專利名稱：使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺化合物與抗腫瘤劑組合治療乳腺癌的制作方法
使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺化合物與抗腫瘤劑組合治療乳腺癌本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年11月11日、中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?00880124571.9(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2008/083 147)、發(fā)明名稱為“單獨(dú)使用PARP抑制劑或與其他抗腫瘤劑組合治療乳腺癌”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。交叉參考本申請(qǐng)書要求下列的優(yōu)先權(quán):于2007年11月12日提交的題為“Treatmentof Triple Negative Metastatic Breast Cancer with a Combination of anAntimetabolite, a Platinum Complex, and a PARP Inhibitor” 的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/987, 333 (律師卷宗號(hào) 28825-742.101);于 2007 年 12 月 7 日提交的題為 “Treatmentof Cancer with Combinat ion of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors，，的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/012，364 (律師卷宗號(hào)28825-747.101);以及于2008年6月3日提交的題為“Treatment of Breast, Ovarian, and Uterine Cancer with a PARP Inhibitor，，的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/058，528 (律師卷宗號(hào)28825-757.101)，以上每份申請(qǐng)均在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
癌癥是一類以細(xì)胞生長(zhǎng)失控為特征的疾病。僅美國(guó)而言，癌癥的年發(fā)病率估計(jì)已超過(guò)130萬(wàn)。盡管治療癌癥采用了手術(shù)、放療、化療和激素，但在美國(guó)癌癥仍然是導(dǎo)致死亡的第二大原因。據(jù)估計(jì)，每年有560，000余名美國(guó)人死于癌癥。癌細(xì)胞同時(shí)激活數(shù)條通路，它們正向和負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞死亡。這一特點(diǎn)表明，細(xì)胞死亡和生存信號(hào)的調(diào)節(jié)可為改善目前的化療療效提供新戰(zhàn)略。乳腺癌一般是以手術(shù)和輔助性治療相結(jié)合來(lái)治療的。手術(shù)是為了移除癌性病變，而輔助性治療(放療、化療或兩者結(jié)合)是為了攻擊手術(shù)后任何可能殘留的癌細(xì)胞。乳腺癌可根據(jù)激素受體(HR)是否存在而大致地分類。激素受體陽(yáng)性(HR+)癌癥的特征是雌性激素受體雌激素受體(ER)的表達(dá)或孕酮受體(PR)的表達(dá)，或它們兩者的同時(shí)表達(dá)。ER+乳腺癌的輔助性治療通常包括用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)如他莫昔芬或雷洛昔芬化療。不幸的是，雖然大約70%乳腺癌是ER陽(yáng)性，但其余30%的HR陰性乳腺癌不宜用SERM治療。因此，對(duì)于ER陰性乳腺癌嘗試了其他輔助化療，例如用蒽環(huán)類抗生素(單獨(dú)或與紫杉烷結(jié)合)治療。基于對(duì)心臟毒性的擔(dān)心，蒽環(huán)類抗生素治療受到終身劑量極限的限制。對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，無(wú)論是首次使用紫杉烷還是曾受過(guò)紫杉烷預(yù)治療，用吉西他濱和卡鉬的治療是慣用的組合化療。對(duì)于基底樣局部晚期乳腺癌，鉬類藥物顯示了很有希望的抗腫瘤活性。對(duì)于基底樣乳腺癌，由于這類乳腺癌固有的DNA修復(fù)途徑中的缺陷，DNA損傷劑具有可觀的抗腫瘤療效。盡管有如吉西他濱的抗代謝藥物和如卡鉬的鉬絡(luò)合物可供利用，尚沒(méi)有可接受的ER陰性乳腺癌護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。尤其是，三重陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(即ER陰性、和/或PR陰性、和/或人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (HER2)陰性的乳腺癌)是難以用標(biāo)準(zhǔn)治療方法治療的，而SERM化療則完全不起作用。因此，對(duì)于癌癥，尤其是三重陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，需要有有效的治療方法。雖然對(duì)于癌癥存在著一些有限的治療選擇，但癌癥的各種變型，包括三重陰性乳腺癌，是尤其難以治療的，因?yàn)樗鼈兪请y以用標(biāo)準(zhǔn)的化療或激素療法治愈的。因此，對(duì)于癌癥，尤其是癌癥的各種變型，需要有一種有效的治療方法。發(fā)明概述在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患者ER、PR或HER2中至少一種呈陰性的乳腺癌的方法，包括向患者給藥至少一種PARP抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在需要治療的患者中治療ER、PR或HER2中至少一種呈陰性的乳腺癌的方法，包括:(a)從患者獲取樣品；(b)測(cè)試該樣品以確定以下每一項(xiàng):該癌癥是ER陽(yáng)性還是ER陰性；該癌癥是PR陽(yáng)性還是PR陰性；該癌癥是HER2陽(yáng)性還是HER2陰性；(c)如果測(cè)試表明該癌癥對(duì)ER、PR或HER2中至少一種呈陰性，則使用至少一種PARP抑制劑治療患者。