專利名稱：具有神經(jīng)保護(hù)作用的石蒜科生物堿類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩個(gè)新穎的石蒜科生物堿類化合物(N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物)在神經(jīng)保護(hù)及防治阿爾茨海默癥方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s disease,AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病，全世界超過3650萬人罹患此癥。該病主要表現(xiàn)為進(jìn)行性智力、記憶力及認(rèn)知力的降低，患者在逐步喪失思考、說話及活動(dòng)能力的同時(shí)邁向死亡。我國(guó)現(xiàn)有AD患者約有800萬之多。由于晚期AD患者生活不能自理，并常伴有嚴(yán)重的精神、神經(jīng)癥狀，不但嚴(yán)重降低了老年人的生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD作為老年期癡呆的主要類型，是繼心臟病、癌癥、中風(fēng)之后的第四位死因。因此，對(duì)AD的防治已引起醫(yī)藥學(xué)界乃至全社會(huì)的廣泛關(guān)注。針對(duì)AD進(jìn)行的新型先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)理的研究，已成為中西醫(yī)藥學(xué)工作者致力研究的重要課題。目前國(guó)內(nèi)外尚無根治AD的理想藥物。可供臨床使用的AD治療藥物的多為乙酰膽喊酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI):如美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的 5 個(gè) AD 治療藥物中有4個(gè)是AChEI ;由我國(guó) 首創(chuàng)的AD治療藥物石杉?jí)A甲(huperzine A)也是AChEI。AChEI僅能抑制阿爾茨海默癥患者乙酰膽堿神經(jīng)傳遞的減少?gòu)亩徑釧D癥狀，使患者短期內(nèi)能夠正常生活，但并不能逆轉(zhuǎn)其病理過程，從而不能解決引發(fā)疾病的根本原因。理想的AD治療藥物除了補(bǔ)償神經(jīng)退行性病變所影響的神經(jīng)遞質(zhì)外，還應(yīng)能阻止甚至逆轉(zhuǎn)AD發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)如Αβ的異常產(chǎn)生和沉積，從而對(duì)AD起到根治作用。由于傳統(tǒng)中藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多方式的作用機(jī)制，在AD治療中，起到越來越重要的作用?；谥兴幒椭参锼幓A(chǔ)上的新型抗AD藥物的研究和開發(fā)正顯示出巨大的應(yīng)用前景。石蒜科石蒜屬(Lycoris)植物全世界有20多種，主要分布于中國(guó)和日本，我國(guó)有16種，占全屬植物的75%。該屬植物在我國(guó)主要分布于長(zhǎng)江以南地區(qū)，尤以溫暖濕潤(rùn)地區(qū)種類較多。石蒜始載于《圖經(jīng)本草》，主要用于“敷貼腫毒”?！侗静菥V目拾遺》記載，石蒜能“治喉風(fēng)、痰核、白火丹、肺癰，煎酒服”。該屬植物在民間主要用于治療老年性癡呆，目前FDA批準(zhǔn)上市的治療阿爾茨海默癥的5種藥物中就包括了從石蒜中提取的加蘭他敏(galantamine, Reminyl)。石蒜屬植物的鱗莖主要含有生物堿及多糖等類成分。早在60年代，我國(guó)學(xué)者洪山海等對(duì)紅花石蒜、紫花石蒜、黃花石蒜中生物堿進(jìn)行了系統(tǒng)分離，從中得到12種生物堿單體成分。但在60-70年代之后，對(duì)石蒜屬植物生物堿的研究處于停滯狀態(tài)。目前對(duì)石蒜屬植物的研究主要集中在染色體的結(jié)構(gòu)與核型進(jìn)化，而對(duì)該屬其它植物的化學(xué)成分及藥理活性等研究鮮有報(bào)道。目前，由于AD致病機(jī)制尚不明確，故AD的治療藥物均只能改善AD患者的癥狀，而沒有能夠?qū)ζ洳∫蜻M(jìn)行治療，所以沒有達(dá)到很好的治療效果。天然藥物具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多方式的作用機(jī)制，能夠改善AD患者的癥狀，調(diào)理腦功能，在AD治療和預(yù)防中，起到越來越重要的作用。許多具有抗癡呆、抗炎癥、抗氧化作用的天然藥物都具有治療AD的潛力，且天然藥物多經(jīng)過長(zhǎng)期臨床使用，其療效已被肯定，使用安全性較高。如石杉?jí)A甲、人參皂苷、遠(yuǎn)志皂苷、姜黃素、白藜蘆醇、銀杏提取物、蛇床子素、丹酚酸等已被證實(shí)具有不同程度的抗AD活性。從石蒜科植物中分離得到的加蘭他敏已開發(fā)成為治療AD的首選藥物之一，已經(jīng)報(bào)道的石蒜科生物堿有100多種，有豐富的生物活性。如抗菌抗炎抗病毒、抗癌、抗焦慮、抗驚厥、免疫激活、鎮(zhèn)痛等活性。因此基于石蒜科生物堿基礎(chǔ)上的新型抗AD藥物的研究和開發(fā)正顯示出巨大的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有力克拉敏母核的生物堿類化合物，使其具有神經(jīng)保護(hù)及防治阿爾茨海默癥方面的作用。本發(fā)明還提供這種力克拉敏母核的生物堿類化合物的制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步還提供了以這種力克拉敏母核的生物堿類化合物為活性成分的用于神經(jīng)保護(hù)或防治阿爾茨海默癥的藥物。