專利名稱：一種液晶納米粒透皮劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種液晶納米粒透皮劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
透皮給藥制劑作為藥劑學(xué)中一個(gè)新興的領(lǐng)域，近年來成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，且發(fā)展迅速。透皮給藥的優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)為:可避免胃腸及肝臟的首過效應(yīng)，具有血藥濃度穩(wěn)定、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，且在降低不良反應(yīng)、提高治療指數(shù)和用藥順應(yīng)性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。透皮給藥是指藥物以一定速率通過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收后進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的一類給藥方式。藥物的透皮吸收途徑主要有皮膚附屬器和角質(zhì)層途徑兩種。其中皮膚附屬器(如毛囊、皮脂腺、汗腺)的比例只占皮膚面積的0.1%，皮膚附屬器的透皮吸收率較小。角質(zhì)層途徑是藥物透皮吸收的主要途徑，但是，由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)共同組成的角質(zhì)層的致密“磚墻”結(jié)構(gòu)是藥物透皮吸收的主要屏障。由于角質(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大，藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過角質(zhì)層。因此，如何降低皮膚角質(zhì)層細(xì)胞間擴(kuò)散阻力，增加皮膚通透性是透皮給藥領(lǐng)域的關(guān)鍵問題之一。青藤堿是治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用藥物。青藤堿的制劑有片劑、針注射齊U、透皮涂抹給藥劑等制劑。文獻(xiàn) 報(bào)導(dǎo)青藤堿的生物半衰期短，在大鼠體內(nèi)的生物半衰期僅為48.5min,因此青藤堿的代謝較快。青藤堿的片劑、注射劑需頻繁用藥才能達(dá)到治療效果，因此這些制劑在臨床應(yīng)用受到了一定的限制。這種半衰期短、需頻繁使用的藥物更適宜于制備成外用制劑。因此，將青藤堿制成透皮涂抹給藥制劑，能減少用藥次數(shù)，并能降低毒性及胃腸道的不良反應(yīng)，可有效地彌補(bǔ)上述缺陷，提高臨床療效。現(xiàn)有技術(shù)中，青藤堿的透皮涂抹給藥制劑使用的藥物載體包括有脂質(zhì)體和微乳凝膠。其中，脂質(zhì)體貼劑多為磷脂類脂質(zhì)體，但常用的磷脂類脂質(zhì)體使用的脂質(zhì)材料對(duì)熱、酸、堿及酯酶均敏感，穩(wěn)定性較差。另夕卜，微乳凝膠中的微乳容易產(chǎn)生分層和破乳的現(xiàn)象，穩(wěn)定性不好。因此，脂質(zhì)體和微乳凝膠的不穩(wěn)定性阻礙了脂質(zhì)體和微乳載藥體系的臨床應(yīng)用。而且，現(xiàn)有技術(shù)中的青藤堿透皮涂抹給藥制劑的透皮吸收速率較慢，起效慢，治療效果不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種液晶納米粒透皮劑及其制備方法。該液晶納米粒透皮劑具有透皮吸收速率快、起效快、治療效果好和產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，并且，青藤堿透皮劑的制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括藥物、液晶材料(組分A)、穩(wěn)定劑(組分B)和分散介質(zhì)(組分C);所述藥物的質(zhì)量含量為0.19T2% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為1: f 9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%=1% 10% ；
所述藥物為青藤堿、鹽酸青藤堿、甲磺酸青藤堿鹽、乙酰水楊酸青藤堿鹽、半胱氨酸青藤堿鹽、蘋果酸青藤堿鹽和丙酮酸青藤堿鹽中的任意一種；其中，甲磺酸青藤堿鹽、乙酰水楊酸青藤堿鹽、半胱氨酸青藤堿鹽、蘋果酸青藤堿鹽和丙酮酸青藤堿鹽的制備方法按照申請(qǐng)?zhí)枮?00610140387.6的中國發(fā)明專利“青藤堿鹽化合物及其制備方法”而制備。所述液晶材料為植烷三醇或/和單油酸甘油酯；
所述穩(wěn)定劑為泊洛沙姆407 ；
所述分散介質(zhì)為水或磷酸鹽緩沖液。
上述技術(shù)方案中，所述磷酸鹽緩沖液按照中華人民共和國藥典中配置PH6 pH8的磷酸鹽緩沖液的方法配置。上述技術(shù)方案中，原料組分中還包括透皮促進(jìn)劑。上述技術(shù)方案中，所述透皮促進(jìn)劑占所述液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為
09T4.5%。上述技術(shù)方案中，所述透皮促進(jìn)劑為乙醇、1，2-丙二醇、癸基甲基亞砜、月桂氮卓酮、油酸、月桂醇、桉葉油、桉樹腦和薄荷腦中的一種或任意幾種的混合物。一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物、液晶材料和穩(wěn)定劑用水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于分散介質(zhì)中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物溶解于分散介質(zhì)中，得到混合液，將液晶材料和穩(wěn)定劑混合后用水浴加熱熔融后滴加于上述混合液 中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物和穩(wěn)定劑溶于分散介質(zhì)中得到混合液，將液晶材料用水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將穩(wěn)定劑溶于分散介質(zhì)中得到混合液，將藥物和液晶材料用水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物、液晶材料、穩(wěn)定劑和透皮促進(jìn)劑用水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于分散介質(zhì)中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，有益效果在于:
