四并環(huán)激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及通式(Ⅰ)所示的四并環(huán)激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化物，其中R1、R2、R3、R4、M、W、X、Y和Z如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防由ALK介導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】四并環(huán)激酶抑制劑 【技術(shù)領(lǐng)域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及四并環(huán)激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其 立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥 物組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化物在制備 治療和/或預(yù)防由ALK介導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。 【背景技術(shù)】
[0002] 間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受體酪氨酸激酶家族 成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進(jìn)而表達(dá)特定的基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。
[0003] 間變性淋巴瘤激酶最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后來發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中亦有高表達(dá)。ALCL是非霍奇金 淋巴瘤（NHL)的一種獨(dú)立類型，最新的WHO分類中ALCL被歸類于外周T細(xì)胞淋巴瘤，占同 期NHL的2%?7%。研究發(fā)現(xiàn)，正常的ALK專一表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，如腦，尤其是新生兒的腦 中。約有半數(shù)患者產(chǎn)生致癌性的異常間變性淋巴瘤激酶融合蛋白（比如：NPM-ALK)，從而具 有獨(dú)特的臨床病理特征，這種變異的蛋白對(duì)臨床診斷、治療以及預(yù)后都有重要指導(dǎo)意義，成 為目前研究的熱點(diǎn)。
[0004] ALK在某些ALCL/NSCLC中的異常表達(dá)來源于不同的染色體易位。這些染色體易位 均可產(chǎn)生相應(yīng)的融合蛋白。對(duì)這些融合基因分析表明，它們都含有ALK基因3'端編碼胞 內(nèi)激酶區(qū)的基因序列，而與ALK融合的基因片段均含啟動(dòng)子元件及編碼介導(dǎo)自身二聚化的 序列，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)具有ALK激酶活性的融合蛋白高表達(dá)及過度激活，引起細(xì)胞的惡性 轉(zhuǎn)化。由此，ALK胞內(nèi)激酶區(qū)的活性及相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑是導(dǎo)致ALCL形成的重要分子機(jī) 制。
[0005] 由此可見，研發(fā)針對(duì)ALK的小分子抑制劑，可以有效的降低突變ALK基因?qū)ο掠?蛋白的影響，進(jìn)而影響到腫瘤細(xì)胞侵襲、增殖等效應(yīng)，最終影響腫瘤細(xì)胞的生長，起到抗腫 瘤的作用，具有顯著的臨床意義。目前已經(jīng)有輝瑞公司的crizotinib成功上市，其針對(duì) EML4-ALK突變的非小細(xì)胞肺癌具有良好的療效，得到業(yè)界的廣泛認(rèn)可，并且隨crizotinib 上市的還有專門的診斷試劑盒，在藥物應(yīng)用之前，先通過試劑盒測(cè)定患者是否存在ALK突 變，對(duì)于特定的患者，ALK抑制劑展示出了良好的抑制活性。
[0006] 但隨之而可能產(chǎn)生的耐藥問題已經(jīng)成為ALK抑制劑研發(fā)的重要方向，目前有 Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行研究，比如CH5424802， AP-26113，LDK378等，它們對(duì)于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不同ALK突變，比如L1196M，F(xiàn)1174L均有一定的 活性，因此，尋找對(duì)ALK突變有活性的二代小分子抑制劑，對(duì)于臨床上因 ALK突變引起的疾 病的治療，具有重要的意義。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明以開發(fā)針對(duì)ALK的小分子抑制劑為目標(biāo)，發(fā)明了對(duì)治療和/或預(yù)防ALK介 導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病具有良好效果的四并環(huán)激酶抑制劑。具體的技術(shù)方案為如下：