在一些實(shí)施方案中，如果滿足下列兩種或兩種以上條件，則該方法進(jìn)一步包括使用至少一種PARP抑制劑治療患者:(a)該癌癥呈ER陰性，(b)該癌癥呈PR陰性，(c)該癌癥呈HER2陰性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患者ER、PR或HER2中至少一種呈陰性的乳腺癌的方法，包括:(a)測(cè)試取自患者的樣品的PARP表達(dá)；以及(b)如果PARP表達(dá)超過(guò)預(yù)定水平，則向患者給藥至少一種PARP抑制劑。在本文所公開(kāi)的任何一種方法的實(shí)施過(guò)程中，獲得了至少一種治療效果，所述的至少一種治療效果是乳腺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。在一些實(shí)施方案中，與抗腫瘤劑治療相比較，用PARP抑制劑的治療達(dá)到了與之相當(dāng)?shù)呐R床受益率(CBR=CR+PR+SD > 6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，與單獨(dú)用抗腫瘤劑的治療相比，臨床受益率的改善為至少約30%。在一些實(shí)施方案中，PARP抑制劑是一種PARP-1抑制劑。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)ARP-1抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物:
權(quán)利要求
1.治療患者中ER、PR或HER2中至少一種受體呈陰性的乳腺癌的方法，包括向患者給藥至少一種PARP抑制劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述的至少一種治療效果是乳腺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中與抗腫瘤劑治療相比較，用PARP抑制劑的治療達(dá)到了相當(dāng)?shù)呐R床受益率(CBR=CR+PR+SD彡6個(gè)月)。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中與單獨(dú)用抗腫瘤劑的治療相比，臨床受益率的改善為至少約30%。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中PARP抑制劑是PARP-1抑制劑。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中該P(yáng)ARP-1抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類似物、或前藥:
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌處于I期、II期或III期。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性；且其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陽(yáng)性。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌是同源重組DNA修復(fù)缺陷型。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌具有損傷的BRCAl或BRCA2功能。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中治療包括至少11天的治療周期，其中在該治療周期的第1、4、8和11天，患者接受約I至約100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、或胃腸外注射或輸注，或吸入給藥。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中治療周期為約11天至約30天。
16.權(quán)利要求1所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向患者給藥PARP抑制劑與至少一種抗腫瘤劑組合。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中該抗腫瘤劑是抗腫瘤烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、植物來(lái)源的抗腫瘤劑、抗腫瘤鉬絡(luò)合物、抗腫瘤喜樹(shù)堿衍生物、抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素型抗腫瘤劑、抗腫瘤病毒劑、血管生成抑制劑、分化誘導(dǎo)劑、PI3K/mTOR/AKT抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、細(xì)胞凋亡抑制劑、hsp90抑制劑、微管蛋白抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑、抗血管生成劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、紫杉烷、靶向Her-2的藥物、激素拮抗劑、靶向生長(zhǎng)因子受體的藥物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求16所述的方法，其中抗腫瘤劑是西他濱、卡培他濱、瓦洛他濱或吉西他濱。
19.權(quán)利要求16所述的方法，其中抗腫瘤劑選自貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥單抗、拉帕替尼、他莫昔芬、類固醇芳香酶抑制劑、非類固醇芳香酶抑制劑、氟維司群、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、西妥昔單抗、帕尼單抗、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGFlR)抑制劑，以及 CP-751871。
