脂質(zhì)體組合藥物及其分子分散法工業(yè)化生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的特征，用分子分散法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備，既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑；本發(fā)明提供了制備脂質(zhì)體組合藥物的各組分原料摩爾數(shù)比配方；提供了制備的脂質(zhì)體組合藥物凍干針劑及口服制劑工藝；還提供20個制備脂質(zhì)體組合藥物的實(shí)施例：制備抗胃潰瘍脂質(zhì)體組合藥物、抗菌及抗真菌脂質(zhì)組合藥物、抗腫瘤脂質(zhì)體組合藥物、抗病毒脂質(zhì)體組合藥物、止吐藥脂質(zhì)體組合藥物、營養(yǎng)補(bǔ)充劑脂質(zhì)體組合藥物、降血糖藥及心腦血管藥脂質(zhì)體組合藥物。
【專利說明】脂質(zhì)體組合藥物及其分子分散法工業(yè)化生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，以分子分散法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備，既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。實(shí)施工藝流程是:輔料溶解超濾-輔料噴霧干燥-磷脂和藥物分子分散包衣-磷脂和藥物固體分散體系水化制粒-納I米粒徑脂質(zhì)體藥物體體分散體系冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或超過國際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國際先進(jìn)水平10-20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗室研究階段。原因有:
[0003]1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體組合藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不符合大工業(yè)化生產(chǎn)要求；有的能生產(chǎn)，但質(zhì)量波動，重現(xiàn)性及可控性差；有的質(zhì)量可控，但臨床療效和二代、三代制劑比沒有優(yōu)越性，因而得不到生產(chǎn)批文；
[0004]2、現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體組合藥物的方法有:高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控，且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；
[0005]3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體`組合藥物載體的包封率不能達(dá)85%，各批次波動、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體組合藥物意義；
[0006]4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費(fèi)時，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0007]5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質(zhì)體組合藥物缺乏高度無菌觀念，致使脂質(zhì)體組合藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價值；
[0008]6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；
[0009]7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新藥證書及生產(chǎn)批文，注冊難度很大，時間很長；
[0010]8、脫離中國實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時間，耗資2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)。可見，在國家進(jìn)行醫(yī)療改革及國家基本藥物制度時期，從已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資回收時間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是:用分子分散法，以統(tǒng)一配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
[0012]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0013]本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下:
[0014]
1、原料藥0.04—0.20
2、磷脂原料0.44—2.40
3、抗氧劑0.01—0.09
4、磷脂分散劑1.25—2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60-3.90
6、表面活性劑0.12- 0.59
[0015]7、乙醇
[0016] 95%濃度，體積比，乙醇:水 95%，干燥時揮發(fā)至盡適量
[0017]8、注射用磷酸鹽緩沖液
[0018]0.01—(λ 03M濃度，pH值5.0-8.0，干燥時揮發(fā)至盡適量
[0019]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，用量與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0020]所述原料藥為脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一，優(yōu)選:奧美拉唑鈉，或是泮托拉唑鈉，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齊霉素，或是埃索美拉唑鈉，或是異環(huán)磷酰胺，或是鹽酸妥拉唑林，或是蘭索拉唑，或是頭孢呋辛鈉，或是前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1: 30的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500:1的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1:1的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333:1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或是丹參酮IIA，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000:1組合物，或是川芎嗪磷酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊，或是醒腦靜藥成份，或是水溶性維生素藥成份；或是奧硝唑，奧拉西坦，或是胰島素，或是炎琥寧，或是阿侖膦酸，或是骨化三醇，帕比司他(panobinostat),或是非達(dá)司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(saf inamide),或是利奈唑胺(Iinezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮(balaglitazone)；
[0021]磷脂原料是針劑用蛋黃卵磷脂:氫化大豆卵磷脂摩爾數(shù)比3:0.65 ;蛋黃卵磷脂，或氫化大豆卵磷脂的平均分子量定義以800D計算；
[0022]所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽:亞硫酸氫鈉摩爾數(shù)比1:0.005 ；
[0023]所述磷脂分散劑，是阿司匹林賴氨酸鹽，或是阿司匹林精氨酸鹽；[0024]所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇:甘露醇摩爾數(shù)比2:1組合物；
[0025]所述表面活性劑是膽固醇；
[0026]脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo)準(zhǔn)；既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)；
[0027]本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法:
[0028]1、在溶解罐中，將脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑組合物的15%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20— 25°C時，用截留分子量2000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用5% —8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.5，將溶液經(jīng)0.05 μ m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物；將超濾得到的溶液按體積等分為A、B 二份溶液，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5.0-8.0 ;若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量2000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并至IJ B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0.05 μ m孔徑以下膜濾過，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子；原料藥液要求檢驗熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中；若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理；