[0008] 本發(fā)明提供了通式（I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯 或其溶劑化物：
【權(quán)利要求】
1.通式（I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化物： 其中，
R1選自氫，氰基，羥基，氨基，(V6烷基，(^6烷氧基肩素原子，C 2_6烯基，C2_6炔基或3 ~14 兀環(huán)燒基，所述的Ck燒基、(^_6燒氧基、C2_6稀基、C2_ 6塊基和3 14兀環(huán)燒基可獨(dú)立地任選 被下列取代基取代：羥基、羧基、氨基、氰基、鹵素原子、硝基或:Γ14元雜環(huán)基； R2和R3分別獨(dú)立地選自氫，k烷基，k烷氧基，羥基k烷基肩素原子，C2_ 6烯基或 CV6塊基， 或R2和R3相互連接，與它們所連接的碳原子一起形成3~14元雜環(huán)基或:Γ14元環(huán)烷 基； R4選自羥基，硝基，或任選被一至三個(gè)相同或不同R5取代的羰基、巰基、氨基、Cm烷氧 基、氨基(^_6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基(V6烷氧基、（V6烷基氨基羰基、5~15元雜芳基、 3?14元雜環(huán)基、3?14元雜環(huán)基氧基、3?14元雜環(huán)基羰基、3?8元雜環(huán)基亞甲基， R5選自氨基、(V6烷氧基、(V6烷基、(^_6烷基氨基羰基、羥基(^ 6烷基、羥基(^6烷基氨 基、鹵代(^_6烷基、(V6烷基磺酰基、(^_6烷基磺?；被?、氨基磺?；?、氨基磺酰基氨基、C 2_6 稀基、C2_6塊基、3 8兀雜環(huán)基、3 8兀環(huán)燒基、3 8兀環(huán)燒基撰基、3 8兀環(huán)燒基氣基、齒代 5~10元雜環(huán)基、羥基5~10元雜環(huán)基、5~10元雜環(huán)基氨基、（(^_6烷基） 2氨基取代的(^_6烷基 羰基、(V6烷基取代的5~10元雜環(huán)基、3~8元雜環(huán)基取代的5~10元雜環(huán)基、3~8元環(huán)烷基取 代的Ci_ 6燒基氣基， 所述的3~8元雜環(huán)基的環(huán)原子可任選被S02、SO、0、S、N、NH或C (0)替換； Y選自N或C- R6 ; X選自〇, S或N-R6 ; R6選自下列基團(tuán)： (1) 氫、氰基、硝基、鹵素原子， (2) 任選被一至三個(gè)取代基取代的羰基、氨基、磺?；?V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、 tV6塊基、Cu燒基硫基、3 14兀環(huán)燒基、3 14兀雜環(huán)基、5 15兀雜芳基或6 14兀芳基， 所述取代基選自：輕基、Cu燒基、(^_6燒氧基、3 14兀雜環(huán)基、5 15兀雜芳基、(^_6燒基 磺酰基、羧基、3~8元環(huán)烷基、（CV6烷基）2氨基、3~8元雜環(huán)基取代的5~10元雜環(huán)基、3~14元 雜環(huán)基取代的Ci_ 6燒基、或（Ci_6燒基）2氣基取代的Ci_6燒基； Z選自0, S或N-R7, R7選自氫、(V6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基或C2_6炔基，所述的(V6 燒基、Ci_6燒氧基、C2_6稀基和C2_ 6塊基可獨(dú)立地任選被Ci_6燒氧基取代； Μ選自N或C-R8, R8選自氫、羥基、羧基、氨基、硝基、（(^_6烷基）2氨基、氰基、(^_ 6烷基、 (V6燒氧基、3 14兀環(huán)燒基、齒素原子、C2_6稀基或C2_6塊基； W選自S或N-R9, R9選自氫、羥基、羧基、氨基、（(^_6烷基）2氨基、氰基、(V 6烷基、(^_6烷 氧基、齒素原子、3 14兀環(huán)燒基、C2_6稀基、C2_6塊基或硝基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物： 其中， R1選自氫，氰基，羥基，氨基，(V6烷基，(V6烷氧基肩素原子，C 2_6烯基，C2_6炔基或3 ~8 兀環(huán)燒基，所述的Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、C2_6稀基、C 2_6塊基和3 8兀環(huán)燒基可獨(dú)立地任選被 下列取代基取代：羥基、羧基、氨基、氰基、鹵素原子、硝基或5~10元雜環(huán)基； R2和R3分別獨(dú)立地選自氫，k烷基，k烷氧基，羥基k烷基肩素原子，C2_ 6烯基或 tV6塊基， 或R2和R3相互連接，與它們所連接的碳原子一起形成5~10元雜環(huán)基或:Γ8元環(huán)烷基； R4選自羥基，硝基，或任選被一至三個(gè)相同或不同R5取代的羰基、巰基、氨基、Cm烷氧 基、氨基(^_6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基(V6烷氧基、（V6烷基氨基羰基、5~10元雜芳基、 5?10元雜環(huán)基、5?10元雜環(huán)基氧基、5?10元雜環(huán)基羰基、3?8元雜環(huán)基亞甲基， R5選自氨基、(V6烷氧基、(V6烷基、(^_6烷基氨基羰基、羥基(^ 6烷基、羥基(^6烷基氨 基、鹵代(^_6烷基、(V4烷基磺?；?