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葛根素自乳化微乳組合物及其制備方法

文檔序號(hào):1095824閱讀:303來源:國知局
專利名稱:葛根素自乳化微乳組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物的自乳化微乳組合物及其它的制造方法,特別涉及一種葛根素自乳化微乳組合物及其制備方法。
背景技術(shù)
葛根素(puerarin)是由豆科植物野葛(puerarialobata)根中提取的一種黃酮苷。用葛根治療一般疾病早在我國古代的醫(yī)學(xué)著作《本經(jīng)》、《傷寒雜病記》和《醫(yī)學(xué)大辭典》中就有記載。日本的《日養(yǎng)食監(jiān)》和《和歌食物本草》也記載葛根有“甘淡、無毒、除熱、止渴、通便、解酒、養(yǎng)胃”之功效。1959年日本人柴田承二對葛根化學(xué)成分的研究表明,異黃酮類化合物是葛根的主要有效成分,其中含量較多的有葛根素、黃豆甙和黃豆甙元。在國內(nèi),1974年方起程等成功地提取了葛根素,1993年葛根素被衛(wèi)生部批準(zhǔn)用于臨床。目前市售的葛根素劑型只有注射劑和片劑兩種,由于葛根素在水中的溶解性很差,只有1.1×10-2mol/l,故需加入大量的高粘度的丙二醇來助溶,不僅增加成本,也因?yàn)檎扯冗^大而造成生產(chǎn)上過濾的困難,而葛根素片的口服生物利用度較低,故很有必要一種新型的葛根素口服制劑,方便患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷而提供一種葛根素自乳化微乳組合物。
本發(fā)明的另一目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷而提供一種葛根素自乳化微乳組合物的制備方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)解決方案來實(shí)現(xiàn)葛根素自乳化微乳組合物,它為包含有葛根素、油相、表面活性劑、助表面活性劑的溶液,其特征在于所述的溶液為粒徑小于100nm的微乳液,該微乳液至少含有一種HLB(中文)值大于10的聚氧乙烯類的親水性表面活性劑,表面活性劑的量是該微乳液不含水的重量的15~60%;至少含有一種碳鏈上的碳原子數(shù)在15~25的油相,油相的含量是該微乳液總重量的2~15%;至少含有一種作為助表面活性劑的多元醇類,表面活性劑和助表面活性劑的重量比是0.3~3。
前述的葛根素自乳化微乳組合物的制備方法,在10~80℃條件溫度下,將葛根素先溶于助表面活性劑,待冷卻后,降溫-80與表面活性劑混合均勻,加入油相充分?jǐn)嚢杈鶆?,室溫下,在用攪拌棒或磁力攪拌的條件下緩慢加入一定量水溶液至形成微乳液。
本發(fā)明的目的還通過以下技術(shù)解決措施來進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)前述的葛根素自乳化微乳組合物,其中所述該表面活性劑選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油的縮合物。
前述的葛根素自乳化微乳組合物,其中所述表面活性劑的量是該微乳液不含水的重量的25~50%。
前述的葛根素自乳化微乳組合物,其中所述作為助表面活性劑為對葛根素有較大的溶解度,并有助于微乳液的形成和穩(wěn)定的甘油、丙二醇、乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羥基的醇類。
前述的葛根素自乳化微乳組合物,其中所選用的油相選自精制植物油、花生油、油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙脂、辛酸癸酸三甘油脂或肉豆蔻酸三甘油脂。
前述的葛根素自乳化微乳組合物,其中所述油相含量與由表面活性劑和助表面活性劑組成的混合表面活性劑含量的重量比例為1~2∶8~9。
前述的葛根素自乳化微乳組合物,其中所述的溶液中含有能夠增強(qiáng)微乳液穩(wěn)定性的添加劑,所述的添加劑選自糖類、檸檬酸鹽。
本發(fā)明可以使葛根素的粒徑達(dá)到納米級(jí),并可以提高葛根素的溶解性和生物利用度,本發(fā)明的微乳體系包含(A)一種聚氧乙烯類脂肪酸酯作為表面活性劑,(B)一種中等碳鏈的脂肪酸酯作為油相,(C)一種多羥基的醇類作為助表面活性劑。通過本發(fā)明可得到一種較穩(wěn)定的葛根素自微乳組合物,經(jīng)加水稀釋后,即得外觀澄清透明,粘度較低的微乳液,大量用水稀釋后,有淡藍(lán)色乳光出現(xiàn)。
