專利名稱：一種羅通定透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有持續(xù)鎮(zhèn)痛作用的羅通定透皮貼劑。同時，本發(fā)明還涉及該透皮貼劑的制備方法。
背景技術(shù)：
羅通定(盧頁痛定、左旋四氫巴馬汀、Rotundine、L-Tetrahydropalmatine)為2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氫一6H — 二苯并[a, g]喹嗪,是自防己科千金藤屬植物中提取的一種生物堿。羅通定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用，其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強于一般解熱鎮(zhèn)痛藥，其最大特點是無成癮性。在治療劑量下無呼吸抑制作用，亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好，對急性銳痛(如手術(shù)后疼痛，創(chuàng)傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。羅通定分子量小(分子量355. 43)，口服吸收完全，15min可吸收40% 50%。10 30min起效，持效2 5h，，普通片需日服3次。目前，市場上己有其普通片劑和注射液應(yīng)用于臨床，適用于因疼痛而失眠的病人以及用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的疼痛、月經(jīng)痛、分娩后宮縮痛、緊張性失眠、痙攣性咳嗽等。透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal delivery system,TDS)是近年來國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的熱點。目前已有東莨菪堿透皮貼劑、硝酸甘油透皮貼劑、可樂定透皮貼劑等幾十種TDS產(chǎn)品面世并廣泛應(yīng)用于臨床。TDS與傳統(tǒng)的給藥方式相比具有以下優(yōu)勢①產(chǎn)生持久恒定的血藥濃度，減輕不良反應(yīng)；②避免口服藥物被胃腸道破壞和肝臟首過效應(yīng)；③可自行用藥與及時停藥；④減少給藥次數(shù)和劑量，改善病人的順應(yīng)性，提高用藥的安全性等特點。對于透皮給藥系統(tǒng)來說，皮膚角質(zhì)層的屏障作用是影響藥物透過的最大障礙，因此，為使藥物透皮吸收達治療劑量，對穿透促進劑(Penet ration enhancers,PE)的研究是透皮給藥系統(tǒng)研究的重要內(nèi)容之一。而各種中藥揮發(fā)油因其促滲效果好、副作用小正成為近年來天然促透劑研究的熱點。當(dāng)對于特定藥物促滲劑單獨使用效果不太理想時，將不同品種揮發(fā)油或揮發(fā)油與氮酮 等化學(xué)促滲劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能具有比單一使用更好的促滲作用。中藥揮發(fā)油在促滲的同時還可能與處方中藥產(chǎn)生協(xié)同作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鎮(zhèn)痛效果顯著且持久的羅通定透皮貼劑，為疼痛患者提供更為安全的治療藥物。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備所述羅通定透皮貼劑的方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。除非另有說明，本發(fā)明所采用的百分數(shù)均為質(zhì)量百分數(shù)，份數(shù)均為質(zhì)量份。一種羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構(gòu)成，其特征在于所述的含藥粘膠層由7 14份羅通定或硫酸羅通定、I 10份經(jīng)皮促滲劑、40 70份壓敏膠、10 30份保濕劑、10 25份增塑劑和I 3份交聯(lián)劑制成。所述的經(jīng)皮促滲劑為中藥揮發(fā)油中的一種或幾種混合使用，或者中藥揮發(fā)油與化學(xué)促滲劑混合使用，其中，中藥揮發(fā)油是指提取自中藥如辛溫解表藥(如羌活)、芳香化濕藥(如白豆蘧、砂仁)、溫里藥(如Λ角茴香、丁香)或芳香開竅藥(如石菖蒲、冰片沖的揮發(fā)性成分。中藥揮發(fā)油與化學(xué)促滲劑混合使用如蓽澄茄和氮酮的等量混合物。所述的壓敏膠為聚異丁烯類壓敏膠、硅酮類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠或纖維素類及其衍生物中的一種或兩種以上的混合物。所述的增塑劑優(yōu)選枸櫞酸三乙酯。所述的交聯(lián)劑優(yōu)選丁二酸或己二酸，保濕劑優(yōu)選甘油或丙二醇。所述透皮貼劑中羅通定含量7 14mg/cm2。所述的背襯層用以支撐含藥粘膠層，并具有一定的密閉性和柔軟性；可用的背襯層材料有復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酷、聚對苯二甲酸乙二酯和無紡布。所述保護層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙等；或含氟材料，如聚四氟乙烯。制備所述羅通定透皮貼劑的方法，包括以下步驟(I)藥液的制備按所述重量份稱取羅通定及交聯(lián)劑，加乙醇超聲使之溶解完全成無色透明溶液，再加入壓敏膠，攪拌使之溶解成無色透明粘稠液體；(2)貼劑的制備于步驟(I)制備得到的粘稠液體中依次加入保濕劑、增塑劑和經(jīng)皮促滲劑，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡，傾倒于鋪好背襯層的模具中，采用流涎工藝鋪展，于40°C烘箱中干燥固 化I 2h，再置于25±5°C溫度條件下干燥12 14小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)點1、羅通定分子量小，具有脂溶性，油水分配系數(shù)為1. 