專利名稱：Pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種roLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的用途。
背景技術(shù)：
術(shù)后粘連是腹部、婦科以及心臟手術(shù)后常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，是導(dǎo)致腸梗阻、不孕、疼痛等術(shù)后并發(fā)癥的主要原因。如至2004年在美國(guó)粘連性腸梗阻已占腸梗阻的60%，特別是盆腔手術(shù)如婦產(chǎn)科、闌尾切除術(shù)、結(jié)腸直腸手術(shù)等手術(shù)的術(shù)后粘連腸梗阻的發(fā)生率更高。近年來(lái)，在術(shù)后容易發(fā)生粘連的部位植入隔離材料成為國(guó)際上防止術(shù)后粘連的一種新的趨勢(shì)。但是，由于術(shù)后粘連是外科手術(shù)界長(zhǎng)期以來(lái)未能解決的難題，至今人們都在尋找各種好的隔離材料預(yù)防術(shù)后粘連，但目前的技術(shù)方案的臨床效果都不盡如人意，難以達(dá)到理想的臨床要求?，F(xiàn)在報(bào)道使用的防粘連薄膜，防粘連凝膠，防粘連液等材料有各自的優(yōu)點(diǎn)，但也都有其不足之處。先已使用的PEG-PCL-P EG因?yàn)樾枰肏DI，IPDI, MDI等有一定毒性的交聯(lián)劑，因而其使用也受到限制。在申請(qǐng)?zhí)枮?01010133541.3的中國(guó)專利申請(qǐng)文件中，公布了MPEG-PLLA水凝膠，但該水凝膠在水中的溶解性不夠好，其sol-gel相轉(zhuǎn)變行為不明顯，雖然材料合成方法簡(jiǎn)單，但是在將MPEG-PLLA配制成水凝膠的過(guò)程較為復(fù)雜，因此其應(yīng)用前景受到了很大的限制。本領(lǐng)域急需開(kāi)發(fā)效果更好，安全性高，成本更低，生產(chǎn)制備、保存、運(yùn)輸和使用更方便的醫(yī)用防粘連材料。最好能開(kāi)發(fā)出與牙膏狀態(tài)相似，既具有良好的粘附性和抗粘連效果，安全性好，并且使用方便的防粘連材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是為醫(yī)用防粘連材料提供一種成本更低，效果更好的新選擇。本發(fā)明的技術(shù)方案是H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的新用途，所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量為2000 7000道爾頓，其中PEG鏈段的分子量與F1DLLA鏈段的分子量的比值為0.4 0.8,所述PEG鏈段的分子量范圍為600 2000道爾頓，所述TOLLA鏈段的分子量范圍為1200 5000道爾頓。進(jìn)一步的，所述PDLLA-PEG-PDLLA 三嵌段共聚物為 L8qq-Eiqqq-L8c^ L1000-E1000-L1000,L^oo-E1OOO-L12OO > L13OO-E15OO-L13OO'' L1500-E1500_L1500、 700_Ε 500_Ι 700,其中 L 表不 PDLLA 鏈段，E 表示PEG鏈段,下標(biāo)分別表示相應(yīng)鏈段的分子量。本發(fā)明還提供了一種醫(yī)用防粘連材料，是由H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中制成的凝膠，所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量為2000 7000道爾頓，其中PEG鏈段的分子量與F1DLLA鏈段的分子量的比值為0.4 0.8,所述PEG鏈段的分子量范圍為600 2000道爾頓，所述TOLLA鏈段的分子量范圍為1200 5000道爾頓。其中，所述PDLLA-PEG-PDLLA 三嵌段共聚物為 L8(I(I_E1(I(IQ-L8(I(1、L1000-E1000-L1000,L^oo-E1OOO-L12OO> L13OO-E150O-L13OO'' L15OO-E15OO-L15OO-, Li7oo—E15OO-L1700,其中 L 表不 PDLLA 鏈段，E 表示PEG鏈段,下標(biāo)分別表示相應(yīng)鏈段的分子量。進(jìn)一步的，所述的醫(yī)用防粘連材料由將上述roLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中，配制成濃度為10 50wt%的溶液，再讓溫度達(dá)到相轉(zhuǎn)變溫度使溶液形成凝膠。優(yōu)選的，所述的濃度為15 40wt%。優(yōu)選的，所述的水為生理鹽水。