[0029]2、將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法工藝操作:A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機(jī)來,室溫,混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C — 190°C 100級潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用；
[0030]3、分別加入脂溶性的原料藥、`磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0.05 μ m以下孔徑膜濾過，除去熱原凝粒子、細(xì)菌、不溶性粒子；若是水溶性原料藥，則在第I步制備步驟中溶解；
[0031]4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法工藝操作:先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機(jī)引入的空氣改為引入經(jīng)常法處理的無水、無菌、無油、無0.01 μ m以上粒徑的粒子的室溫高純氮?dú)饬?，用處理空氣方法凈化純氮?dú)?氮?dú)饬鹘?jīng)冷凍干燥器，冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油過濾器，過濾除水除油，經(jīng)除塵過濾器，過濾除塵，經(jīng)除菌過濾器過濾除菌凈化，得至IJ的高純氮?dú)饬?，在加熱器中加熱?0°C—65°C溫度，由引風(fēng)機(jī)引入到沸騰包衣機(jī)中，高純氮?dú)饬鞯呢?fù)壓控制使物料沸騰高度為400mm-500mm高為佳；對第2步制得的脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣:先將第一份的三分之一體積的磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm — 450mm的脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑物流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥10分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0.0Olym以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，包衣后，沸騰干燥15分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑的微孔干燥物層；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙醇<0.2% ;注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑在B溶液中對A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥；
[0032]5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，維持液溫至20±10°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮至等于大氣壓，在30分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，加入抗氧劑溶解完全，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持藥液溫度20± 10°C，用100-2000W，40kHz的超聲波整粒5_10分鐘，并保持藥液溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、充氮上述條件下，在60-120分鐘內(nèi)檢測藥液中脂質(zhì)體粒子粒徑?jīng)]有超過200nm粒徑的粒子，再加入膽固醇的無水乙醇飽液，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，保持液溫35± 15°C，罐內(nèi)維持真空壓力IOOpa至250pa，孵化60至90分鐘，再用100_2000w，40kHz的超聲波整粒5-10分鐘；在液溫及攪拌轉(zhuǎn)速及真空壓力不變條件下，保持60-120分鐘內(nèi)檢測藥液中脂質(zhì)體粒子粒徑?jīng)]有超過200nm粒徑的粒子；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，充氮至等于大氣壓，把罐內(nèi)藥液溫度控制到30-40°C，并調(diào)整藥液pH值5.0-8.0 ；
[0033]6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0.1-0.2Mpa氮?dú)鈮合?，?.22 μ m膜濾過第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于220nm的脂質(zhì)體藥液并除菌；按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于I%，真空壓塞，軋蓋，檢驗合格后進(jìn)庫；制成脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑或按常法配成無菌噴霧劑；
[0034]7、在100級無菌級別下，或?qū)⒌?步用0.22 μ m膜濾過藥液除菌后，把藥液分裝到316L不銹鋼托盤中，放到凍干機(jī)組冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于I %，得到脂質(zhì)體組合藥物固體`，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80—100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成制質(zhì)體組合藥物的無菌腸溶口服制劑，或無菌拴劑。
[0035]8、所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人員都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑無菌及熱原要求執(zhí)行。
[0036]本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物，無菌凍干針劑在使用時，當(dāng)西林瓶內(nèi)用輸液水化溶解時，磷脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒徑50nm—220nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成100_220nm粒徑脂質(zhì)體載藥粒子，包封率都在100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時內(nèi)泄漏率5%以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室及多室混合脂質(zhì)體組合藥物，提高藥物的治療指數(shù)。
[0037]本發(fā)明的質(zhì)量控制要點(diǎn)及優(yōu)勢有:
[0038]1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
[0039]2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘的脂質(zhì)體組合藥物從實(shí)驗室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。
[0040]3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來創(chuàng)新技術(shù)突破:以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原貝U，對發(fā)明藥品從選料開始、到制備過程、到使用最終脂質(zhì)體組合藥物分散到輸液中全程對藥品的無菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開發(fā)上市風(fēng)險小。
[0041]4、本發(fā)明中控制藥品質(zhì)量核心技術(shù)有:磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑藥物，磷脂包封率達(dá)85-95同時磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂分散劑，在包衣干燥時，使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分子分散代替聞壓撞擊破碎，比聞壓撞擊破碎的脂質(zhì)體粒子小千萬倍，在水化時快速、高效、整齊地形成單室脂質(zhì)體，粒徑在IOOnm以下；在包衣時脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑，組成磷脂與脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑分子態(tài)微孔固體分散體系，脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑成為脂質(zhì)體再藥體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑，也和甘露醇樣，具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時不被小冰渣破壞的保護(hù)作用；還原型谷胱甘肽、亞硫酸氫鈉保護(hù)磷脂、原料藥不被氧化，還原型谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材料，本研究發(fā)現(xiàn)，蛋黃卵磷脂與氫化大豆卵磷脂組合磷脂原料制成的脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，磷脂對人體無抗原及對肝臟無損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。