22，制備成透皮貼劑后在促滲劑的作用下能較好的經(jīng)皮吸收，比口服制劑提高了作用時間與生物利用度，且比注射劑使用方便，患者順應(yīng)性好。2、羅通定經(jīng)皮吸收后能維持穩(wěn)定的血藥濃度，可通過改變給藥面積以控制給藥劑量。具有安全性好、使用方便、無刺激性和毒性的特點。在維持作用時間與使用方面明顯優(yōu)于羅通定現(xiàn)有的其他劑型。且制備工藝可操作性強，利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。3、通過體外經(jīng)皮滲透實驗、小鼠體內(nèi)藥動學(xué)試驗證明，本發(fā)明透皮貼劑中羅通定累積滲透量較高且能較長時間維持有效血藥濃度，扭體法與熱板法實驗表明本發(fā)明的貼劑有良好鎮(zhèn)痛作用。4、經(jīng)藥動學(xué)實驗表明，本發(fā)明的羅通定透皮貼劑在健康新西蘭種兔中的藥物動力學(xué)參數(shù) Tniax、C-、AUCch24 和 MRT 分別為 17. 33h、l. 0mg/L、42. 51mg/L*h 和 45. Olh0 給藥后 48小時，血藥濃度仍保持在O. 433mg/L，在體內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度，無峰谷現(xiàn)象；藥理學(xué)實驗證明具有顯著且較持久的鎮(zhèn)痛作用。


圖1為應(yīng)用實施例2羅通定貼劑對熱板法小鼠痛閾的影響；圖2為應(yīng)用實施例4羅通定貼劑家兔體內(nèi)血藥濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式以下結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但是實施例和附圖并不是對本發(fā)明技術(shù)方案的限定。實施例1 :制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法為(I)藥液I制備精密稱取O. 35g的羅通定，稱取O. 06g 丁二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液；(2)藥液2制備加入O. 9gEudragit ElOO于藥液I中，攪拌使之溶解成無色透明溶液，再加入O. 6ml甘油和O. 6ml丙烯酸酯乳液型壓敏膠，攪拌均勻后加入200 μ I 丁香揮發(fā)油，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡即得；(3)貼劑制備制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中，采用流涎工藝鋪平，40°C鼓風(fēng)干燥1. 5h后取 出置于25°C溫度條件下干燥12小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。實施例2 11:制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法同實施例1所述的制備工藝，僅所加入的丁香揮發(fā)油(溫里藥，簡稱丁香油，以下同)依次改為經(jīng)試驗篩優(yōu)選的八角茴香油(溫里藥)；羌活油(辛溫解表藥);白豆蘧油、砂仁油(芳香化濕藥)和石菖蒲油、冰片(芳香開竅藥)，以及幾種混合促滲劑(混合比均為1:1)蓽澄茄油+氮酮、白豆蘧油+細辛油、丁香油+羌活油、砂仁油+白豆蘧油，分別制備成含不同揮發(fā)油促滲劑的羅通定貼劑，依次編為實施例2 11。實施例12制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法為(I)藥液I制備精密稱取O. 35g的羅通定與O. 06g己二酸用2ml無水乙醇超聲溶解，加0.6g ElOO攪拌溶解；(2)藥液2制備于藥液I中依次加入O. 3ml鄰苯二甲酸二乙酯、O. 6g聚異丁烯6T和聚異丁烯B50、0. 6ml丙二醇、100 μ I細辛揮發(fā)油和100 μ I氮酮混合均勻即得。(3)貼劑制備取藥液2以流涎工藝在背襯上鋪膜，于25°C溫度條件下干燥12小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。實施例13 制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法為(I)藥液I制備精密稱取O. 35g的羅通定，稱取O. 035g己二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液；(2)藥液2制備加入1. 25g Eudragit ElOO于藥液I中，攪拌使之溶解成無色透明溶液，再加入O. 6ml甘油和O. 25g枸櫞酸三乙酯，攪拌均勻后加入100 μ I羌活揮發(fā)油和100 μ I白豆蘧揮發(fā)油，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡即得；(3)貼劑制備制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中，采用流涎工藝鋪平，45°C鼓風(fēng)干燥Ih后取出置于25°C溫度條件下干燥12小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。實施例14