I)本發(fā)明的液晶納米粒透皮劑，具有透皮吸收速率快、起效快、治療效果好和產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。2)本發(fā)明的液晶納米粒透皮劑，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)顯示，其對(duì)皮膚的刺激極輕，對(duì)皮膚無過敏和毒性反應(yīng)，且具有安全性好、副作用小和使用方便的特點(diǎn)。3)本發(fā)明的液晶納米粒透皮劑的制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。


圖1是本發(fā)明的高溫影響因素實(shí)驗(yàn)中五個(gè)西林瓶樣品第I天時(shí)的實(shí)驗(yàn)照片。圖2是本發(fā)明的高溫影響因素實(shí)驗(yàn)中五個(gè)西林瓶樣品第5天時(shí)的實(shí)驗(yàn)照片。圖3是本發(fā)明的高溫影響因素實(shí)驗(yàn)中五個(gè)西林瓶樣品第10天時(shí)的實(shí)驗(yàn)照片。最后應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)地說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括青藤堿、單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和水(組分C);青藤堿的質(zhì)量含量為1% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為9:1,且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%= 10% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備 方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g青藤堿、2.7g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407和26.7g水，將青藤堿、單油酸甘油酯和泊洛沙姆407用60°C水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于水中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例2。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括鹽酸青藤堿、植烷三醇和單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和水(組分C);鹽酸青藤堿的質(zhì)量含量為1% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%= 10% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g鹽酸青藤堿、1.35g植烷三醇、1.35g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407和26.7g水，將鹽酸青藤堿溶解于水中，得到混合液，將植烷三醇、單油酸甘油酯和泊洛沙姆407混合后用60°C水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例3。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括甲磺酸青藤堿鹽、植烷三醇(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和磷酸鹽緩沖液(組分C);甲磺酸青藤堿鹽的質(zhì)量含量為2% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為1: 1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B)/(A+B+C)*100%=1% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量1.2g甲磺酸青藤堿鹽、0.3g植烷三醇、0.3g泊洛沙姆407和59.4g磷酸鹽緩沖液，將甲磺酸青藤堿鹽和泊洛沙姆407溶于磷酸鹽緩沖液中得到混合液，將植烷三醇用60°C水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例4。
一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括乙酰水楊酸青藤堿鹽、植烷三醇(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和磷酸鹽緩沖液(組分C);乙酰水楊酸青藤堿鹽的質(zhì)量含量為1% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B)/ (A+B+C)*100%=10% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g乙酰水楊酸青藤堿鹽、2.7g植烷三醇、0.3g泊洛沙姆407和26.7g磷酸鹽緩沖液，將泊洛沙姆407溶于磷酸鹽緩沖液中得到混合液，將乙酰水楊酸青藤堿鹽和植烷三醇用60°C水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例5。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括半胱氨酸青藤堿鹽、植烷三醇(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)、磷酸鹽緩沖液(組分C)和乙醇；半胱氨酸青藤堿鹽的質(zhì)量含量為1% ；組分A與組分B的質(zhì)量比為9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B)/(A+B+C)*100%=10% ;乙醇占該液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為4.5% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g半胱氨酸青藤堿鹽、2.7g植烷三醇、0.3g泊洛沙姆407、26.7g磷酸鹽緩沖液和1.35g乙醇，將半胱氨酸青藤堿鹽、植烷三醇、泊洛沙姆407和乙醇用60°C水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于磷酸鹽緩沖液中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例6。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括蘋果酸青藤堿鹽、單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407(組分B)、水(組分C)、l，2-丙二醇和癸基甲基亞砜；蘋果酸青藤堿鹽的質(zhì)量含量為1% ;組分A與組分 B的質(zhì)量比為9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B)/ (A+B+C)*100%=10%；1, 2-丙二醇和癸基甲基亞砜的總質(zhì)量占該液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為3%;
