分子分散法工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物及質(zhì)量控制技術(shù)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明名稱(chēng)為分子分散法工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物及質(zhì)量控制技術(shù)；其特征是，脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組分原料摩爾數(shù)比如下：原料藥0.03-0.15，磷脂原料0.40-2.20，抗氧劑0.01-0.06，磷脂分散劑1.05-2.60，脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑1.20-3.70，表面活性劑0.10-0.55；組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法，其特征是，由溶解-超濾-噴霧干燥-沸騰包衣-配料--冷凍干燥工藝的組合，并提供產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)；并提供與發(fā)明工藝配套的設(shè)備組合，其特征是，所用的設(shè)備是由溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-配料罐-冷凍干燥機(jī)組的組合；還提供20個(gè)制備脂質(zhì)體組合藥物的實(shí)施例。
【專(zhuān)利說(shuō)明】分子分散法工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物及質(zhì)量控制技術(shù)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，以分子分散法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備，既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。實(shí)施工藝流程是:輔料溶解超濾-輔料噴霧干燥-磷脂和藥物分子分散包衣-磷脂和藥物固體分散體系水化制粒-納I米粒徑脂質(zhì)體藥物體體分散體系冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]我國(guó)制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國(guó)際先進(jìn)水平差距僅5年以?xún)?nèi)，有的已達(dá)到或超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國(guó)際先進(jìn)水平10-20年。現(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有:
[0003]1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體組合藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不符合大工業(yè)化生產(chǎn)要求；有的能生產(chǎn)，但質(zhì)量波動(dòng)，重現(xiàn)性及可控性差；有的質(zhì)量可控，但臨床療效和二代、三代制劑比沒(méi)有優(yōu)越性，因而得不到生產(chǎn)批文；
[0004]2、現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體組合藥物的方法有:高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對(duì)原料藥有破壞；后四種方法對(duì)粒徑不可控，且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問(wèn)題；
[0005]3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體組合藥物載體的包封率不能達(dá)85%，各批次波動(dòng)、變化大；泄漏率大，失去 脂質(zhì)體組合藥物意義；
[0006]4、生產(chǎn)過(guò)程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0007]5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無(wú)菌、無(wú)熱原操作難以保障，對(duì)脂質(zhì)體組合藥物缺乏高度無(wú)菌觀(guān)念，致使脂質(zhì)體組合藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；
[0008]6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；
[0009]7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒(méi)有國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專(zhuān)利也批不了新藥證書(shū)及生產(chǎn)批文，注冊(cè)難度很大，時(shí)間很長(zhǎng)；
[0010]8、脫離中國(guó)實(shí)情，從開(kāi)發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資2000萬(wàn)元以上，再好的藥品發(fā)明專(zhuān)利，絕大多企業(yè)不敢投資開(kāi)發(fā)?？梢?jiàn)，在國(guó)家進(jìn)行醫(yī)療改革及國(guó)家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家基本藥物二代制劑中選銷(xiāo)量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷(xiāo)量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是:用分子分散法，以統(tǒng)一配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
[0012]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0013]本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下:
[0014]1、原料藥0.03-0.15
[0015]2、磷脂原料0.40-2.20
[0016]3、抗氧劑0.01-0.06
[0017]4、磷脂分散劑1.05-2.60
[0018]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑 1.20-3.70
[0019]6、表面活性劑0.10-0.55
[0020]7、乙醇
[0021]≥85%濃度，體積比，乙醇:水≥85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0022]8、注射用磷酸鹽緩沖液
[0023]0.01-0.03M濃度，pH值5.0-8.0，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0024]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，用量與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0025]所述原料藥為脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一，優(yōu)選:奧美拉唑鈉，或是泮托拉唑鈉，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齊霉素，或是埃索美拉唑鈉，或是異環(huán)磷酰胺，或是鹽酸妥拉唑林，或是蘭索拉唑，或是頭孢呋辛鈉，或是前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1: 30的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500:1的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1:1的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333:1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或是丹參酮IIA，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹(shù)堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000:1組合物，或是川芎嗪磷酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊，或是醒腦靜藥成份，或是水溶性維生素藥成份；或是奧硝唑，奧拉西坦，或是胰島素，或是炎琥寧，或是阿侖膦酸，或是骨化三醇，帕比司他(panobinostat),或是非達(dá)司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(safinamide),或是利奈唑胺(Iinezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮(balaglitazone)；
[0026]所述磷脂原料的平均分子量定義以800D計(jì)算，磷脂原料是針劑用蛋黃卵磷脂；
[0027]所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽；
[0028]所述磷脂分散劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇；
[0029]所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物；
[0030]所述表面活性劑是膽固醇；
[0031]脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級(jí)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；既符合國(guó)家GMP規(guī)范，又符合國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)；[0032]本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法:
[0033]1、在溶解罐中，將木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物組合物的15%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.5，將溶液經(jīng)