進(jìn)一步的，所述的凝膠還裝載有抗炎藥物、生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)痛藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還提供了制備上述的醫(yī)用防粘連材料的方法，其特征在于:包括下述步驟:a、將PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于生理鹽水中，混合均勻；b、配制成濃度為10 50wt%的溶液，再讓溫度達(dá)到相轉(zhuǎn)變溫度使溶液形成凝膠，該凝膠即可作為醫(yī)用防粘連材料。如果要在本發(fā)明醫(yī)用防粘連材料中添加抗炎藥物、生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)痛藥物或抗腫瘤藥物，則只需在步驟b中將這 些藥物與H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物共同溶解于生理鹽水中，混合均勻即可，過(guò)程非常簡(jiǎn)單。本發(fā)明中提出使用H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物來(lái)制備防粘連材料，該材料合成方法簡(jiǎn)單，從聚乙二醇(PEG)和丙交酯(D，L-LA)出發(fā)進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，一步即可得到PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物，反應(yīng)產(chǎn)率高，且生物安全性和相容性優(yōu)異。本發(fā)明創(chuàng)造性地使用具有生物相容性好、能快速生物降解、凝膠強(qiáng)度可控，制備凝膠不需要使用有毒溶劑的H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物作為醫(yī)用防粘連材料。制備簡(jiǎn)便、成本低廉、適合于大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用，有效克服了各種現(xiàn)有技術(shù)各自的缺陷，綜合性能突出，為需要使用醫(yī)用防粘連材料的領(lǐng)域提供了一種新的選擇，具有廣泛的應(yīng)用前景。


圖1濃度為35%的L15qq-E15qq-L15qq溶液在不同溫度下的表觀狀態(tài)，在37°C為凝膠狀態(tài)，在室溫為溶液狀態(tài)。圖2濃度為35%的Liqqq-Eiqqq-Liqqq溶液在不同溫度下的表觀狀態(tài)，在37°C為凝膠狀態(tài)，在4°C為溶液狀態(tài)。圖3濃度為20%的L15qq-E15qq-L15qq溶液的相轉(zhuǎn)變行為流變圖。圖4濃度為30%的Liqqq-Eiqqq-Liqqq溶液的相轉(zhuǎn)變行為流變圖。圖5和圖6為水凝膠材料的細(xì)胞毒性試驗(yàn)，細(xì)胞系為HEK293細(xì)胞和L929細(xì)胞，Li000-E_0-L1000和L1500-E1500-L1500共聚物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為例。圖7大鼠腹壁-盲腸摩擦實(shí)驗(yàn)A、模型建立；箭頭所示為損傷的腹壁和盲腸；B、應(yīng)用水凝膠作為防粘連阻隔材料；箭頭所示為防粘連阻隔材料；C、生理鹽水組；箭頭所示為粘連；D、應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉作為防粘連阻隔劑；箭頭所示為部分粘連；
L15cic1-E15cic1-L15cici共聚物的35%水凝膠作為防粘連阻隔材料的水凝膠；箭頭所示為愈合的腹壁和盲腸；F、應(yīng)用Licicic1-Eicicic1-Liwci共聚物的35%水凝膠作為防粘連阻隔材料的水凝膠；箭頭所示為愈合的腹壁和盲腸。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施使用的主要試劑和儀器:D，L-丙交酯(D，L-LA,消旋丙交酯)，(Sigma公司，分析純)聚乙二醇(PEG,Mn = 600，1000，1500,2000, Sigma 公司，分析純)辛酸亞錫(StannousOctoate, Sigma 公司，分析純)Varian400型核磁共振儀(美國(guó)Varian公司)200SXV型傅里葉紅外光譜儀(Nicolet公司)HAAKE Rheostress6000 流變儀，(Therom scientific 公司)實(shí)施例1共聚物的合成和驗(yàn)證1.PDLLA-PEG-PDLLA 共聚物的合成本發(fā)明PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的簡(jiǎn)要合成路線如下所示:
