專利名稱：4-吡啶苯基醚類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-吡啶苯基醚類化合物，及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用，屬于有機化合物及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
當前，惡性腫瘤嚴重威脅人類的健康和生存。近二十年來，關(guān)于腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究表明，特異性作用于腫瘤高表達的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以選擇性阻斷腫瘤細胞的増殖、轉(zhuǎn)移，從而使靶向治療腫瘤成為可能，使腫瘤患者避免了由傳統(tǒng)的依靠具有細胞毒性的化療藥物治療腫瘤所帯來的嚴重副作用。索拉非尼(sorafenib)是由德國拜耳公司研發(fā)，于2005年被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市用于治療晩期腎細胞癌的新型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，是首個獲準上市的作用于多靶點的抗腫瘤靶向藥物。索拉非尼作用靶點包括b-Raf激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體_2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體ー P (PDGFR 一^ )、c-Kit等。它既可以通過抑制b-Raf等靶點阻斷MAPK和Raf/MEK/ERK信號通路直接抑制腫瘤細胞的生長增殖，在體外活性實驗中表現(xiàn)出明顯而又廣泛的腫瘤細胞生長抑制活性；同時又可以通過抑制VEGFR-2活性來阻斷VEGF信號通路的促腫瘤血管生成作用，從而間接抑制腫瘤細胞的生長與轉(zhuǎn)移。因此，尋找新的含4-吡啶苯基醚的索拉非尼類似物作為抗腫瘤藥物具備很好的應(yīng) 用前景。參見:Siegel, A.B.; Olsen, S.K.;Magun, A.et al:Sorafenib: where do we go from here Hepatology2010, 52(I), 360-9.

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種基于上市藥物索拉非尼設(shè)計合成的具有抗腫瘤活性的4-吡啶苯基醚類化合物，并公開了其制備方法及在制藥中的用途。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:4-吡啶苯基醚類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示:
權(quán)利要求
1.4-吡啶苯基醚類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-吡啶苯基醚類化合物，其特征在于:所述R1為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、對三氟甲基苯基、異丁基、2-甲基苯基、對甲氧基苯基或4_氣_3_ ニ氣甲基苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-吡啶苯基醚類化合物，其特征在于:為以下化合物: N-甲基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-1)； N-甲基-4-{4-[[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-2)； N-甲基-4-{4-[[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-3)； N-こ基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(vi1-4)； N-こ基-4-{4-[[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-5)； N-甲基-4-{4-[2-(2_苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-1); N-甲基-4-{4-[2-[2-(4-氯苯甲?；?肼基]-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(vii1-2)； N-こ基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-3); N-こ基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-4); N-甲基-4-{4-[[3-苯基-1,2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(ix-1)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-2)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}批啶_2_甲酰胺(ix-3)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-4)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-5)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-6)； N-甲基-4-{4-[ (3-叔丁基-1，2，4-噁ニ唑-5-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-7)； N-甲基-4-{4-[[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-8)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡唆~2~甲酰胺(ix_9)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-10)； N-こ基-4- {4- [ [3- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-11)。
4.權(quán)利要求1 3中任一項所述的4-吡啶苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于:合成路線如下所示:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-吡啶苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于: 當X為1，3，4-噁ニ唑時，步驟如下: (I)將ニ氯亞砜升溫至40 45° C，緩慢滴加催化量的干燥處理的N，N- ニ甲基甲酰胺，保溫攪拌0.5h，加入2-吡啶甲酸(i)，升溫至70 75°C，反應(yīng)8 10h，有類白色固體析出；反應(yīng)后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入甲苯，減壓蒸除溶劑，重復(fù)該操作2 3遍至過量的ニ氯亞砜全部蒸出，得淡黃色油狀物；在冰浴條件下，向油狀物中緩慢滴加無水甲醇，至白色固體不再析出，過濾，用こ醚洗滌濾餅，真空干燥，得中間體4-氯吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(ii)； (2)將上述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(ii)溶于過量胺的水溶液，室溫攪拌5 10h，ニ氯甲烷萃取2 4次，合并有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析分離純化，得N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)； (3)將叔丁醇鉀、對羥基苯こ酸投料溶于干燥的ニ甲基亞砜中，(TC條件下攪拌lh，再加入N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)和無水碳酸鉀，升溫至85 95°C，反應(yīng)6 9h，其中，叔丁醇鉀、對羥基苯こ酸、N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺和無水碳酸鉀的摩爾比為3:1:2:1 ;反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，緩慢加入蒸餾水，用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)pH至5 6，將反應(yīng)液用こ酸こ酯萃取2 