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g蘋果酸青藤堿鹽、2.7g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407,26.7g水、0.5gl, 2-丙二醇和0.4g癸基甲基亞砜，將蘋果酸青藤堿鹽、單油酸甘油酯、泊洛沙姆407、1，2-丙二醇和癸基甲基亞砜用60°C水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于水中，然后進(jìn)行超聲分散，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例7。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括丙酮酸青藤堿鹽、單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407(組分B)、水(組分C)、月桂氮卓酮、油酸、月桂醇和桉葉油；丙酮酸青藤堿鹽的質(zhì)量含量為1% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%= 10% ;月桂氮卓酮、油酸、月桂醇和桉葉油的總質(zhì)量占該液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為4%;
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g丙酮酸青藤堿鹽、2.1g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407,26.1g水、0.3g月桂氮卓酮、0.3g油酸、0.3g月桂醇和0.3g桉葉油，將丙酮酸青藤堿鹽、單油酸甘油酯、泊洛沙姆407、月桂氮卓酮、油酸、月桂醇和桉葉油用60°C水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于水中，然后進(jìn)行超聲分散，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例8?！N液晶納米粒透皮劑，原料組分包括鹽酸青藤堿、單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)、水(組分C)、桉樹腦和薄荷腦；鹽酸青藤堿的質(zhì)量含量為2% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為1: 1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B)/(A+B+C)*100%=1% ；桉樹腦和薄荷腦的總質(zhì)量占該液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為1% ;
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量1.2g鹽酸青藤堿、0.3g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407、59.4g水、0.3g桉樹腦和0.3g薄荷腦，將鹽酸青藤堿、單油酸甘油酯、泊洛沙姆407、桉樹腦和薄荷腦用60°C水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于水中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例9。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括青藤堿、單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和水(組分C);青藤堿的質(zhì)量含量為0.1% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為1:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%=1% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.06g青藤堿、0.3g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407和59.4g水，將青藤堿、單油酸甘油酯和泊洛沙姆407用60°C水浴加熱熔融， 并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于水中，然后進(jìn)行超聲分散，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例10。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括鹽酸青藤堿、植烷三醇和單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和水(組分C);鹽酸青藤堿的質(zhì)量含量為0.5% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為5:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%=3% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g鹽酸青藤堿、0.7g植烷三醇、0.Sg單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407和58.2g水，將鹽酸青藤堿溶解于水中，得到混合液，將植烷三醇、單油酸甘油酯和泊洛沙姆407混合后用60°C水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例11。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括鹽酸青藤堿、植烷三醇(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和磷酸鹽緩沖液(組分C);鹽酸青藤堿的質(zhì)量含量為1.5% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為2:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%=8% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g鹽酸青藤堿、1.0g植烷三醇、0.5g泊洛沙姆407和17.3g磷酸鹽緩沖液，將鹽酸青藤堿和泊洛沙姆407溶于磷酸鹽緩沖液中得到混合液，將植烷三醇用60°C水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例12?！