本發(fā)明所采用的葛根素為中藥葛根素單體,微乳液為由表面活性劑、助表面活性劑、油相、水相組成的均一透明的溶液。它能提高葛根素的口服生物利用度,且生產(chǎn)方法簡單。所制備的自乳化微乳組合物,是表面活性劑、助表面活性劑、油相、少量水相組成的均一透明的組合物,是以一種反相膠束的形式存在的組合物,加水稀釋后,反相膠束被溶脹,加上表面活性劑的和助表面活性劑的作用,能進(jìn)一步降低體系的表面張力,使體系能形成較穩(wěn)定的粒徑在100nm以下的微乳液,并帶有淡藍(lán)色的乳光,符合藥劑學(xué)中的關(guān)于微乳液的定義及特性說明。但是由于該微乳液為W/O型(中文)微乳,所以不能用水無限稀釋,因?yàn)闊o限的稀釋會(huì)造成微乳液中的表面活性劑的濃度的降低,若濃度降低到不能有足夠表面活性劑維持溶液表面張力的程度時(shí),溶液的穩(wěn)定性就會(huì)很差,容易渾濁。


圖1為本發(fā)明葛根素微乳的粒徑分布圖;圖2為本發(fā)明葛根素微乳和葛根素的普通水混懸液的藥時(shí)曲線具體實(shí)施方式
葛根素自乳化微乳組合物,它為包含有葛根素、油相、表面活性劑、助表面活性劑的溶液,其特征在于所述的溶液為粒徑小于100nm的微乳液,該微乳液至少含有一種HLB(中文)值大于10的聚氧乙烯類的親水性表面活性劑,表面活性劑的量是該微乳液不含水的重量的15~60%,優(yōu)先為25~50%,所述該表面活性劑選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油的縮合物;至少含有一種碳鏈上的碳原子數(shù)在15~25的油相,油相的含量是該微乳液總重量的2~15%,所選用的油相選自精制植物油、花生油、油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙脂、辛酸癸酸三甘油脂或肉豆蔻酸三甘油脂;至少含有一種作為助表面活性劑的多元醇類,助表面活性劑的加入有助于調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值,對于所形成的乳滴有一定的剪切作用,并且有助于降低系統(tǒng)的粘度及保持乳劑的穩(wěn)定,所述作為助表面活性劑為對葛根素有較大的溶解度,并有助于微乳液的形成和穩(wěn)定的甘油、丙二醇、乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羥基的醇類,表面活性劑和助表面活性劑的重量比是0.3~3。所述油相含量與由表面活性劑和助表面活性劑組成的混合表面活性劑含量的重量比例為1~2∶8~9。所述的溶液中還含有能夠增強(qiáng)微乳液穩(wěn)定性的添加劑,所述的添加劑選自糖類、檸檬酸鹽。在10~80℃條件溫度下,將葛根素先溶于助表面活性劑,待冷卻后,降溫-80與表面活性劑混合均勻,加入油相充分?jǐn)嚢杈鶆?,室溫下,在用攪拌棒或磁力攪拌的條件下緩慢加入一定量水溶液使其充分乳化至形成微乳液。
需要注意的是該處方中,表面活性劑,助表面活性劑和油相并不混溶,若不加少量水相,則即使將上述三相混勻,放置一段時(shí)間后也會(huì)自動(dòng)分層,加入少量水相之后,即會(huì)形成均一透明而且穩(wěn)定的粘度較大的組合物,即所謂自微乳,經(jīng)加水稀釋可以進(jìn)一步降低系統(tǒng)粘度,得到粒徑較小的微乳液。當(dāng)然所稀釋的用水除了注射用水外,亦可以用生理鹽水和葡萄糖注射液來稀釋也能有較好的效果。
該微乳液為水包油的乳狀液,其平均粒徑小于100nm,通常乳液中的加水量有一定的限制,在限制的加水量條件下,常溫放置半年沒有沉淀和渾濁現(xiàn)象發(fā)生,加入超過一定量的水,溶液的淡藍(lán)色乳光越明顯,但此微乳液的穩(wěn)定性較差,一般常溫下放置兩天后即出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象,故應(yīng)現(xiàn)用時(shí)再稀釋;并且不能高溫儲(chǔ)存,因?yàn)楦邷乜赡軙?huì)加速微乳的破裂,其原因可能是高溫導(dǎo)致乳滴周圍的表面活性劑“保護(hù)膜”的流動(dòng)性增大,穩(wěn)定性降低,綜上所述,在使用該處方時(shí)應(yīng)注意稀釋的倍數(shù)以及儲(chǔ)藏的溫度問題。若要稀釋后儲(chǔ)藏,則稀釋倍數(shù)不能超過一倍,且須低溫4℃放置。
本發(fā)明實(shí)施實(shí)例配比如下