20.權(quán)利要求16所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向患者給藥PARP抑制劑與至少一種抗腫瘤劑組合。
21.權(quán)利要求16所述的方法，其中在給藥PARP抑制劑之前、同時(shí)或之后給藥抗腫瘤劑。
22.權(quán)利要求1所述的方法，該方法進(jìn)一步包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、DNA治療、病毒治療、RNA治療、DNA治療、輔助性治療、新輔助性治療、免疫治療、納米治療或其組合。
23.權(quán)利要求1所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向患者給藥PARP抑制劑與Y輻射組合。
24.在需要治療的患者中治療ER、PR或HER2中至少一種呈陰性的乳腺癌的方法，包括: (a)從患者獲取樣品； (b)測(cè)試該樣品以確定以下每一項(xiàng) (i)該癌癥是ER陽(yáng)性還是ER陰性； (iii)該癌癥是PR陽(yáng)性還是PR陰性； (iii)該癌癥是HER2陽(yáng)性還是HER2陰性； (c)如果測(cè)試表明該癌癥的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性，則使用至少一種PARP抑制劑治療患者。
25.權(quán)利要求24所述的方法，如果滿足下列兩種或更多種條件，則該方法進(jìn)一步包括使用至少一種PARP抑制劑治療患者: (a)該癌癥呈ER陰性， (b)該癌癥呈PR陰性， (c)該癌癥呈HER2陰性。
26.權(quán)利要求24所述的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述的至少一種治療效果是乳腺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。
27.權(quán)利要求24所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。
28.權(quán)利要求24所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類似物、或前藥:
29.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述樣品是組織或體液樣品。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述樣品是腫瘤樣品、血液樣品、血漿樣品、腹膜液樣品、滲出液或積液。
31.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
32.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌處于I期、II期或III期。
33.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性；且其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陽(yáng)性。
34.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌是同源重組DNA修復(fù)缺陷型。
35.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌具有損傷的BRCAl或BRCA2功能。
36.權(quán)利要求24所述的方法，其中治療包括選擇至少11天的治療周期，且在該治療周期的第1、4、8和11天，患者接受約10至約100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
37.權(quán)利要求24所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、或胃腸外注射或輸注，或吸入給藥。
38.治療患者中ER、PR*HER2中至少一種呈陰性的乳腺癌的方法，包括: (a)測(cè)試取自患者的樣品的PARP表達(dá)；以及 (b)如果PARP表達(dá)超過(guò)預(yù)定水平，則向患者給藥至少一種PARP抑制劑。
39.權(quán)利要求38所述的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述的至少一種治療效果是腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。
40.權(quán)利要求38所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。
41.權(quán)利要求38所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類似物、或前藥:
42.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述乳腺癌是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
43.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述乳腺癌處于I期、II期或III期。
44.權(quán)利要求38所述的方法，該方法進(jìn)一步包括測(cè)定取自患者的樣品的雌激素受體、孕酮受體或人表皮生長(zhǎng)因子2受體的表達(dá)。
45.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性；且其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陽(yáng)性。
46.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述乳腺癌是同源重組DNA修復(fù)缺陷型。
47.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述乳腺癌具有損傷的BRCAl或BRCA2功能。
48.權(quán)利要求38所述的方法，其中該樣品是組織或體液樣品。
49.權(quán)利要求38所述的方法，其中治療包括選擇至少11天的治療周期，且在該治療周期的第1、4、8和11天，患者接受約10至約100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
