專利名稱：系列水溶性羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物及其制法與用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型喜樹堿衍生物類抗腫瘤藥物，以及制備方法和應用。更具體地說涉及9-環(huán)烷胺醇亞甲基-10-羥基取代的喜樹堿衍生物，以及制備方法和這些化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
1966年Wall等從首先在中國特有植物喜樹中發(fā)現(xiàn)喜樹堿(CPT)。1985年發(fā)現(xiàn)10-羥基喜樹堿(HCPT)，在中國一直用于臨床。由于溶解度不理想，對骨髓抑制和腹瀉以及腎毒性等嚴重不良反應限制了臨床使用。1985年Redinob和Stewart發(fā)現(xiàn)喜樹堿抗腫瘤的機理為抑制DNA拓撲異構酶I，引起醫(yī)藥界開展了大規(guī)化學結構修飾與構效關系研究。1998年他們又在《Science》上報道了 Topo I為調節(jié)DNA空間構型動態(tài)變化的關鍵性酶，并證實喜樹堿與DNA拓撲異構酶I分子對接機制。喜樹堿衍生物具有作用機制明確，抗癌活性強，廣譜，安全可靠，與其他抗腫瘤藥物無交叉耐藥性等優(yōu)點，但是仍有嘔吐，腹瀉和骨髓抑制等嚴重不良反應。因此，激發(fā)了醫(yī)藥界對此化學結構修飾的熱情，迄今喜樹堿衍生物專利有 150 多種。[Serena Basili and Stefano Moro, Novel camptothecin derivatives astopoisomerase I inhibitors, Expert Opin.Ther.Patents, 2009, 19:555-575]已上市的喜樹堿衍生物類抗癌藥物有3種。1994年伊立替康(CPT-1l)在日本上市(US4604463)，為10-羥基喜樹堿樹堿衍生物前藥，在體內需要酯酶水解成活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)，其毒性強于HCPT。CPT-1l的生物利用度很低，大多仍以原型藥物排除體外(約為55%)。1996年拓撲替康(TPT)在美國上市(US5004758)，為9-二甲氨基亞甲基10-羥基喜樹堿，與HCPT比較對DNA拓撲異構酶I抑制活性和細胞毒性均有所降低，但仍屬于強細胞毒類藥物。2004年貝洛替康(CKD602)在韓國上市(US6265413131 )，為7-異丙氨乙基喜樹堿，2011年進入美國III期臨床研究，與TPT比較對DNA拓撲異構酶I抑制活性增強，細胞毒性類似，仍屬于強細胞毒類藥物。此外還有9-硝基喜樹堿及`其代謝物9-氨基喜樹堿，以及GG-221等，雖然已進入臨床研究，但是均以骨髓抑制和腹瀉等嚴重不良反應而退出臨床研究。先導化合物CPT或HCPT本身細胞毒性就太強，在殺傷腫瘤細胞同時對正常細胞也構成嚴重傷害。已有的喜樹堿衍生物存在的主要問題仍然以追求增加細胞毒性為目的，而忽視了對腫瘤細胞的選擇性，從而造成對正常細胞的傷害，引起嚴重不良反應。因此，仍然需要發(fā)明以提高對腫瘤細胞殺傷的選擇性，減少對正常細胞傷害為目的的高效低毒的喜樹堿衍生物類抗癌藥物。
權利要求
1.一系列水溶性羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物及其鹽類，其特征在于，具有通式I的結
2.如權利要求1所述羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物的制備方法，其特征在于，其原料摩爾配比為:10-羥基喜樹堿-甲醛溶液-環(huán)烷胺醇類化合物1:1-5:1-5 ;工藝步驟為:將10-羥基喜樹堿加入到10-100倍w/ν冰醋酸中，再按比例加入甲醛溶液和環(huán)烷胺醇類化合物于反應容器中，在40 90°C下攪拌至溶液澄清，傾入有機溶劑中，將析出的絮狀沉淀濾出，洗滌，用丙酮重結晶，得羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物醋酸鹽。
3.如權利要求2所述羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物的制備方法，其特征在于所述的環(huán)烷胺醇類化合物選自4-哌啶醇，N-羥乙基哌嗪，L-脯氨醇或D-脯氨醇中的一種。
4.如權利要求2所述羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自乙醚，四氫呋喃，異丙醚或乙酸乙酯中的一種。
5.如權利要求1所述羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物及其鹽類，加入藥學上可以接受的敷料，在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明首次將環(huán)烷胺醇亞甲基引入到羥基喜樹堿結構中，合成了系列水溶性羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物，將強細胞毒性的羥基喜樹堿修飾成中等細胞毒性的羥基喜樹堿環(huán)烷胺醇衍生物，提高了誘導腫瘤細胞凋亡的選擇性。并首次發(fā)現(xiàn)羥基喜樹堿脯氨醇在體內具有特殊的氫化還原代謝途徑，是已有喜樹堿衍生物所不具有的，可通過對細胞內活性氧調控，從而抑制細胞增殖，選擇性誘導腫瘤細胞的凋亡，抑制細胞發(fā)炎壞死，不影響正常細胞功能。
文檔編號A61P35/00GK103113381SQ20131006296
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月26日 優(yōu)先權日2013年2月26日
發(fā)明者張世軒, 耿濤, 姜波, 孫晨光, 哈莉莎, 覃華棟, 宋歌, 錢媛, 范慶宇 申請人:大連理工大學