0.05μπι以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物；將超濾得到的溶液按體積等分為Α、B 二份溶液，再將Α、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)PH值為5.0-8.0 ;若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0.05 μ m孔徑以下膜濾過(guò)，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子；原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中；若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理；
[0034]2、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法工藝操作:A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣，由壓縮機(jī)來(lái),室溫,混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c -190°c 100級(jí)潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用；
[0035]3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0.05 μ m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原凝粒子、細(xì)菌、不溶性粒子；若是水溶性原料藥，則在第I步制備步驟中溶解；
[0036]4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法工藝操作:先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機(jī)引入的空氣改為引入經(jīng)常法 處理的無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0.01 μ m以上粒徑的粒子的室溫高純氮?dú)饬?，用處理空氣方法凈化純氮?dú)?氮?dú)饬鹘?jīng)冷凍干燥器，冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油過(guò)濾器，過(guò)濾除水除油，經(jīng)除塵過(guò)濾器，過(guò)濾除塵，經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾除菌凈化，得到的高純氮?dú)饬?，在加熱器中加熱?0°C -65°C溫度，由引風(fēng)機(jī)引入到沸騰包衣機(jī)中，高純氮?dú)饬鞯呢?fù)壓控制使物料沸騰高度為400mm-500mm高為佳；對(duì)第2步制得的木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣:先將第一份的三分之一體積的磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm的木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物物流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥10分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0.001 μ m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥15分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物的微孔干燥物層；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙醇< 0.2%;注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物在B溶液中對(duì)A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥；[0037]5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，維持液溫至20±10°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，加入抗氧劑還原型谷胱甘肽及溶解完全，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持藥液溫度20±10°C，用lOO-lOOOw，40kHz的超聲波破碎5_10分鐘；加入膽固醇的無(wú)水乙醇飽液，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，保持液溫35±15°C，罐內(nèi)維持真空壓力IOOpa至250pa，孵化60至90分鐘，再用lOO-lOOOw，40kHz的超聲波破碎5_10分鐘；在液溫及攪拌轉(zhuǎn)速不變條件下，保持60-120分鐘內(nèi)檢測(cè)藥液中脂質(zhì)體粒子粒徑?jīng)]有超過(guò)200nm粒徑的粒子；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液溫度控制到30_40°C，并調(diào)整藥液 PH 值 5.0-8.0 ；
[0038]6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0.1_0.2Mpa氮?dú)鈮合?，?.22μπι膜濾過(guò)第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于220nm的脂質(zhì)體藥液并除菌；按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2% ;真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)；制成脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑或按常法配成無(wú)菌噴霧劑；
[0039]7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，或?qū)⒌?步用0.22 μ m膜濾過(guò)藥液除菌后，把藥液分裝到316L不銹鋼托盤(pán)中，放到凍干機(jī)組冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成制質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌拴劑。
[0040]8、所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人員都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑無(wú)菌及熱原要求執(zhí)行。
[0041]本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物，無(wú)菌凍干f!劑在使用時(shí)，當(dāng)西林瓶?jī)?nèi)用輸液水化溶解時(shí)，磷脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒徑50nm-220nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成100-220nm粒徑脂質(zhì)體載藥粒子，包封率都在100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時(shí)內(nèi)泄漏率5%以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室及多室混合脂質(zhì)體組合藥物，提高藥物的治療指數(shù)。
[0042]本發(fā)明的質(zhì)量控制要點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)有:
[0043]1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
[0044]2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘的脂質(zhì)體組合藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開(kāi)拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，節(jié)省廠(chǎng)房、設(shè)備、人力、時(shí)間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。
[0045]3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來(lái)創(chuàng)新技術(shù)突破:以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原貝U，對(duì)發(fā)明藥品從選料開(kāi)始、到制備過(guò)程、到使用最終脂質(zhì)體組合藥物分散到輸液中全程對(duì)藥品的無(wú)菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)上市風(fēng)險(xiǎn)小。
[0046]4、本發(fā)明中控制藥品質(zhì)量核心技術(shù)有:磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑藥物，磷脂包封率達(dá)85-95同時(shí)磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對(duì)脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)，使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分子分散代替聞壓撞擊破碎、超聲波破碎磷脂膜粒子，比高壓撞擊破碎的磷脂原料粒子小千萬(wàn)倍，在水化時(shí)快速、高效、整齊地形成單室脂質(zhì)體，粒徑在IOOnm以下；在包衣時(shí)木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比
1.5:1:1組合物取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物分子態(tài)微孔固體分散體系，木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物也和甘露醇樣，具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)還原型谷胱甘肽、磷脂、原料藥不被氧化，使還原型谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過(guò)氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材料本研究發(fā)現(xiàn)，蛋黃卵磷脂制成的脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，磷脂對(duì)人體無(wú)抗原及對(duì)肝臟無(wú)損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。