、Q_4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺?；被?、C 2_6 稀基、C2_6塊基、3 8兀雜環(huán)基、3 8兀環(huán)燒基、3 8兀環(huán)燒基撰基、3 8兀環(huán)燒基氣基、齒代 5~10元雜環(huán)基、羥基5~10元雜環(huán)基、5~10元雜環(huán)基氨基、（(^_6烷基） 2氨基取代的(^_6烷基 羰基、(V6烷基取代的5~10元雜環(huán)基、3~8元雜環(huán)基取代的5~10元雜環(huán)基、3~8元環(huán)烷基取 代的Ci_ 4燒基氣基， 所述的3~8元雜環(huán)基的環(huán)原子可任選被S02、SO、0、S、N、NH或C (0)替換； Y選自N或C- R6 ; X 為 0, S 或 N-R6 ; R6選自下列基團(tuán)： (1) 氫、氰基、硝基、鹵素原子， (2) 任選被一至三個(gè)取代基取代的羰基、氨基、磺?；?、(V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、 C2_6塊基、Cu燒基硫基、3 8兀環(huán)燒基、5 10兀雜環(huán)基或5 10兀雜芳基， 所述取代基選自：羥基、(^_6烷基、(V6烷氧基、5-10元雜環(huán)基、5~10元雜芳基、(^_ 6烷基 磺?；Ⅳ然?、3~8元環(huán)烷基、（CV6烷基）2氨基、3飛元雜環(huán)基取代的5飛元雜環(huán)基、3~8元 雜環(huán)基取代的Ci_ 6燒基、或（Ci_6燒基）2氣基取代的Ci_6燒基； Z選自0, S或N-R7, R7選自氫、(V6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基或C2_6炔基，所述的(V6 燒基、Ci_6燒氧基、C2_6稀基和C2_ 6塊基可獨(dú)立地任選被Ci_6燒氧基取代； Μ選自N或C-R8, R8選自氫、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、(^_6烷基、(^_6烷氧基、鹵素原 子、3 8兀環(huán)燒基、C2_6稀基或C2_6塊基； W選自S或N-R9, R9選自氫、羥基、氨基、Cm烷基、（V6烷氧基、3~8元環(huán)烷基或鹵素原 子。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物： 其中， R1選自氫，氰基，羥基，氨基，(V6烷基，(V6烷氧基肩素原子，C 2_6烯基，C2_6炔基或3~6 兀環(huán)燒基，所述的Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、C2_6稀基、C 2_6塊基和3 6兀環(huán)燒基可獨(dú)立地任選被 下列取代基取代：羥基、羧基、氨基、氰基、鹵素原子、硝基或5~10元雜環(huán)基； R2和R3分別獨(dú)立地選自氫，Ch烷基，（V4烷氧基或鹵素原子， 或R2和R3相互連接，與它們所連接的碳原子一起形成5飛元雜環(huán)基或3~6元環(huán)烷基； R4選自羥基，或任選被一至三個(gè)相同或不同R5取代的羰基、（V6烷氧基、氨基(V 6烷氧 基、氧基氣基撰基、撰基Ci_6燒氧基、Ci_6燒基氣基撰基、5 6兀雜芳基、5 6兀雜環(huán)基、5 6兀 雜環(huán)基氧基、5飛元雜環(huán)基羰基、3飛元雜環(huán)基亞甲基， R5選自氨基、(V6烷氧基、(V6烷基、(^_6烷基氨基羰基、羥基(^ 6烷基、羥基(^6烷基氨 基、鹵代(^_6烷基、甲基磺?；?、甲基磺酰基氨基、氨基磺?；被酋；被2_ 6烯基、 C2_6炔基、3飛元雜環(huán)基、3飛元環(huán)烷基、3飛元環(huán)烷基羰基、3飛元環(huán)烷基氨基、齒代5飛元雜 環(huán)基、輕基5 6兀雜環(huán)基、5 6兀雜環(huán)基氣基、（Ci_6燒基）2氣基取代的Ci_6燒基撰基、Ci_ 6燒 基取代的5飛元雜環(huán)基、3飛元雜環(huán)基取代的5飛元雜環(huán)基、3飛元環(huán)烷基取代的甲基氨基， 所述的3飛元雜環(huán)基的環(huán)原子可任選被S0 2、SO、0、S、N、NH或C (0)替換； Y選自N或C- R6 ; X 為 0, S 或 N-R6 ; R6選自下列基團(tuán)： (1) 氫、氰基、硝基、鹵素原子， (2) 任選被一至三個(gè)取代基取代的羰基、氨基、磺?；?V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、 tV6塊基、Cu燒基硫基、3 8兀環(huán)燒基、5 6兀雜環(huán)基或5 6兀雜芳基， 所述取代基選自：羥基、（^6烷基、（^_6烷氧基、5飛元雜環(huán)基、5飛元雜芳基、甲基磺酰 基、羧基、3?8元環(huán)烷基、（(^_6烷基）2氨基、3飛元雜環(huán)基取代的5飛元雜環(huán)基、3飛元雜環(huán) 基取代的(^ 6烷基、或（Cm烷基）2氨基取代的(V6烷基； Z選自0, S或N-R7, R7選自氫、（V4烷基或(V4烷氧基，所述的Ci_4烷基、Ci_ 4烷氧基可 獨(dú)立地任選被Q_4烷氧基取代； Μ選自N或C-R8, R8選自氫、羥基、氨基、（V6烷基、（V6烷氧基、鹵素原子或3~6元環(huán)烷 基； W選自S或n-r9，r9選自氫、羥基、氨基或(V4烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物： 其中， R1選自氫，氰基，羥基，氨基，(V4烷基，甲氧基，氟原子或氯原子； R2和R3分別獨(dú)立地選自Ch烷基，Ch烷氧基或鹵素原子， 或R2和R3相互連接，與它們連接的碳原子一起形成