N液晶納米粒透皮劑，原料組分包括青藤堿、植烷三醇和單油酸甘油酯(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)和水(組分C);青藤堿的質(zhì)量含量為0.8% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為8:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%=4% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.5g青藤堿、1.2g植烷三醇、1.2g單油酸甘油酯、0.3g泊洛沙姆407和64.8g水，將泊洛沙姆407溶于水中得到混合液，將青藤堿、植烷三醇和單油酸甘油酯用60°C水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，即得到液晶納米粒透皮劑。實(shí)施例13。一種液晶納米粒透皮劑，原料組分包括鹽酸青藤堿、植烷三醇(組分A)、泊洛沙姆407 (組分B)、磷酸鹽緩沖液(組分C)和1，2-丙二醇；鹽酸青藤堿的質(zhì)量含量為1% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C)*100%= 10% ;1，2-丙二醇占該液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為2% ；
上述液晶納米粒透皮劑的制備方法，它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量0.3g鹽酸青藤堿、2.7g植烷三醇、0.3g泊洛沙姆407、26.7g磷酸鹽緩沖液和0.6gl, 2-丙二醇，將鹽酸青藤堿、植烷三醇、泊洛沙姆407和1，2-丙二醇用60°C水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于磷酸鹽緩沖液中，然后進(jìn)行超聲分散，并在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)
將本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑進(jìn)行小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)，所用的實(shí)驗(yàn)儀器為Franz立式透皮擴(kuò)散池，實(shí)驗(yàn)樣品包括四種青藤堿制劑，四種青藤堿制劑分別為本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑、自制的微乳制劑、自制的脂質(zhì)體制劑、自制的親水凝膠制劑。其中，上述四種青藤堿制劑中青藤堿藥物含量均為1%。立式透皮擴(kuò)散池的結(jié)構(gòu)包括供給室、給藥系統(tǒng)、接收室和取樣口。其中，供給室用于放置實(shí)驗(yàn)樣品，接收室裝有接收液，接收液為水，接收室底部設(shè)置有磁力攪拌器。進(jìn)行小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)前，先將小鼠斷頸處死，然后立即用電推剪除去小鼠背部的毛發(fā)，剪取小鼠背部皮膚，并去掉小鼠背部皮膚的皮下脂肪組織，并用清水沖洗干凈后，將去掉皮下脂肪組織的小鼠背部皮膚置于生理鹽水中，冷藏備用。分別對(duì)上述四種青藤堿制劑進(jìn)行小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)時(shí)，
將上述冷藏備用的去掉皮下脂肪組織的小鼠背部皮膚固定于Franz立式透皮擴(kuò)散池的供給室與接收室之間，而且，該小鼠背部皮膚的角質(zhì)層面向供給室，使其與供給室中的青藤堿制劑密切接觸，供給室中的青藤堿制劑的放入量均為2mL。接收室置于32°C 土 1°C的恒溫水浴中，并開啟磁力攪拌器，攪拌速度為200r/min。然后分別在第2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，每次取樣量為2mL每次取樣后，立即補(bǔ)充2mL的空白接收液，補(bǔ)液時(shí)注意排盡接收室中的氣泡。然后將所取的樣液用0.45Mm微孔濾膜過濾后利用高效液相色譜儀測(cè)定樣液中青藤堿藥物的含量。每種青藤堿制劑重復(fù)進(jìn)行3次小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)。然后根據(jù)每次實(shí)驗(yàn)測(cè)定的青藤堿藥物的含量，計(jì)算皮膚單位面積的平均累積滲透量。實(shí)驗(yàn)后經(jīng)計(jì)算，四種青藤堿制劑中本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑、自制的微乳制劑、自制的脂質(zhì)體制劑、自制的親水凝膠制劑的平均累積滲透量分別為:97.384μ g/cm2、13.646 μ g/cm2>36.791 μ g/cm2、14.177 μ g/cm2。 由上述小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑的平均累積滲透量分別是自制的微乳制劑的平均累積滲透量的7倍，是自制的脂質(zhì)體制劑的平均累積滲透量的2倍倍，是自制的親水凝膠制劑的平均累積滲透量的7倍。而平均累積滲透量表征透皮吸收速率，因此，說明了本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑的透皮吸收速率非常快。小鼠皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)
將本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑進(jìn)行小鼠皮膚刺激性實(shí)驗(yàn):用電動(dòng)的推毛剪剪凈小鼠背部毛發(fā)，面積約2X2 cm2，然后將本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑涂抹于已剪掉毛發(fā)的小鼠背部，且每12h加涂I次，每次涂抹量約0.5mL，連續(xù)用藥I周后，剪去小鼠背部涂抹處的新生鼠毛，觀察小鼠背部皮膚表面，發(fā)現(xiàn)無紅腫和無潰爛現(xiàn)象。因此，表明了本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑對(duì)皮膚有無刺激性。同時(shí)也可表面本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑具有安全性好和副作用小的特點(diǎn)。高溫影響因素實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)樣品包括本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑、自制青藤堿微乳制劑、自制青藤堿脂質(zhì)體制劑、青藤堿水溶液和自制青藤堿親水凝膠制劑，分別將適量的上述實(shí)驗(yàn)樣品放置于五個(gè)西林瓶中，并在 上述五個(gè)西林瓶的瓶身分別依次標(biāo)上Fl、F2、F3、F4和F5的記號(hào)。