[0047]5、本發(fā)明藥物在輸`液中的粒徑、粒徑分布不變，水不溶藥物的包封率95%、水溶性藥物包封率泄85 %、漏率< 5 %、腐敗率為O %、沉降率為O %、凝聚率為O %。消除了脂質(zhì)體組合藥物需冰箱儲(chǔ)運(yùn)，含量及包封率遞降，泄漏率遞升，有效期短的四大世界性難題。令人滿(mǎn)意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的四代制劑。
[0048]6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體組合藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬(wàn)倍，保證脂質(zhì)體粒徑在200nm以下；在包衣-干燥時(shí)溶劑及―巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無(wú)數(shù)微小孔層；又由于磷脂膜層和木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物層是磷脂膜分散劑層，在水化時(shí)迅速、高度分散磷脂；這三種優(yōu)勢(shì)，比現(xiàn)有技術(shù)形成脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。
[0049]7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)，對(duì)病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料藥用量?jī)H是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒(méi)有了 ；原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率高，并有“封堵”加固脂質(zhì)體作用的表面活性劑，所以泄漏率為零。
[0050]8、本發(fā)明組合藥物的脂質(zhì)體分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑，又與表面活性劑共同控制前脂質(zhì)體水化時(shí)脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表面張力作用所致；木糖醇可對(duì)糖尿病、肝病患者供給能量，還原型谷胱甘肽又可治藥物對(duì)肝的損害，是理想的磷脂膜分散劑及賦型劑。
[0051]9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂分散劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時(shí)揮發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時(shí)磷脂膜中磷脂是以分子態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時(shí)保護(hù)磷脂及藥物，在脂質(zhì)體水化后，又是絡(luò)合劑，把輸液中高價(jià)鐵離子絡(luò)合，保護(hù)藥物及磷脂不被氧化。
[0052]10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時(shí)把磷脂分散到水中，第二起到脂質(zhì)體“封堵”加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。
[0053]11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體組合藥物有效期一年，采用四個(gè)有效措施:一是加了抗氧劑，保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無(wú)菌操作，消除細(xì)菌對(duì)磷脂的腐敗分解，這是所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中，有0.2%二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來(lái)的金屬離子不會(huì)破壞磷脂及脂質(zhì)體載藥體，還原型谷胱甘肽與二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載藥體真正過(guò)了有實(shí)際使用價(jià)值難關(guān)。避免了脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液作用下，使脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤之處。
[0054]12、本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物在制備過(guò)程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過(guò)0.05 μ m孔徑以下的膜濾過(guò)，通常注射劑制備都是經(jīng)0.22 μ m膜濾過(guò)，使不溶解性粒子粒徑降至允許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至220nm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删_測(cè)定脂質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分 布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
【具體實(shí)施方式】:
[0055]實(shí)施例1
[0056]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0057]1、原料藥前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0058]摩爾數(shù)1:30組合物0.03
[0059]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0060]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0061]4、磷脂分散劑劑二巰丙醇1.05
[0062]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0063]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物 1.20
[0064]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0065]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0066]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.01M pH值5.0-8.0適量
[0067]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液三分等體積
[0068]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0069]實(shí)施例2
[0070]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0071]1、原料藥是原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0072]摩爾數(shù)1:30組合物0.15
[0073]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0074]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0075]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0076]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0077]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物 3.70
[0078]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0079]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0080]8、注射用磷酸鹽緩沖(λ 03M pH值5.0-8.0適量
[0081]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
`[0082]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0083]實(shí)施例3
[0084]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0085]1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0086]摩爾數(shù)1:30組合物0.03
[0087]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0088]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0089]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0090]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
[0091]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物 1.20
[0092]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0093]7、乙醇，95%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0094]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02M pH值5.0-8.0適量
[0095]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0096]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0097]實(shí)施例4
[0098]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0099]1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0100]摩爾數(shù)1:30組合物0.15