制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法為(I)藥液I制備精密稱取O. 35g的羅通定，稱取O. 05g 丁二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液；(2)藥液2制備加入O. 9g Eudragit ElOO于藥液I中，攪拌使之溶解成無色透明溶液，再加入O. 3ml癸二酸、O. 7ml丙二醇和O. 3ml硅酮壓敏膠，攪拌均勻后加入200ul八角茴香揮發(fā)油，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡；(3)貼劑制備制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中，采用流涎工藝鋪平，45°C鼓風(fēng)干燥Ih后取出置于25°C溫度條件下干燥12小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。應(yīng)用實施例1 11 :中藥揮發(fā)油對羅通定貼劑的體外經(jīng)皮滲透作用研究按具體實施方式
項下實施例1-11所述的制備工藝，分別制備成含不同揮發(fā)油促滲劑的羅通定貼劑。另按實施例1所述方法制備羅通定貼劑，僅將丁香揮發(fā)油改為氮酮，作為促滲劑陽性對照；以同法制備的不加促滲劑的羅通定貼劑為陰性對照。以除去脂肪層的裸鼠皮膚作為透皮屏障，采用TK-12B型透皮擴散試驗儀，擴散池面積2. 92cm2，接受室容積為8. OmL，離體鼠皮固定于TK-12B型透皮擴散試驗儀的擴散池上，使角質(zhì)層面向上。將上述貼劑貼于鼠皮上接受室，加滿含20%乙醇的生理鹽水作為擴散介質(zhì)，以37±O. 2°C水浴保溫磁力攪拌子，以250±5r · mirT1的速度攪拌，分別于O. 5，1，2，4,6,8,12h取出接收室中全部接收液8ml，立即補加等量的新鮮擴散介質(zhì)，并排凈氣泡，接收液以O(shè). 45um的微孔濾膜過濾棄去初濾液收集續(xù)濾液，HPLC法測定透過液中羅通定含量。

不同揮發(fā)油對羅通定12h體外經(jīng)皮促滲作用具體結(jié)果見表I。表1.不同揮發(fā)油對羅通定貼劑12h體外經(jīng)皮滲透作用結(jié)果(n=5)
權(quán)利要求
1.一種羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構(gòu)成，其特征在于 所述的含藥粘膠層由7 14份羅通定或硫酸羅通定、I 10份經(jīng)皮促滲劑、40 70份壓敏膠、10 30份保濕劑、10 25份增塑劑和I 3份交聯(lián)劑制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的經(jīng)皮促滲劑為中藥揮發(fā)油中的一種或幾種混合使用，或者中藥揮發(fā)油與化學(xué)促滲劑混合使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的中藥揮發(fā)油與化學(xué)促滲劑混合使用優(yōu)選蓽澄茄和氮酮的等量混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的中藥揮發(fā)油是指提取自中藥如辛溫解表藥、芳香化濕藥、溫里藥或芳香開鸞藥中的揮發(fā)性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的辛溫解表藥優(yōu)選羌活、 芳香化濕藥優(yōu)選白豆蘧或砂仁、溫里藥優(yōu)選八角茴香或丁香、芳香開竅藥優(yōu)選石菖蒲或冰片。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的壓敏膠為聚異丁烯類壓敏膠、硅酮類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠或纖維素類及其衍生物中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的增塑劑優(yōu)選枸櫞酸三乙酯；交聯(lián)劑優(yōu)選丁二酸或己二酸；保濕劑優(yōu)選甘油或丙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于制得成品后羅通定透皮貼劑中羅通定含量優(yōu)選7 14mg/cm2。
9.制備權(quán)利要求1所述羅通定透皮貼劑的方法，包括以下步驟(1)藥液的制備按所述重量份稱取羅通定及交聯(lián)劑，加乙醇超聲使之溶解完全成無色透明溶液，再加入壓敏膠，攪拌使之溶解成無色透明粘稠液體；(2)貼劑的制備于步驟(I)制備得到的粘稠液體中依次加入保濕劑、增塑劑和經(jīng)皮促滲劑，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡，傾倒于鋪好背襯層的模具中，采用流涎工藝鋪展，于40°C烘箱中干燥固化I 2h，再置于25±5°C溫度條件下干燥12 14小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羅通定透皮貼劑及其制備方法。該透皮貼劑由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構(gòu)成，所述的含藥粘膠層由7～14份羅通定或硫酸羅通定、1～10份經(jīng)皮促滲劑、40～70份壓敏膠、10～30份保濕劑、10～25份增塑劑和1～3份交聯(lián)劑制成。本發(fā)明透皮貼劑中羅通定累積滲透量較高且能較長時間維持有效血藥濃度，扭體法與熱板法實驗表明有良好鎮(zhèn)痛作用。給藥后48小時，血藥濃度仍保持在0.433mg/L，在體內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度，無峰谷現(xiàn)象；藥理學(xué)實驗證明具有顯著且較持久的鎮(zhèn)痛作用。
文檔編號A61K9/70GK103040795SQ20131002323
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月22日
發(fā)明者馬云淑, 楊芬, 崔利利, 黃金娥, 張貴華, 程欣 申請人:云南中醫(yī)學(xué)院