然后將上述五個(gè)西林瓶密封后放置于60°C的恒溫箱中，進(jìn)行高溫影響因素實(shí)驗(yàn)，然后分別于第I天、第5天和第10天對(duì)上述五個(gè)西林瓶進(jìn)行取樣，然后使用Zetasizer Nano ZS90粒徑測(cè)定儀(Malvern Instruments, Malvern, UK)測(cè)定各樣品的粒徑,并觀察上述五個(gè)西林瓶中的實(shí)驗(yàn)樣品的外觀(見圖1至圖3)。上述高溫影響因素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，其粒徑均保持在170nm左右，標(biāo)明本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑在高溫影響因素實(shí)驗(yàn)的過程中，粒徑大小無顯著改變。另外，通過圖1至圖3可知，實(shí)驗(yàn)樣品F2、F3、F4和F5上述高溫影響因素實(shí)驗(yàn)的過程中，其外觀變化較大，表明了自制青藤堿微乳制劑、自制青藤堿脂質(zhì)體制劑、青藤堿水溶液和自制青藤堿親水凝膠制劑的高溫穩(wěn)定性差。而本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑經(jīng)上述高溫影響因素實(shí)驗(yàn)后，其外觀無顯著改變，因此，表明了本發(fā)明制備的液晶納米粒透皮劑的產(chǎn)品穩(wěn)定性好。
權(quán)利要求
1.一種液晶納米粒透皮劑，其特征在于:原料組分包括藥物、液晶材料(組分A)、穩(wěn)定劑(組分B)和分散介質(zhì)(組分C);所述藥物的質(zhì)量含量為0.1% 2% ;組分A與組分B的質(zhì)量比為1:1 9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B) / (A+B+C) *100%=1% 10% ； 所述藥物為青藤堿、鹽酸青藤堿、甲磺酸青藤堿鹽、乙酰水楊酸青藤堿鹽、半胱氨酸青藤堿鹽、蘋果酸青藤堿鹽和丙酮酸青藤堿鹽中的任意一種； 所述液晶材料為植烷三醇或/和單油酸甘油酯； 所述穩(wěn)定劑為泊洛沙姆407 ； 所述分散介質(zhì)為水或磷酸鹽緩沖液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種液晶納米粒透皮劑，其特征在于:所述磷酸鹽緩沖液按照中華人民共和國藥典中配置PH6 pH8的磷酸鹽緩沖液的方法配置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種液晶納米粒透皮劑，其特征在于:原料組分中還包括透皮促進(jìn)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種液晶納米粒透皮劑，其特征在于:所述透皮促進(jìn)劑占所述液晶納米粒透皮劑的質(zhì)量百分比為09Γ4.5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種液晶納米粒透皮劑，其特征在于:所述透皮促進(jìn)劑為乙醇、1，2-丙二醇、癸基甲基亞砜、月桂氮卓酮、油酸、月桂醇、桉葉油、桉樹腦和薄荷腦中的一種或任意幾種的混合物。
6.權(quán)利要求f2任意一項(xiàng)所述的一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，其特征在于:它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物、液晶材料和穩(wěn)定劑用水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于分散介質(zhì)中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。
7.權(quán)利要求Γ2任意一項(xiàng)所述的一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，其特征在于:它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物溶解于分散介質(zhì)中，得到混合液，將液晶材料和穩(wěn)定劑混合后用水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。
8.權(quán)利要求Γ2任意一項(xiàng)所述的一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，其特征在于:它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物和穩(wěn)定劑溶于分散介質(zhì)中得到混合液，將液晶材料用水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。
9.權(quán)利要求Γ2任意一項(xiàng)所述的一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，其特征在于:它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將穩(wěn)定劑溶于分散介質(zhì)中得到混合液，將藥物和液晶材料用水浴加熱熔融后滴加于上述混合液中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。
10.權(quán)利要求1飛任意一項(xiàng)所述的一種液晶納米粒透皮劑的制備方法，其特征在于:它包括以下步驟:根據(jù)上述配方量稱量各原料組分，將藥物、液晶材料、穩(wěn)定劑和透皮促進(jìn)劑用水浴加熱熔融，并充分混合均勻后得到混合液，將混合液滴加于分散介質(zhì)中，然后進(jìn)行超聲分散，亦可在超聲分散后再進(jìn)行高壓均質(zhì)，即得到液晶納米粒透皮劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種液晶納米粒透皮劑及其制備方法。液晶納米粒透皮劑，其原料組分包括藥物、液晶材料(組分A)、穩(wěn)定劑(組分B)和分散介質(zhì)(組分C)；所述藥物的質(zhì)量含量為0.1%~2%；組分A與組分B的質(zhì)量比為1:1~9:1，且組分A、組分B和組分C的質(zhì)量關(guān)系滿足(A+B)/(A+B+C)*100%=1%~10%。本發(fā)明的液晶納米粒透皮劑，具有透皮吸收速率快、起效快、治療效果好和產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，并且其對(duì)皮膚的刺激極輕，對(duì)皮膚無過敏和毒性反應(yīng)，且具有安全性好、副作用小和使用方便的特點(diǎn)。本發(fā)明的液晶納米粒透皮劑的制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)A61K31/473GK103211758SQ201310087778
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月19日
發(fā)明者彭新生, 周艷芳, 王勤, 于瓊, 周艷星, 薛曼, 田園, 胡敏, 余娟定 申請(qǐng)人:廣東醫(yī)學(xué)院