[0101]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0102]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0103]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0104]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑[0105]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0106]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0107]7、乙醇，85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0108]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.03M，pH值5.0-8.0適量
[0109]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0110]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0111]實(shí)施例5
[0112]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0113]1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0114]摩爾數(shù)1:30組合物0.07
[0115]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.80
[0116]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.45
[0117]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.89 [0118]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0119]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.21
[0120]6、表面活性劑是膽固醇0.38
[0121]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0122]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.02M，pH值5.0-8.0適量
[0123]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0124]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0125]實(shí)施例6
[0126]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0127]1、原料藥是蘭索拉唑0.03
[0128]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0129]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0130]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0131]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0132]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物1.20
[0133]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0134]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0135]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M，pH值5.0-8.0適量
[0136]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0137]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0138]實(shí)施例7
[0139]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0140]1、原料藥是蘭索拉唑0.15[0141]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0142]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0143]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60[0144]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0145]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0146]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0147]7、乙醇，95%，V / V，干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
[0148]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.03MpH值5.0-8.0適量
[0149]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積
[0150]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0151]實(shí)施例8
[0152]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0153]1、原料藥是蘭索拉唑0.03
[0154]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0155]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0156]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0157]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0158]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物1.20
[0159]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0160]7、乙醇，100%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0161]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.03MpH值5.0-8.0適量
[0162]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0163]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0164]實(shí)施例9
[0165]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0166]1、原料藥是蘭索拉唑0.15
[0167]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0168]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0169]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0170]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0171]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0172]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0173]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0174]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0175]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡.與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0176]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。[0177]實(shí)施例10
[0178]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0179]1、原料藥是蘭索拉唑0.07
[0180]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂1.20
[0181]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.45
[0182]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.89
[0183]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0184]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物 3.21
[0185]6、表面活性劑是膽固醇0.38
[0186]7、乙醇，85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0187]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.01MpH值5.0-8.0適量
[0188]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖等體積
[0189]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0190]以上實(shí)施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500:1的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1:1的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333:1的組合物，或是阿奇霉素，或是克林霉素磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或是丹參酮IIA，或是前列腺素A1,或是二高-Y -亞麻酸、或是羥基喜樹(shù)堿，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000:1組合物，或是米托蒽醌，帕比司他(panobinostat),或是非達(dá)司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(safinamide),或是利奈唑胺(Iinezolid),或是瑞格列奈(repaglinide), 巴格列酮(balaglitazone)。