50.權(quán)利要求49所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、或胃腸外注射或輸注，或吸入給藥。
51.治療患者乳腺癌的方法，包括向患者給藥至少一種PARP抑制劑與至少一種抗腫瘤劑組合。
52.權(quán)利要求51所述的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述至少一種治療效果是乳腺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。
53.權(quán)利要求51所述的方法，其中與用抗腫瘤劑但不用PARP抑制劑進(jìn)行治療相比較，臨床受益率(CBR=CR+PR+SD彡6個(gè)月)得到改善。
54.權(quán)利要求53所述的方法，其中臨床受益率的改善為至少約60%。
55.權(quán)利要求51所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。
56.權(quán)利要求51所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類似物、或前藥:
57.權(quán)利要求51所述的方法，其中該抗腫瘤劑是抗腫瘤烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、植物來(lái)源的抗腫瘤劑、抗腫瘤鉬絡(luò)合物、抗腫瘤喜樹(shù)堿衍生物、抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素型抗腫瘤劑、抗腫瘤病毒劑、血管生成抑制劑、分化誘導(dǎo)劑、PI3K/mTOR/AKT抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、細(xì)胞凋亡抑制劑、hsp 90抑制劑、微管蛋白抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑、抗血管生成劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、紫杉烷、靶向Her-2的藥物、激素拮抗劑、靶向生長(zhǎng)因子受體的藥物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
58.權(quán)利要求51所述的方法，其中的抗腫瘤劑是西他濱、卡培他濱、瓦洛他濱或吉西他濱。
59.權(quán)利要求51所述的方法，其中該抗腫瘤劑選自貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥單抗、拉帕替尼、他莫昔芬、類固醇芳香酶抑制劑、非類固醇芳香酶抑制劑、氟維司群、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、西妥昔單抗、帕尼單抗、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGFlR)抑制劑，以及 CP-751871。
60.權(quán)利要求51所述的方法，該方法進(jìn)一步包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、DNA治療、病毒治療、DNA治療、輔助性治療、新輔助性治療、RNA治療、免疫治療、納米治療或其組合。
61.權(quán)利要求51所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向患者給藥PARP抑制劑與Y輻射組合。
62.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
63.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌處于I期、II期或III期。
64.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌是HR陰性乳腺癌。
65.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性。
66.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性；且其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陽(yáng)性。
67.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌是同源重組DNA修復(fù)缺陷型。
68.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述乳腺癌具有損傷的BRCAl或BRCA2功能。
69.權(quán)利要求51所述的方法，其中治療包括至少11天的治療周期，其中: (a)在該周期的第I天和第8天,患者接受約100-5000mg/m2的吉西他濱； (b)在該周期的第I天和第8天,患者接受約10至約400mg/m2的卡鉬；以及 (c)在該治療周期的第1、4、8和11天,患者接受約I至約100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
70.權(quán)利要求69所述的方法，其中治療周期為約11天至約30天。
71.權(quán)利要求69所述的方法，其中在該周期的第I天和第8天，患者接受約100-2500mg/m2的吉西他濱和約10至約400mg/m2的卡鉬；以及在該周期的第1、4、8和11天，患者接受約I至約50mg/g的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
72.權(quán)利要求69所述的方法，其中在該周期的第I天和第8天，患者接受約500-2000mg/m2的吉西他濱和約50至約400mg/m2的卡鉬；以及在該周期的第1、4、8和11天，患者接受約I至約50mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
73.權(quán)利要求69所述的方法,其中在該周期的第I天和第8天,患者接受約1000mg/m2的吉西他濱和約AUC2的卡鉬；以及在該周期的第1、4、8和11天，患者接受約1、2、3、4、6、8或10、12、14、16、18或20mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