5次，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，加壓蒸除溶劑，硅膠柱層析分離純化，得中間體2- {4- [ [2-(烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)； (4)將摩爾比1:5的取代苯甲酸和ニ氯亞砜溶于干燥的ニ氯甲烷中，加熱回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑和過量的ニ氯亞砜；在冰浴條件下向殘留物中緩慢滴加無水甲醇，室溫攪拌0.5h，減壓蒸除過量的甲醇，加入80%水合肼，升溫至75°C，反應(yīng)5h ；反應(yīng)后，①若有白色 固體析出，則直接過濾，得白色固體，柱層析純化，得中間體取代苯甲酰肼(V);②若無白色固體析出，則用ニ氯甲烷萃取2 4次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析分離純化，得中間體取代苯甲酰肼(V);所述取代苯甲酸和取代苯甲酰肼(V)中，R1為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、對三氟甲基苯基、異丁基、2-甲基苯基、對甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基； (5)在(TC條件下，將N，N-羰基ニ咪唑(CDI)加到含2-{4-[[2_(烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)的ニ氯甲烷溶液中，攪拌30分鐘，然后加入取代苯甲酰肼(V)，(TC反應(yīng)3 5h，然后同時加入CBr4和PPh3, (TC反應(yīng)1.5 2.5h，完成脫水環(huán)化，硅膠柱層析純化，即得到目標產(chǎn)物(vii)，其中，Rtl為甲基或こ基，R1為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、對三氟甲基苯基、異丁基、2-甲基苯基、對甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；N，N-羰基ニ咪唑、2-{4-[[2_ (烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、取代苯甲酰肼、CBr4和PPh3五者的摩爾比為1.1:1:1:1.5:1.5 ； 當X為雙酰肼基時，步驟如下: (6)將中間體2-{4-[[2_(烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)和N，N-ニ環(huán)己基碳ニ亞胺溶于無水四氫呋喃中，室溫攪拌lh，加入取代苯甲酰肼(V)，室溫攪拌3 5h，過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅若干次，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析分離純化，即得到目標產(chǎn)物(viii)，其中，R0為甲基或こ基，R1為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、對三氟甲基苯基、異丁基、2-甲基苯基、對甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；2-{4-[[2_ (烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸、N，N-ニ環(huán)己基碳ニ亞胺和取代苯甲酰肼三者的摩爾比為1:1.5:1 ; 當X為1，2，4-噁ニ唑時，步驟如下: (7)將鹽酸羥胺、無水碳酸鉀按摩爾比1:1的比例溶于80%こ醇中，室溫攪拌0.5h，カロ入取代甲臆，取代甲腈與鹽酸羥胺的摩爾比為1: 1.2，回流反應(yīng)3 5h，冷卻至室溫，減壓蒸除溶剤，加入こ酸こ酯攪拌，過濾除去不溶物，收集濾液，減壓蒸除溶剤，得淡黃色固體，用こ酸こ酷、石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得中間體取代甲酰胺肟(vi)，其中，所述取代苯甲腈和取代甲酰胺肟(vi)中，R1為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、對三氟甲基苯基、異丁基、甲基苯基、對甲氧基苯基或4-氣-3- ニ氣甲基苯基； (8)將中間體2-{4-[[2_ (烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)溶于N，N- ニ甲基甲酰胺中，加入lmol/L的N，N-羰基ニ咪唑的DMF溶液，室溫攪拌0.5h，加入取代甲酰胺肟(vi)的DMF溶液，室溫攪拌3 5h，再加入lmol/L的N，N-羰基ニ咪唑的DMF溶液，升溫至115°C反應(yīng)5 7h ;反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入CH2Cl2和蒸餾水，室溫攪拌.0.5h，水相用ニ氯甲烷萃取，與原有機相合并，有機相分別用IM的鹽酸、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液各洗滌三遍 ，然后用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析分離純化，得終產(chǎn)物ix，其中，Rtl為甲基或こ基，R1為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、對三氟甲基苯基、異丁基、2-甲基苯基、對甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；.2-{4-[[2-(烷基氨甲?；?-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)、第一次加入的N，N-羰基ニ咪唑、取代甲酰胺肟(vi)、第二加入的N，N-羰基ニ咪唑四者的摩爾比為1:1.1:1:1.1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-吡啶苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中，胺的水溶液為甲胺水溶液或こ胺水溶液，甲胺水溶液的質(zhì)量分數(shù)為40%，こ胺水溶液的質(zhì)量分數(shù)為70%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-吡啶苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中，取代苯甲酸為苯甲酸、對氯苯甲酸、鄰甲基苯甲酸或?qū)籽趸郊姿?；相?yīng)地，取代苯甲酰肼(V)為苯甲酰肼、對氯苯甲酰肼、鄰甲基苯甲酰肼或?qū)籽趸郊柞ｋ隆?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-吡啶苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(7)中，取代苯甲腈為苯甲腈、對氟苯腈、對氯苯腈、對溴苯腈、對硝基苯腈、對三氟甲基苯臆、2，2, - ニ甲基丙臆、鄰甲基苯臆、對甲氧基苯臆或4-氯-3- ニ氟甲基苯臆，相應(yīng)地，取代甲酰胺肟(vi)為苯甲酰胺肟、對氟苯甲酰胺肟、對氯苯甲酰胺肟、對溴苯甲酰胺肟、對硝基苯甲酰胺肟、對三氟甲基苯甲酰胺肟、2，2-ニ甲基丙酰胺肟、鄰甲基苯甲酰胺肟、對甲氧基苯甲酰胺肟或4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺肟。
9.權(quán)利要求1 3中任一項所述的4-吡啶苯基醚類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-吡啶苯基醚類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示其中，R0為甲基或乙基；R1為取代苯基或異丁基；X為1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑或雙酰肼基，結(jié)構(gòu)式如上所示。本發(fā)明還公開了4-吡啶苯基醚類化合物的制備方法，合成路線如下所示本發(fā)明的4-吡啶苯基醚類化合物具有腫瘤細胞生長抑制活性，可以用于制備抗腫瘤藥物，尤其是vii-1，vii-2，vii-4，vii-5，ix-6，ix-10，具有較好的腫瘤細胞生長抑制活性，特別是化合物vii-1對HCT-116的生長抑制活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物索拉非尼。
文檔編號A61K31/4439GK103087054SQ201310063090
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月27日
發(fā)明者趙桂森, 王遠游, 謝紅艷, 劉建珍, 刑華魯, 謝文成, 張林娜 申請人:山東大學(xué)