專利名稱：具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的具有噁二唑環(huán)或噻二唑環(huán)的新型化合物或它們的鹽。上述化合物作為與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑有用，特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用。
背景技術(shù)：
所謂血管新生是由原有的血管形成新的血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，主要出現(xiàn)在細(xì)小血管中。血管新生原本是一種生理現(xiàn)象，對(duì)于胚胎期的血管形成是必須的，但對(duì)于成人來說通常只能在子宮內(nèi)膜、卵泡等特定部位及創(chuàng)傷治愈過程等特定時(shí)期被觀察到。但是，在癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、 息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等疾病中可以觀察到病態(tài)的血管新生，與上述疾病的病情進(jìn)展密切相關(guān)。血管新生可以通過其促進(jìn)因子和抑制因子的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，一般認(rèn)為上述平衡破壞導(dǎo)致血管新生發(fā)生(參見非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(以下記作“VEGF”)是一種特異性地作用于存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1、KDR/Flk-1等)、促進(jìn)由血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、移行、管腔形成所引起的毛細(xì)血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑的因子，在血管新生的發(fā)生中起著非常重要的作用。因此，報(bào)道了很多通過抑制該VEGF、控制血管新生的發(fā)生、來治療與血管新生有關(guān)的疾病的嘗試。作為用于上述治療的藥物，例如可以舉出吲哚滿-2-酮(indolin-2-one)衍生物(參見專利文獻(xiàn)I)、2，3- 二氮雜萘衍生物(參見專利文獻(xiàn)2)、喹唑啉衍生物(參見專利文獻(xiàn)3)、2-氨基苯甲酰胺衍生物(參見專利文獻(xiàn)4)、2_氨基煙酸衍生物(參見專利文獻(xiàn)5)、4_吡啶基燒基硫基(4-pyridylalkylthio)衍生物(參見專利文獻(xiàn)6)等。另一方面，由于具有噁二唑環(huán)或噻二唑環(huán)的化合物顯示出有用的生理活性，所以人們正嘗試著將其應(yīng)用于多種藥物等。其中專利文獻(xiàn)7及非專利文獻(xiàn)3、4中報(bào)道的噁二唑衍生物均通過抑制VEGF受體酪氨酸激酶而顯示出具有血管新生抑制活性。上述文獻(xiàn)記載的化合物的特征在于均具有4-吡啶基烷基氨基或4-吡啶基乙基。但是，具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的化合物的合成和其血管新生抑制活性，完全沒有記載。非專利文獻(xiàn)I:Molecular Medicine vol.35臨時(shí)增刊號(hào)《癥候.病態(tài)的分子機(jī)理》，中山書店，73-74 (1998)非專利文獻(xiàn)2:蛋白質(zhì)核酸酶增刊《最先端創(chuàng)藥》，共立出版，1182-1187(2000)
非專利文獻(xiàn)3:Bioorg.Med.Chem.Lett.，16 (5)，1440-1444 (2006)非專利文獻(xiàn)4:Bioorg.Med.Chem.Lett.，16 (7)，1913-1919 (2006)專利文獻(xiàn)1:國際公開W098/50356號(hào)說明書專利文獻(xiàn)2:國際公開W098/35958號(hào)說明書專利文獻(xiàn)3:國際公開W097/30035號(hào)說明書專利文獻(xiàn)4:國際公開W000/27819號(hào)說明書專利文獻(xiàn)5:國際公開W001/55114號(hào)說明書專利文獻(xiàn)6:國際公開W004/078723號(hào)說明書專利文獻(xiàn)7:國際公開W004/052280號(hào)說明書

發(fā)明內(nèi)容
具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究及上述化合物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)非常有趣的課題。本發(fā)明人等進(jìn)行了具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究，成功創(chuàng)制了多種新型化合物。進(jìn)而，研究了多種上述化合物的藥理作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述化合物具有血管新生抑制作用，作為與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑、特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及通式⑴表示的化合物或其鹽(以下，若無特殊聲明則記作“本發(fā)明化合物”)及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。更詳細(xì)地說明本發(fā)明化合物的藥物用途時(shí)，本發(fā)明涉及以本發(fā)明化合物為有效成分的與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑，例如涉及癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑。
權(quán)利要求
1.一種選自下述化合物的化合物或其鹽， N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、 5- (2- (2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、5- (2- (2-乙酸氛基卩比唳-4-基)甲硫基卩比唳-3-基)-N- (4-氣苯基)-1,3,4-卩惡二唑-2-胺、5- (2- (2-乙酸氛基卩比卩定-4-基)甲硫基卩比卩定-3-基)-N- (3- 二氣甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、5-(2-(2-甲基氛基擬基卩比唳-4-基)甲硫基卩比唳-3-基)-N-(3- 二氣甲基苯基)-1,3，4-噁二唑-2-胺、 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、 5- (2- (2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N- (4-氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、5- (2- (2-乙酸氛基卩比卩定-4-基)甲硫基苯基)-N- (3- 二氣甲基苯基)-1,3,4-喔二唑-2-胺、5-(2-(2-氛基卩比卩定-4-基)甲硫基卩比卩定-3-基)-N-(3- 二氣甲基苯基)-1, 3,4- B,惡二唑-2-胺。
2.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
3.—種與血管 新生有關(guān)的疾病的治療劑，所述治療劑含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的治療劑，其中，與血管新生有關(guān)的疾病為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬或粥狀動(dòng)脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物。其作為與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑有用，特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK103224493SQ20131008448
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月29日
發(fā)明者本田崇宏, 藤澤幸史, 青野浩之, 伴正和 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社