74.權(quán)利要求51所述的方法，其中抗腫瘤劑以胃腸外注射或輸注給藥。
75.權(quán)利要求51所述的方法，其中PARP抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺，其以口服、或胃腸外注射或輸注，或吸入給藥。
76.權(quán)利要求51所述的方法，進(jìn)一步包括以胃腸外注射或輸注的方式向患者給藥紫杉燒。
77.在需要治療的患者中治療乳腺癌的方法，包括: (a)從患者獲取樣品； (b)測(cè)試該樣品以確定以下每一項(xiàng): (i)該癌癥是ER陽(yáng)性還是ER陰性； (ii)該癌癥是PR陽(yáng)性還是PR陰性； (iii)該癌癥是HER2陽(yáng)性還是HER2陰性； (c)如果測(cè)試表明該癌癥的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性，則使用治療劑的組合治療患者，其中治療劑包括至少一種PARP抑制劑和至少一種抗腫瘤劑。
78.權(quán)利要求77所述的方法，如果滿足以下兩種或更多種條件，則進(jìn)一步包括用治療劑的組合治療患者，其中的治療劑包括至少一種PARP抑制劑和至少一種抗腫瘤劑:(a)該癌癥呈ER陰性， (b)該癌癥呈PR陰性， (c)該癌癥呈HER2陰性。
79.權(quán)利要求77所述的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述至少一種治療效果是乳腺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。
80.權(quán)利要求77所述的方法，其中與用抗腫瘤劑但不用PARP抑制劑進(jìn)行治療相比較，臨床受益率(CBR=CR+PR+SD彡6個(gè)月)得到改善。
81.權(quán)利要求80所述的方法，其中臨床受益率為至少約60%。
82.權(quán)利要求77所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。
83.權(quán)利要求77所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類似物、或前藥:
84.權(quán)利要求77所述的方法，其中該抗腫瘤劑是抗腫瘤烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、植物來(lái)源的抗腫瘤劑、抗腫瘤鉬絡(luò)合物、抗腫瘤喜樹(shù)堿衍生物、抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素型抗腫瘤劑、抗腫瘤病毒劑、血管生成抑制劑、分化誘導(dǎo)劑、PI3K/mT0R/AKT抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、細(xì)胞凋亡抑制劑、hsp90抑制劑、微管蛋白抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑、抗血管生成劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、紫杉烷、靶向Her-2的藥物、激素拮抗劑、靶向生長(zhǎng)因子受體的藥物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述抗腫瘤劑是西他濱、卡培他濱、瓦洛他濱或吉西他濱。
86.權(quán)利要求77所述的方法，其中該抗腫瘤劑選自貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥單抗、拉帕替尼、他莫昔芬、類固醇芳香酶抑制劑、非類固醇芳香酶抑制劑、氟維司群、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、西妥昔單抗、帕尼單抗、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGFlR)抑制劑，以及 CP-751871。
87.權(quán)利要求77所述的方法，進(jìn)一步包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、DNA治療、輔助性治療、新輔助性治療、病毒治療、RNA治療、免疫治療、納米治療或其組合。
88.權(quán)利要求77所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向患者給藥PARP抑制劑與Y輻射組入口 ο
89.權(quán)利要求77所述的方法，其中該樣品是組織或體液樣品。
90.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述樣品是腫瘤樣品、血液樣品、血漿樣品、腹膜液樣品、滲出液或積液。
91.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述乳腺癌是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
92.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述乳腺癌處于I期、II期或III期。
93.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性。
94.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性；且其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陽(yáng)性。
95.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述乳腺癌是同源重組DNA修復(fù)缺陷型。
96.權(quán)利要求77所 述的方法，其中所述乳腺癌具有損傷的BRCAl或BRCA2功能。
97.權(quán)利要求77所述的方法，其中抗腫瘤劑以胃腸外注射或輸注給藥。
98.權(quán)利要求77所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、或胃腸外注射或輸注，或吸入給藥。
99.治療患者乳腺癌的方法,包括: (a)測(cè)試取自患者的樣品的PARP表達(dá)；以及 (b)如果PARP表達(dá)超過(guò)預(yù)定水平，則向患者給藥至少一種PARP抑制劑和至少一種抗腫瘤劑。