[0191]實(shí)施例11
[0192]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0193]1、原料藥是奧美拉唑鈉0.03
[0194]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0195]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0196]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0197]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0198]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物1.20
[0199]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0200]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0201]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0202]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0203]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0204]實(shí)施例12
[0205]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:[0206]1、原料藥是奧美拉唑鈉0.15
[0207]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0208]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0209]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0210]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0211]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0212]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0213]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0214]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02M pH值5.0-8.0適量
[0215]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0216]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0217]實(shí)施例13
[0218]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0219]1、原料藥是奧美拉`唑鈉0.03
[0220]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0221]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0222]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0223]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0224]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物1.20
[0225]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0226]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0227]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0228]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0229]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0230]實(shí)施例14
[0231]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0232]1、原料藥是奧美拉唑鈉0.15
[0233]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0234]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0235]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0236]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0237]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0238]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0239]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0240]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02M pH值5.0-8.0適量
[0241]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0242]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0243]實(shí)施例15
[0244]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0245]1、原料藥是奧美拉唑鈉0.07
[0246]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂1.21
[0247]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.45
[0248]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.89
[0249]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0250]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.21
[0251]6、表面活性劑是膽固醇0.38
[0252]7、乙醇，90%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0253]8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0254]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0255]制備步驟及方法 按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0256]實(shí)施例16
[0257]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0258]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.03
[0259]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0260]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0261]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0262]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0263]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物1.20
[0264]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0265]7、乙醇，95%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0266]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M, pH值5.0-8.0適量
[0267]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0268]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0269]實(shí)施例17
[0270]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0271]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.15
[0272]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0273]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0274]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0275]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0276]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0277]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0278]7、乙醇，95%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量[0279]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M, pH值5.0-8.0適量
[0280] 9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積；
[0281]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0282]實(shí)施例18
[0283]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0284]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.03
[0285]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂2.20