權(quán)利要求
1.PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的新用途，其特征在于所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量為2000 7000道爾頓，其中PEG鏈段的分子量與I3DLLA鏈段的分子量的比值為O. 4 O. 8，所述PEG鏈段的分子量范圍為600 2000道爾頓，所述I3DLLA鏈段的分子量范圍為1200 5000道爾頓。
2.PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的新用途，其特征在于所述 folla-peg-pdlla 二嵌段共聚物為 L8qq-Eiqqq-L8qc^ L1000-E1000-L1000> l1200-e1000-l1200>Li3oo_E1500_L1300、Li5oo—E15OO-L1500-, Li7oo—E15OO-L1700,其中 L 表不 PDLLA 鏈段，E 表不 PEG 鏈段，下標(biāo)分別表不相應(yīng)鏈段的分子量。
3.一種醫(yī)用防粘連材料，其特征在于是由H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中制成的凝膠，所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量為2000 7000道爾頓，其中PEG鏈段的分子量與F1DLLA鏈段的分子量的比值為O. 4 O. 8,所述PEG鏈段的分子量范圍為600 2000道爾頓，所述TOLLA鏈段的分子量范圍為1200 5000道爾頓。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種醫(yī)用防粘連材料，其特征在于所述H)LLA-PEG-PDLLA二ft S^L8OO-E1OOO-L8OO > LioOO-E1OOO-L1OOO-, 1^1200_Ξ1000_Ι^1200、11300_Ξ1500_Ι^1300、L15Qo-E15QQ-L15(l(l、L17qq-E15qq-L17qq,其中L表示TOLLA鏈段，E表示PEG鏈段，下標(biāo)分別表示相應(yīng)鏈段的分子量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述醫(yī)用防粘連材料，其特征在于所述的醫(yī)用防粘連材料由將上述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中，配制成濃度為10 50wt%的溶液，再讓溫度達(dá)到相轉(zhuǎn)變溫度使溶液形成凝膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述醫(yī)用防粘連材料，其特征在于所述的濃度為15 40wt%。
7.根據(jù)權(quán)利要求3 6任一項(xiàng)所述醫(yī)用防粘連材料，其特征在于所述的水為生理鹽水。
8.根據(jù)權(quán)利要求3 7任一項(xiàng)所述醫(yī)用防粘連材料，其特征在于所述的凝膠還裝載有抗炎藥物、生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)痛藥物或抗腫瘤藥物。
9.制備上述的醫(yī)用防粘連材料的方法，其特征在于包括下述步驟 a、將H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于生理鹽水中，混合均勻； b、配制成濃度為10 50wt%的溶液，再讓溫度達(dá)到相轉(zhuǎn)變溫度使溶液形成凝膠，該凝膠即可作為醫(yī)用防粘連材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的用途。本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是為醫(yī)用防粘連材料提供一種成本更低、效果更好的新選擇。本發(fā)明的技術(shù)方案是PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制備醫(yī)用防粘連材料中的新用途。本發(fā)明還提供了一種醫(yī)用防粘連材料。本發(fā)明還提供了制備醫(yī)用防粘連材料的方法。本發(fā)明為需要使用醫(yī)用防粘連材料的領(lǐng)域提供了一種新的選擇，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61L31/16GK103251986SQ201310185030
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月17日
發(fā)明者錢志勇, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)