； R4選自下列基團(tuán)：


Y選自N或c- R6 ; X 為 0, S 或 N-R6 ; R6選自下列基團(tuán)： (1) 氫、氰基、硝基， 12 撰基、
、氣基、
2 Ch烷基、
Z選自N-R7, R7選自氫或Ci_4烷基，所述的Ci_4烷基可被Ci_4烷氧基取代； Μ選自N或C-R8, R8選自氫、羥基、甲基、乙基、氟原子、氯原子或環(huán)丙基； W選自S或N-R9，R9選自氫、羥基、甲基或乙基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物： 其中， R1選自氫，氰基，羥基，氨基，甲基，乙基，氟原子或氯原子； R1和R2分別選自Ci_4烷基； R4選自下列基團(tuán)：
2
Y選自N或c- R6 ; X 為 0, S 或 N-R6 ; R6選自下列基團(tuán)： (1) 氧、甲基、乙基、正丙基， (2) 氨基，
Z選自N-R7，R7選自氫或
； Μ選自N或C-R8，R8選自氫、甲基、乙基或氟原子； W選自S或N-R9，R9選自氫、甲基或乙基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物： 其中， R1選自氫，氰基，羥基，氨基，甲基，乙基或氯原子； R2和R3分別選自甲基，乙基或正丙基； R4選自下列基團(tuán)：
Y選自N或c- R6 ; X 為 S 或 N-R6 ; R6選自氫、甲基、乙基、正丙基或氨基； Z選自N-R7, R7選自氫或; Μ選自N或C-R8, R8選自氫、甲基或乙基； W選自S或N-R9，R9選自氫或甲基。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物，所述化合物選自：
8. 如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、 其酯或其溶劑化物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以制成藥學(xué)上可 接受的任一劑型。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于還可含有一種或多種抗腫瘤劑和免 疫抑制劑，選自甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、去氧氟尿苷、培美曲塞二鈉、帕唑帕尼、伊馬 替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫賽汀、貝伐單抗、赫賽汀、貝伐單抗、利妥 昔單抗、曲妥珠單抗、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星、羥基喜樹堿、絲裂霉素、表柔 比星、吡柔比星、博來霉素、來曲唑、他莫西芬、氟維司群、曲譜瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那 曲唑、異環(huán)磷酰胺、白消安、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、馬法蘭、瘤可 寧、卡鉬、順鉬、奧沙利鉬、絡(luò)鉬、拓?fù)涮乜?、喜樹堿、拓?fù)涮婵?、依維莫司、西羅莫斯、特癌適、 6_巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、菌素 D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素或氨魯 米特。
10. 如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu) 體、其酯或其溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防ALK介導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng) 用，所述癌癥相關(guān)疾病選自腦瘤、肺癌、非小細(xì)胞性肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、卵 巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺 癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲狀腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、 組織細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道間質(zhì) 瘤、前列腺腫瘤、肥大細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞 瘤或肉瘤。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104109168SQ201310139519
【公開日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月20日
【發(fā)明者】吳永謙 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司