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是:本 發(fā)明提供的這種力克拉敏母核的生物堿類化合物具有以下式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.具有以下式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于神經(jīng)保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于預(yù)防和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟: 步驟一:用有機(jī)溶劑提取石蒜科植物的鱗莖，提取液減壓濃縮得浸膏； 步驟二:將所得浸膏均勻分散于水中，先用二氯甲烷萃取除去中性成分；然后以鹽酸調(diào)節(jié)水相PH值至2 5，用二氯甲烷萃取除去其它非生物堿成分，再以飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相PH值至9 12，用二氯甲烷萃取得到生物堿部位總浸膏； 步驟三:將所得生物堿部位總浸膏經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權(quán)利要求1所述的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的有機(jī)溶劑是10% -100%含I至4個(gè)碳原子的低級(jí)醇中的I種或2種以上的醇，或丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的石蒜科植物是黃花石蒜(Lycoris aurea)或雜交石蒜(Hybridized lycoris)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的石蒜科植物是黃花石蒜(Lycorisaurea)，步驟三所述的將所得生物堿部位總浸膏經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權(quán)利要求1所述的化合物的具體方法是:取黃花石蒜生物堿部位總浸膏，甲醇溶解后進(jìn)行S^hadex LH-20凝膠色譜層析，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得四個(gè)部位(1-1V)，將生物堿存在的部位III進(jìn)行硅膠柱層析分離純化，以二氯甲烷:甲醇的混合溶劑按體積比1: O至O:1梯度洗脫，洗脫液經(jīng)薄層層析檢測(cè)后，按薄層板上的色譜行為合并，得四個(gè)部位(A-D)，將其中的部位C(二氯甲烷:甲醇10: I至5: I洗脫部分)進(jìn)行凝膠柱色譜，甲醇洗脫得到一種白色針晶為對(duì)應(yīng)式(I)中R1 = CH3, R2 =CH2Cl的化合物(N-氯甲基力克拉敏)，經(jīng)UV、IR、NMR, MS、⑶等一系列光波譜數(shù)據(jù)分析確證其結(jié)構(gòu)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的石蒜科植物是雜交石蒜(Hybridized lycoris),步驟三所述的將所得生物堿部位總浸膏經(jīng)反復(fù)娃膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權(quán)利要求1所述的化合物的具體方法是:取雜交石蒜(黃花石蒜L.aurea和石蒜L.radiata的雜交品)pHIO部位生物堿總浸膏，甲醇溶解后進(jìn)行凝膠色譜層析，洗脫液經(jīng)薄層色譜合并，得6個(gè)部位(1-VI)。將部位III進(jìn)行硅膠中壓柱層析，二氯甲烷:甲醇1: O至O:1梯度洗脫、經(jīng)薄層層析檢測(cè)后，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得11個(gè)部位(A-K)，將部位K進(jìn)行凝膠柱層析，甲醇洗脫，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得4個(gè)部位(Frl-4)，將部位Fr-3進(jìn)行反相半制備高效液相柱層析分離，甲醇:水4: 6洗脫，在保留時(shí)間6分鐘時(shí)得到的黃色油狀物質(zhì)為對(duì)應(yīng)式(I)中R1 = H，R2=0_的化合物(O-去甲基力克拉敏N-氧化物)，經(jīng)UV、IR、NMR, MS、⑶等一系列光波譜數(shù)據(jù)分析確證其結(jié)構(gòu)。
9.一種組合物，含有權(quán)利要求1所述的化合物。
10.一種藥物制劑，含有有效量的權(quán)利要求1所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑是片劑、粉劑、粒劑、膠囊、懸浮 劑、糖漿 或注射用溶液。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及石蒜科生物堿，具體提供了一種由黃花石蒜、雜交石蒜(黃花石蒜和石蒜的雜交品)或其它石蒜科植物中提取的力克拉敏類化合物，該類化合物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，對(duì)阿爾茨海默癥具有預(yù)防和治療作用，可用于制備神經(jīng)保護(hù)劑和防止阿爾茨海默癥的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK103204860SQ20131007566
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月11日
發(fā)明者阮漢利, 李雪, 金岸 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)