100.權(quán)利要求99所述的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述的至少一種治療效果是乳腺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定，或病理學(xué)完全應(yīng)答。
101.權(quán)利要求99所述的方法，其中與用抗腫瘤劑但不用PARP抑制劑進(jìn)行治療相比較，臨床受益率(CBR=CR+PR+SD彡6個(gè)月)得到改善。
102.權(quán)利要求101所述的方法，其中臨床受益率的改善為至少約60%。
103.權(quán)利要求99所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物。
104.權(quán)利要求99所述的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類似物、或前藥:
105.權(quán)利要求99所述的方法，其中該抗腫瘤劑是抗腫瘤烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、植物來(lái)源的抗腫瘤劑、抗腫瘤鉬絡(luò)合物、抗腫瘤喜樹(shù)堿衍生物、抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素型抗腫瘤劑、抗腫瘤病毒劑、血管生成抑制劑、分化誘導(dǎo)劑、PI3K/mTOR/AKT抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、細(xì)胞凋亡抑制劑、hsp90抑制劑、微管蛋白抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑、抗血管生成劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、紫杉烷、靶向Her-2的藥物、激素拮抗劑、靶向生長(zhǎng)因子受體的藥物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
106.權(quán)利要求99所述的方法，其中抗腫瘤劑是西他濱、卡培他濱、瓦洛他濱或吉西他濱。
107.權(quán)利要求99所述的方法，其中該抗腫瘤劑選自貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥單抗、拉帕替尼、他莫昔芬、類固醇芳香酶抑制劑、非類固醇芳香酶抑制劑、氟維司群、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、西妥昔單抗、帕尼單抗、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGFlR)抑制劑，以及 CP-751871。
108.權(quán)利要求99所述的方法，進(jìn)一步包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、DNA治療、輔助性治療、新輔助性治療、病毒治療、RNA治療、免疫治療、納米治療或其組合。
109.權(quán)利要求99所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向患者給藥PARP抑制劑與Y輻射組口 ο
110.權(quán)利要求99所述的方法，其中該樣品是組織或體液樣品。
111.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述樣品是腫瘤樣品、血液樣品、血漿樣品、腹膜液樣品、滲出液或積液。
112.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述乳腺癌是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
113.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述乳腺癌處于I期、II期或III期。
114.權(quán)利要求99所述的方法，該方法進(jìn)一步包括測(cè)定取自患者的樣品的雌激素受體、孕酮受體或人表皮生長(zhǎng)因子2受體的表達(dá)。
115.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性。
116.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陰性；且其中所述乳腺癌的ER、PR或HER2中至少一種呈陽(yáng)性。
117.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述乳腺癌是同源重組DNA修復(fù)缺陷型。
118.權(quán)利要求99所述的方法，其中所述乳腺癌具有損傷的BRCAl或BRCA2功能。
119.權(quán)利要求99所述的方法，其中治療包括至少11天的治療周期，且: (a)在該周期的第I天和第8天,患者接受約100-2000mg/m2的吉西他濱； (b)在該周期的第I天和第8天,患者接受約10至約400mg/m2的卡鉬；以及 (c)在該治療周期的第1、4、8和11天，患者接受約10至約100mg/kg的4-碘_3_硝基苯甲酰胺或其摩爾含量相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。
120.權(quán)利要求99所述的方法，其中抗腫瘤劑以胃腸外注射或輸注給藥。
121.權(quán)利要求99所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺以口服、或胃腸外注射或輸注，或吸入給藥 。
全文摘要
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療ER、PR或HER2中至少一項(xiàng)呈陰性的乳腺癌的方法，包括向受試者給藥至少一種PARP抑制劑。在另一方面中，本發(fā)明提供了治療乳腺癌的方法，包括向受試者給藥至少一種PARP抑制劑與至少一種抗癌藥物組合。
文檔編號(hào)A61K31/166GK103169973SQ20131005323
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日
發(fā)明者巴里.M.舍曼, 查爾斯.布拉德利, 瓦萊里婭.S.奧索夫斯卡亞 申請(qǐng)人:彼帕科學(xué)公司