[0042]5、本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，水不溶藥物的包封率95%、水溶性藥物包封率泄85 %、漏率< 5 %、腐敗率為O %、沉降率為O %、凝聚率為O %。消除了脂質(zhì)體組合藥物需冰箱儲運(yùn)，含量及包封率遞降，泄漏率遞升，有效期短的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的四代制劑。
[0043]6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體組合藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬倍，保證脂質(zhì)體粒徑在200nm以下；在包衣-干燥時溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無數(shù)微小孔層；又由于磷脂膜層和脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑層是磷脂膜分散劑層，在水化時迅速、高度分散磷脂；這三種優(yōu)勢，比現(xiàn)有技術(shù)形成脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。
[0044]7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)，對病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料藥用量僅是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒有了 ；原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率高，并有“封堵”加固脂質(zhì)體作用的表面活性劑，所以泄漏率為零。
[0045]8、本發(fā)明組合藥物的脂質(zhì)體分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑，又與表面活性劑共同控制前脂質(zhì)體水化時脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表面張力作用所致；木糖醇可對糖尿病、肝病患者供給能量，還原型谷胱甘肽又可治藥物對肝的損害，是理想的磷脂膜分散劑及賦型劑。
[0046]9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂分散劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時揮發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時磷脂膜中磷脂是以分子態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體；
[0047]10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時把磷脂分散到水中，第二起到脂質(zhì)體“封堵”加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。
[0048]11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體組合藥物有效期2年，采用四個有效措施:一是加了抗氧劑，保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無菌操作，消除細(xì)菌對磷脂的腐敗分解，這是所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中，有0.2%二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來的金屬離子不會破壞磷脂及脂質(zhì)體載藥體，還原型谷胱甘肽與亞硫酸氫鈉組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載藥體真正過了有實(shí)際使用價值難關(guān)。避免了脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液作用下，使脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤之處。
[0049]12、本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物在制備過程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過0.05μ m孔徑以下的膜濾過，通常`注射劑制備都是經(jīng)0.22 μ m膜濾過，使不溶解性粒子粒徑降至允許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至220nm粒子全為脂質(zhì)體粒子。可精確測定脂質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
【具體實(shí)施方式】:
[0050]實(shí)施例1
[0051]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0052]1、原料藥前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)1: 30組合物0.04
2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑I.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.0lM pH值5.0-8.0適量
[0053]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液三分等體積
[0054]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0055]實(shí)施例2
[0056]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0057]
1、原料藥是原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)1: 30組合物0.20
2、；磷脂原料2.40
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑
脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
[0058]
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，100%，干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖0.03M pH值5.0-8.0適量
[0059]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0060]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0061]實(shí)施例3[0062]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:[0063]
1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)1: 30組合物0.04
2、磷脂原料2.40
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、疰射用磷酸鹽緩沖液0.0挪pH值5.0_8.0適量
[0064]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0065]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0066]實(shí)施例4
[0067]原料藥是脂溶性強(qiáng) 的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0068]
1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)I: 30組合物0.15
2、磷脂原料0.40
3、抗氧劑0.06
4、磷脂分散劑1.65
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.70
6、表面活性劑是膽固醇0.19
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
[0069]
8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.03M，pH值5.0-8.0適量
[0070]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0071]制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0072]實(shí)施例5
[0073]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:[0074]
1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)1: 30組合物0.20
2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑I.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90 6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，100%，干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.02M, pH值5.0-8.0適量