制備工藝先將藥物溶解于助表面活性劑中,再與表面活性劑和油相混合,充分?jǐn)嚢杈鶆颍尤脒m量水?dāng)嚢枋蛊涑浞秩榛?,得到粘度較大的澄清透明均一的淡黃色凝膠狀物質(zhì)??筛鶕?jù)需要用水或其它水溶液進(jìn)行一定的稀釋,微乳粒徑分布測定見圖1。由圖1可見,該微乳體系的粒徑除少數(shù)大顆粒外絕大部分在10~100nm,符合藥劑學(xué)中對微乳制劑的要求。
葛根素微乳的家犬生物利用度研究我們以普通的葛根素水混懸液來作為參比藥物,以6只健康家犬為試驗(yàn)對象,結(jié)果表明葛根素微乳的AUC為15.63ug.hour/ml,葛根素的水的混懸液AUC為9.2ug.hour/ml,相對生物利用度為169.9%。所得到的藥-時(shí)曲線見圖2所示。由圖2可見該微乳溶液與普通混懸液相比,微乳液的Cmax較高,藥物消除時(shí)間MRT和達(dá)峰時(shí)間兩者相近。
除上述實(shí)施例外,本發(fā)明還可以有其他實(shí)施方式。凡采用等同替換或等效變換形成的技術(shù)方案,均落在本發(fā)明要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.葛根素自乳化微乳組合物,它為包含有葛根素、油相、表面活性劑、助表面活性劑的溶液,其特征在于所述的溶液為粒徑小于100nm的微乳液,該微乳液至少含有一種親水親油平衡值HLB值大于10的聚氧乙烯類的親水性表面活性劑,表面活性劑的量是該微乳液不含水的重量的15~60%;至少含有一種碳鏈上的碳原子數(shù)在15~25的油相,油相的含量是該微乳液總重量的2~15%;至少含有一種作為助表面活性劑的多元醇類,表面活性劑和助表面活性劑的重量比是0.3~3。
2.根據(jù)權(quán)利1所述的葛根素自乳化微乳組合物,其特征在于該表面活性劑選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油的縮合物。
3.根據(jù)權(quán)利1所述的葛根素自乳化微乳組合物,其特征在于表面活性劑的量是該微乳液不含水的重量的25~50%。
4.根據(jù)權(quán)利1所述的葛根素自乳化微乳組合物,其特征在于作為助表面活性劑為對葛根素有較大的溶解度,并有助于微乳液的形成和穩(wěn)定的甘油、丙二醇、乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羥基的醇類。
5.根據(jù)權(quán)利1所述的葛根素自乳化微乳組合物,其特征在于所選用的油相選自精制植物油、花生油、油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙脂、辛酸癸酸三甘油脂或肉豆蔻酸三甘油脂。
6.根據(jù)權(quán)利1或5所述的葛根素自乳化微乳組合物,其特征在于油相含量與由表面活性劑和助表面活性劑組成的混合表面活性劑含量的重量比例為1~2∶8~9。
7.根據(jù)權(quán)利1所述的葛根素自乳化微乳組合物,其特征在于所述的溶液中含有能夠增強(qiáng)微乳液穩(wěn)定性的添加劑,所述的添加劑選自糖類、檸檬酸鹽。
8.一種權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的葛根素自乳化微乳組合物的制備方法,在10~80℃條件溫度下,將葛根素先溶于助表面活性劑,待冷卻后,降溫-80與表面活性劑混合均勻,加入油相充分?jǐn)嚢杈鶆?,室溫下,在用攪拌棒或磁力攪拌的條件下緩慢加入一定量水溶液至形成微乳液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種葛根素自乳化微乳組合物,它為包含有葛根素、油相、表面活性劑、助表面活性劑的溶液,所述的溶液為粒徑小于100nm的微乳液,本發(fā)明的微乳體系包含(A)一種聚氧乙烯類脂肪酸酯作為表面活性劑,(B)一種中等碳鏈的脂肪酸酯作為油相,(C)一種多羥基的醇類作為助表面活性劑。其制備方法,在10~80℃條件溫度下,將葛根素先溶于助表面活性劑,待冷卻后,將吐溫-80與表面活性劑混合均勻,加入油相充分?jǐn)嚢杈鶆?,室溫下,在用攪拌棒或磁力攪拌的條件下緩慢加入一定量水溶液至形成微乳液。通過本發(fā)明可得到一種較穩(wěn)定的葛根素自微乳組合物,經(jīng)加水稀釋后,即得外觀澄清透明,粘度較低的微乳液,大量用水稀釋后,有淡藍(lán)色乳光出現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61P1/10GK1836664SQ200510038570
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者賈曉斌, 陳彥, 潘國梁 申請人:江蘇省中醫(yī)藥研究院
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