藥物組合物的治療效果，體現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，更能降低老年癡呆癥并發(fā)癥的發(fā)生概率和改善老年癡呆癥患者的運動機能。
[0019]優(yōu)選地，本發(fā)明所述含有葛根素的藥物組合物中葛根素與加蘭他敏的質(zhì)量比為I: 0.1~10，較佳為1:1~5，更優(yōu)選為1: 2。
[0020]由于現(xiàn)代動物福利的提高和飲食的復雜性，動物患病病機率也明顯增加。本發(fā)明所述的用途治療對象可以為人或者動物，所述動物優(yōu)選為哺乳動物。本發(fā)明所述葛根素的藥物用途或含有葛根素的藥物組合物中，葛根素可以單獨給藥也可以聯(lián)合其他老年癡呆癥藥物給藥，其用于預防或治療老年癡呆癥時可以根據(jù)病情和藥物性質(zhì)選擇合適的給藥途徑，優(yōu)選為口服給藥，人用給藥量為0.lmg/kg.cT5mg/kg.d,優(yōu)選為0.5mg/kg.0-3.5mg/kg-d，其他動物的給藥劑量可以按照人與動物體表面積換算而得到，這對于本領域技術(shù)人員是已知的。本發(fā)明用于治療或預防老年癡呆癥的給藥劑型可以為本發(fā)明上述所述的藥物制劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑等。
[0021]以上所述的藥物用途中，本發(fā)明 申請人:通過具體實施例中的試驗優(yōu)選將其制備成了比較穩(wěn)定的口服制劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑等。其中片劑含有兩種以上如下輔料:淀粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述膠囊劑含有兩種以上如下輔料:可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉硅膠；所述混懸劑含有兩種以上如下輔料:硫酸鋅、樟腦醑、羧甲基纖維素鈉、甘油、卡波姆；所述緩釋片或緩釋膠囊中含有兩種以上如下輔料:微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、預凝膠淀粉。上述含有葛根素的藥物制劑中，每一制劑單位含有葛根素的有效量為0.1mg~200mg。
[0022]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下突出的優(yōu)勢:
(1)本發(fā)明葛根素可以顯著地抑制β淀粉樣蛋白沉積，其用于老年癡呆癥的預防或治療時療效確切，劑量明確，單獨用于老年癡呆癥的治療或預防時，可以顯著延緩老年癡呆癥的發(fā)病進程，大大改善患者的認知能力和生活質(zhì)量；
(2)本發(fā)明葛根素為天然植物中提取的活性成分，其用于老年癡呆癥的治療或預防時副作用低，患者的用藥依從性高，其與其它治療老年癡呆癥的化學藥物聯(lián)用可以顯著降低化學藥物的用量，從而降低化學藥物的毒副作用。
[0023](3)本發(fā)明葛根素與其它作用機制并對老年癡呆癥起到治療作用的藥物聯(lián)用時，其藥物作用機制互補，其與雷公藤甲素聯(lián)用可以起到對老年癡呆癥預防或治療的協(xié)同作用，在上述聯(lián)用基礎上加用加蘭他敏可以改善老年癡呆癥患者的運動機能和治療效果，加用冰片可以顯著改善藥物的起效速度和治療效果。
【具體實施方式】
[0024]以下實施例中采用的各原料，如無特殊說明，均為市售產(chǎn)品。
[0025]實施例1葛根素片劑制備
【權(quán)利要求】
1.葛根素或含有葛根素的藥物組合物在制備具有預防或治療老年癡呆癥作用的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于:所述含有葛根素的藥物組合物中含有葛根素、雷公藤甲素和/或冰片。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于:所述葛根素和雷公藤甲素的質(zhì)量比為I: 0.1 ~I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于:所述葛根素與冰片的質(zhì)量比為I: 0.1 ~0.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于:所述含有葛根素的藥物組合物中還含有加蘭他敏。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于:所述葛根素與加蘭他敏的質(zhì)量比為I: 0.1 ~10。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于:所述藥物組合物中還含有加蘭他敏。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于:所述葛根素與加蘭他敏的質(zhì)量比為I: 0.1 ~10。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5或7所述的用途，其特征在于:所述藥物的人用給藥量為0.lmg/kg.cT5mg/kg.cL
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于:所述藥物為口服制劑，每一制劑單位中葛根素的含量為0.1mg~200mg ;其中所述口服制劑為片劑、緩釋片劑、膠囊劑、緩釋膠囊劑或混懸劑。
【文檔編號】A61P25/28GK103520147SQ201310311005
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月23日
【發(fā)明者】蔡松, 趙宏偉, 王 琦, 馬忠華, 顧懷宇, 郭曉蕾 申請人:無限極（中國）有限公司