[0075]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0076]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0077]實(shí)施例6
[0078]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0079]
1、原料藥是蘭索拉唑0.04
2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑I.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液， 0.0lM，pH值5.0-8.0適量
[0080]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩中液等體積
[0081]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0082]實(shí)施例7
[0083]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0084]1、原料藥是蘭索拉唑0.20
2、磷脂原料2.40
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，95%，v/v,干燥時揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.03 M pH值5.0-8.0適量
[0085]9、注射用水，干燥 時揮發(fā)至盡，注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積
[0086]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0087]實(shí)施例8
[0088]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0089]
1、原料藥是蘭索拉唑0.04
2、磷脂原料2.40
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，100%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.03 M pH值5.0-8.0適量
[0090]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0091]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0092]實(shí)施例9
[0093]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0094]
1、原料藥是蘭索拉唑0.16
[0095]2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.07
4、磷脂分散劑1.65
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.20
6、表面活性劑是膽固醇0.30
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02 M pH值5.0-8.0適量
[0096]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡.與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0097]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0098]實(shí)施例10
[0099]原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0100]
1、原料藥是蘭索拉唑0_20
2、憐脂原料0 .44
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑1.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，95%，干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.0lM pH值5.0-8.0適量
[0101]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖等體積
[0102]制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0103]以上實(shí)施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500:1的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1:1的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333:1的組合物，或是阿奇霉素，或是克林霉素磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或是丹參酮IIA，或是前列腺素A1,或是二高-Y -亞麻酸、或是羥基喜樹堿，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000:1組合物，或是米托蒽醌，帕比司他(panobinostat),或是非達(dá)司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(safinamide),或是利奈唑胺(Iinezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮(balaglitazone)。[0104]實(shí)施例11
[0105]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0106]
1、原料藥是奧美拉唑鈉0.04
2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.01
4、憐脂分散劑1.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，100%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0107]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0108]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。`
[0109]實(shí)施例12
[0110]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0111]
1、原料藥是奧美拉唑鈉0.20
2、憐脂原料2.40
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0112]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0113]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0114]實(shí)施例13
[0115]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0116]
1、原料藥是奧美拉唑鈉0.19[0117]
2、磷脂原料2.26
3、抗氧劑0.08
4、磷脂分散劑2.30
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.83
6、表面活性劑是膽固醇0.55
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0118]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0119]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0120]實(shí)施例14
[0121]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0122]
1、原紐藥是奧美拉唑鈉0.04
2、磷脂原料2.4
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，95%，干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0123]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0124]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0125]實(shí)施例15
[0126]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0127]1、原料藥是奧美拉唑鈉0.20
2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑1.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
[0128]
6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02MpH值5.0-8.0適量
[0129]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0130]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0131]實(shí)施例16
[0132]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0133]
1、原料藥是泮托拉唑鈉0.04
2、磷脂原料0.44
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑I.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0_ 12
7、.乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用憐酸鹽緩沖液，0.01M，pH值5.0-8.0適量