[0286]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
[0287]4、磷脂分散劑是二巰丙醇2.60
[0288]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0289]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物1.20
[0290]6、表面活性劑是膽固醇0.55
[0291]7、乙醇，95%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0292]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M, pH值5.0-8.0適量
[0293]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0294]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0295]實(shí)施例19
[0296]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0297]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.15
[0298]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂0.40
[0299]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
[0300]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.05
[0301]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑
[0302]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.70
[0303]6、表面活性劑是膽固醇0.10
[0304]7、乙醇，95%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0305]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M, pH值5.0-8.0適量
[0306]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0307]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0308]實(shí)施例20
[0309]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0310]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.07
[0311]2、磷脂原料是蛋黃卵磷脂1.21
[0312]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.45
[0313]4、磷脂分散劑是二巰丙醇1.85
[0314]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑[0315]木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物3.20
[0316]6、表面活性劑是膽固醇0.38
[0317]7、乙醇，95%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量
[0318]8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M，pH值5.0-8.0適量
[0319]9、注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0320]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0321]實(shí)施例11至實(shí)施例20所述水溶性的原料藥:或是炎琥寧、或是甲磺酸培氟沙星、或是乳糖酸阿奇霉素、或是埃索美拉唑鈉、或是異環(huán)磷酰胺、或是鹽酸妥拉唑林、或是頭孢呋辛鈉、或是更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或是醒腦靜藥成份、或是水溶性維生素藥成份、或是美羅培南、奧拉西坦、或是胰島素、或是炎琥寧、或是阿侖膦酸、或是骨化三醇。
[0322]技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對(duì)比
[0323]本發(fā)明方法勻質(zhì)冷凍干燥法流化床包衣法
[0324]1、可制劑型口服、注射劑注射劑、口服口服脂質(zhì)體
[0325]脂質(zhì)體載藥體脂質(zhì)體載藥體載藥體
[0326]2、100kg/批脂
[0327]質(zhì)體設(shè)備投資1600萬(wàn)元2600萬(wàn)元1200萬(wàn)元
[0328]3、工時(shí)25小時(shí)/批48小時(shí)/批26小時(shí)/批
[0329]4、無(wú)菌率100%90%有限菌落
[0330]5、熱原(60EU / ml( 100EU / ml ( 300EU / IOOmg
[0331]6、包封率100%80% -90%80% -90%
[0332]7、泄漏率大于 5%^ 20%^ 20%
[0333]8、粒徑 nm大于 100大于 200大于 2000
[0334]9、產(chǎn)生雜質(zhì)3%-5%10% -20%5% -10%
[0335]結(jié)論:本發(fā)明技術(shù)制備脂質(zhì)體載藥體與現(xiàn)有勻質(zhì)冷凍干燥法、流化床包衣法技術(shù)制脂質(zhì)體載藥體相比，本發(fā)明技術(shù)經(jīng)濟(jì)及主要質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)越于勻質(zhì)冷凍干燥法，質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)于流化床包衣法。
[0336]藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn):
[0337]1、抗胃潰瘍藥物藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn):實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選健康大鼠，性別不限，體重200-250g，每組8只。使用藥物及劑量見(jiàn)試驗(yàn)結(jié)果表。實(shí)驗(yàn)前，大鼠禁食24小時(shí)，自由飲水，在乙醚麻醉下打開(kāi)腹腔，將內(nèi)徑5mm、長(zhǎng)30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內(nèi)加入冰乙酸0.2ml, 1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術(shù)切口。術(shù)后正常飲食，第二天隨機(jī)設(shè)立空白對(duì)照組I組及陽(yáng)性對(duì)照組I組，空白對(duì)照組用生理鹽水給藥，0.5ml /次，腹腔注射給藥，陽(yáng)性對(duì)照組以法莫替丁用生理鹽水溶解，取0.5ml /次，注射給藥。本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物給藥組，注射給藥。脂質(zhì)體組合藥物注射給藥，用生理鹽水溶解脂質(zhì)體組合藥物，取0.5ml /次。給藥15天，每天給2次，12小時(shí)一次。分為注射給藥和口服給藥。每實(shí)施例制出樣品分別連接給藥3天。給藥15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，測(cè)量潰瘍面積mm2,計(jì)算各組平均潰瘍面積。試驗(yàn)結(jié)果表:
[0338]
【權(quán)利要求】
1.分子分散法大工業(yè)化生產(chǎn)的脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組分原料摩爾數(shù)比如下: 原料藥0.03-0.15 磷脂原料0.40-2.20 抗氧劑0.01-0.06 磷脂分散劑1.05-2.60 脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱(chēng)賦形劑 1.20-3.70 表面活性劑0.10-0.55 乙醇 ^ 85%濃度，體積比，乙醇:水> 85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量 注射用磷酸鹽緩沖液 ，0.01-0.03M濃度，pH值5.0-8.0，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量 注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，用量與注射用磷酸鹽緩沖液等體積原料藥為脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一，優(yōu)選:奧美拉唑鈉，或是泮托拉唑鈉，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齊霉素，或是埃索美拉唑鈉，或是異環(huán)磷酰胺，或是鹽酸妥拉唑林，或是蘭索拉唑，或是頭孢呋辛鈉，或是前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1:30的組合物，或是頭孢呋辛酯與 前列地爾摩爾數(shù)比2500:1的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是 利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1:1的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333:1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或是丹參酮IIA，或是前列腺素A1,或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹(shù)堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000:1組合物，或是川芎嗪磷酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊，或是醒腦靜藥成份，或是水溶性維生素藥成份；或是奧硝唑，奧拉西坦，或是胰島素，或是炎琥寧，或是阿侖膦酸，或是骨化三醇，帕比司他(panobinostat)，或是非達(dá)司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(saf inamide),或是利奈唑胺(Iinezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮(balaglitazone)； 磷脂原料平均分子量定義以800D計(jì)算，磷脂原料是針劑用蛋黃卵磷脂； 磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 