[0134]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0135]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0136]實(shí)施例17
[0137]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0138]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.20
2、磷脂原料2-40
3、抗雩劑0.09
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
6、表面活性劑是膽固醇G.59
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01 M，pH值5.0-8.0適量
[0139]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積；
[0140]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0141]實(shí)施例18
[0142]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0143]
1、原料藥是泮托拉唑鈉0.04
2、碟脂原料2.40
3、抗氧劑0.01
4、磷脂分散劑2.90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑1.60
6、表面活性劑是膽固醇0.59
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量` 8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01 M , pH值5.0-8.0適量
[0144]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0145]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0146]實(shí)施例19
[0147]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0148]1、原料藥是泮托拉唑鈉0.13
2、磷脂原料1.62
3、抗氧劑0.56
4、磷脂分散劑1- 45
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.5O
6、表面活性劑是膽固醇0.20
7、乙醇，95%,干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M , pH值5.0-8.0適量
[0149]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0150]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0151]實(shí)施例20
[0152]原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下:
[0153]
1、原料藥是泮托拉唑鈉0.20
2、磷脂原料0.44
[0154]
3、抗氧劑0.09
4、磷脂分散劑1.25
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑3.90
6、表面活性劑是膽固醇0.12
7、乙醇，95%，干燥時揮發(fā)至盡適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液，0.01M , pH值5.0-8.0適量
[0155]9、注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0156]制備步驟及方法按前面所述水性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
[0157]實(shí)施例11至實(shí)施例20所述水溶性的原料藥:或是炎琥寧、或是甲磺酸培氟沙星、或是乳糖酸阿奇霉素、或是埃索美拉唑鈉、或是異環(huán)磷酰胺、或是鹽酸妥拉唑林、或是頭孢呋辛鈉、或是更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或是醒腦靜藥成份、或是水溶性維生素藥成份、或是美羅培南、奧拉西坦、或是胰島素、或是炎琥寧、或是阿侖膦酸、或是骨化三醇。[0158]技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對比
[0159]
本發(fā)明方法勻質(zhì)冷凍干燥法流化床包衣法
1、可制劑型口服、注射劑注射劑、口服口服脂質(zhì)體
脂質(zhì)體載藥體脂質(zhì)體載藥體載藥體
2、1OOkg/批脂
質(zhì)體設(shè)備投資 1600萬元2600萬元1200萬元
3>工時25小時/批48小時/批26小時/批
4、無菌率100%90%有限菌落
5、熱原<60EU/ml<100EU/ml≤300EU/100mg
6、包封率100%80%-90%80%- 90%
7、泄漏率≤5%≤20%≤20%
8、粒徑nm≤100≤200≤2000
9、產(chǎn)生雜質(zhì)3%-5%10%-20%5%-10%
[0160]結(jié)論:本發(fā)明技術(shù)制備脂質(zhì)體載藥體與現(xiàn)有勻質(zhì)冷凍干燥法、流化床包衣法技術(shù)制脂質(zhì)體載藥體相比，本發(fā)明技術(shù)經(jīng)濟(jì)及主要質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)越于勻質(zhì)冷凍干燥法，質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)于流化床包衣法。
[0161]藥效學(xué)驗證試驗:
[0162]1、抗胃潰瘍藥物藥效學(xué)驗證試驗:
[0163]實(shí)驗動物選健康大鼠，性別不限，體重200_250g，每組8只。使用藥物及劑量見試驗結(jié)果表。實(shí)驗前，大鼠禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內(nèi)徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內(nèi)加入冰乙酸0.2ml, 1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術(shù)切口。術(shù)后正常飲食，第二天隨機(jī)設(shè)立空白對照組I組及陽性對照組I組，空白對照組用生理鹽水給藥，0.5ml /次，腹腔注射給藥，陽性對照組以法莫替丁用生理鹽水溶解，取0.5ml /次，注射給藥。本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物給藥組，注射給藥。脂質(zhì)體組合藥物注射給藥，用生理鹽水溶解脂質(zhì)體組合藥物，取0.5ml /次。給藥15天,每天給2次，12小時一次。分為注射給藥和口服給藥。每實(shí)施例制出樣品分別連接給藥3天。給藥15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，測量潰瘍面積mm2，計算各組平均潰瘍面積。
[0164]試驗結(jié)果表:
[0165]
【權(quán)利要求】
1.脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，脂質(zhì)體組合藥物的各組分原料摩爾數(shù)比如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成脂質(zhì)體組合藥物的無菌凍干針劑，或無菌噴霧劑，或無菌腸溶ロ服制劑，或無菌栓劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備的脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途是，用于治療胃潰瘍，用于抗菌及抗真菌，用于抗腫瘤，用于抗病毒，用于使用抗腫瘤藥物的止吐，用于營養(yǎng)補(bǔ)充，用于降血糖，用于治療心腦血管病。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備的脂質(zhì)體組合藥物用途，其特征是，前列地爾或前列地爾復(fù)方的脂質(zhì)體組合藥物用途，用于增加病人體內(nèi)干細(xì)胞濃度，或增加病人體內(nèi)干細(xì)胞活力，或調(diào)節(jié)病人干細(xì)胞代謝正常。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，所用的設(shè)備是由溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-配料罐一冷凍干燥機(jī)組的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備脂質(zhì)體組合藥物方法，其特征是，分子分散法大工業(yè)化生產(chǎn)的方法是由溶解超濾-噴霧干燥-沸騰包衣-超聲整粒-冷凍干燥方法的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備脂質(zhì)體組合藥物制備，其特征是，控制脂質(zhì)體組合藥物質(zhì)量核心技術(shù)有:磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑藥物，磷脂包封率達(dá)85-95% % ；同時磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂分散劑，在包衣干燥吋，使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分子分散代替聞壓撞擊破碎磷脂膜粒子，比聞壓撞擊破碎的磷脂原料粒子小千萬倍， 在水化時快速、高效、整齊地形成200nm粒徑以下的脂質(zhì)體粒子。
【文檔編號】A61K47/18GK103446054SQ201310313836
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月25日
【發(fā)明者】蔡海德, 蔡欣, 蔡強(qiáng) 申請人:蔡海德