磷脂分散劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇； 脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物； 表面活性劑是膽固醇； 組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法: (I)、在溶解罐中，將木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物組合物的15%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.5，將溶液經(jīng)0.05 μ m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物；將超濾得到的溶液按體積等分為A、B 二份溶液，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)PH值為5.0-8.0 ;若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0.05 μ m孔徑以下膜濾過(guò)，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子；原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中；若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理； (2)、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法工藝操作:A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣，由壓縮機(jī)來(lái),室溫,混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c -190°c 100級(jí)潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用； (3)、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0.05 μ m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原凝粒子、細(xì)菌、不溶性粒子；若是水溶性原料藥，則在第I步制備步驟中溶解； (4)、將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法工藝操作:先將第(3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機(jī)引入的空氣改為引入經(jīng)常法處理的無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0.01 μ m以上粒徑的粒子的室溫高純氮?dú)饬?，用處理空氣方法凈化純氮?dú)?氮?dú)饬鹘?jīng)冷凍干燥器，冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油過(guò)濾器，過(guò)濾除水除油，經(jīng)除塵過(guò)濾器，過(guò)濾除塵，經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾除菌凈化，得到的高純氮?dú)饬?，在加熱器中加熱?0°C -65°C溫度，由引風(fēng)機(jī)引入到沸騰包衣機(jī)中，高純氮?dú)饬鞯呢?fù)壓控制使物料沸騰高度為400mm-500mm高為佳；對(duì)第(2)步制得的木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5 :1:1組合物干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣:先將第一份的三分之一體積的磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm的木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物物流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥10分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0.001 μ m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥15分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物的微孔干燥物層；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙醇<0.2% ;注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物在B溶液中對(duì)A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥； (5)、在配料罐中加入與第(I)步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，維持液溫至20±10°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，加入抗氧劑還原型谷胱甘肽及溶解完全，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持藥液溫度20±10°C，用lOO-lOOOw，40kHz的超聲波破碎5_10分鐘；加入膽固醇的無(wú)水乙醇飽液，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，保持液溫35±15°C，罐內(nèi)維持真空壓力IOOpa至250pa，孵化60至90分鐘，再用lOO-lOOOw，40kHz的超聲波破碎5_10分鐘；在液溫及攪拌轉(zhuǎn)速不變條件下，保持60-120分鐘內(nèi)檢測(cè)藥液中脂質(zhì)體粒子粒徑?jīng)]有超過(guò)200nm粒徑的粒子；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液溫度控制到30_40°C，并調(diào)整藥液 PH 值 5.0-8.0 ； (6)、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0.1-0.2Mpa氮?dú)鈮合?，?.22 μ m膜濾過(guò)第(5)步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于220nm的脂質(zhì)體藥液并除菌；按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2% ;真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)；制成脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑或按常法配成無(wú)菌噴霧劑； (7)、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，或?qū)⒌?6)步用0.22μπι膜濾過(guò)藥液除菌后，把藥液分裝到316L不銹鋼托盤(pán)中，放到凍干機(jī)組冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成制質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌拴劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成脂質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌凍干針劑，或無(wú)菌噴霧劑，或無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌栓劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備的脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，用于治療胃潰瘍，用于抗菌及抗真菌，用于抗腫瘤，用于抗病毒，用于使用抗腫瘤藥物的止吐，用于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，用于降血糖，用于治療心腦血管病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，所用的設(shè)備是由溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-配料罐-冷凍干燥機(jī)組的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備脂質(zhì)體組合藥物制備，其特征是，控制脂質(zhì)體組合藥物質(zhì)量核心技術(shù)有:磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑藥物，磷脂包封率達(dá)85-95% % ；同時(shí)磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對(duì)脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)，使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分子分散代替高壓撞擊破碎、超聲波破碎磷脂膜粒子，比高壓撞擊破碎的磷脂原料粒子小千萬(wàn)倍，在水化時(shí)快速、高效、整齊地形成單室脂質(zhì)體，粒徑在IOOnm以下；在包衣時(shí)木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物分子態(tài)微孔固體分散體系，木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇:檸檬酸鈉:甘露醇摩爾數(shù)比1.5:1:1組合物也和甘露醇樣，具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)還原型谷胱甘肽、磷脂、原料藥不被氧化，使還原型谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過(guò)氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；蛋黃卵磷脂制成的脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，磷脂對(duì)人體無(wú)抗原及對(duì)肝臟無(wú)損害；脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變
【文檔編號(hào)】A61K9/127GK103479579SQ201310296978
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月10日
【發(fā)明者】蔡海德, 蔡欣, 蔡強(qiáng) 申請(qǐng)人:蔡海德