環(huán)孢菌素a形式2及其制備方法
【專利摘要】本文公開了制備環(huán)孢菌素A形式2的方法。
【專利說明】環(huán)孢菌素A形式2及其制備方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/559，830的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容特此以引用的方式并入。
[0003]背景
[0004]本文公開了一種用于制備環(huán)孢菌素A的新晶體形式的方法。
[0005]環(huán)孢菌素A
[0006]環(huán)孢菌素A(CsA)是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)肽:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備環(huán)孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步驟: a)制備環(huán)孢菌素A在包含水和選自由乙腈、1，4-二噁烷和乙醇組成的組的成分的溶劑中的懸浮液； b)第一加熱-冷卻循環(huán)，其包括將所述懸浮液加熱至約5°C與約50°C之間的溫度，之后將所述懸浮液冷卻至約1°C至約35°C的溫度； c)第二加熱-冷卻循環(huán)，其包括將所述懸浮液加熱至約5°C與約50°C之間的溫度，之后將所述懸浮液冷卻至約1°C至約35°C的溫度；以及 d)第三加熱-冷卻循環(huán)，其包括將所述懸浮液加熱至約5°C與約50°C之間的溫度，之后將所述懸浮液冷卻至約1°C至約35°C的溫度。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑包含水和乙腈。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑中的水的摩爾分?jǐn)?shù)在約0.8與約1.0之間。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溶劑中的水的摩爾分?jǐn)?shù)為約0.87。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑包含水和1，4-二噁烷。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述溶劑中的水的摩爾分?jǐn)?shù)在約0.8與約1.0之間。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述溶劑中的水的摩爾分?jǐn)?shù)為約0.90。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑包含水和乙醇。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述溶劑中的水的摩爾分?jǐn)?shù)在約0.8與約1.0之間。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑中的水的摩爾分?jǐn)?shù)為約0.89。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一、第二或第三加熱-冷卻循環(huán)包括以每分鐘約0.05°C至約2°C的速率將所述懸浮液加熱至約5°C與約50°C之間的溫度，之后以每分鐘約0.01°C至約I°C的速率將所述懸浮液冷卻至約1°C至約35°C的溫度。
12.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱-冷卻循環(huán)中的至少兩個(gè)包括以每分鐘約0.05°C至約2°C的速率將所述懸浮液加熱至約5°C與約50°C之間的溫度，之后以每分鐘約0.01°C至約I°C的速率將所述懸浮液冷卻至約1°C至約35°C的溫度。
13.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一、第二和第三加熱-冷卻循環(huán)包括以每分鐘約0.05°C至約2°C的速率將所述懸浮液加熱至介于約5°C與約70°C之間的溫度，之后以每分鐘約0.05°C至約2°C的速率將所述懸浮液冷卻至約1°C至約35°C的溫度。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一、第二和第三加熱-冷卻循環(huán)包括以每分鐘約0.1°C的速率將所述懸浮液加熱至約5°C與約50°C之間的溫度，之后以每分鐘約1°C的速率將所述懸浮液冷卻至約5°C的溫度。
15.一種用于制備環(huán)孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步驟: a)制備環(huán)孢菌素A在溶劑中的懸浮液； b)加熱所述懸浮液； c)將環(huán)孢菌素A形式2添加至所述懸浮液； d)攪拌所述懸浮液；以及 c)將環(huán)孢菌素A形式2與所述懸浮液分離。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述加熱所述懸浮液的步驟包括在約40°C與70°C之間的溫度下加熱所述懸浮液。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述加熱所述懸浮液的步驟包括在約60°C與65°C之間的溫度下加熱所述懸浮液。
18.如權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述攪拌所述懸浮液的步驟包括在約20°C與70°C之間的溫度下攪拌所述懸浮液。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述攪拌所述懸浮液的步驟包括在約60°C與65°C之間的溫度下攪拌所述懸浮液。
20.如權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述攪拌所述懸浮液的步驟包括將所述懸浮液攪拌約24與約72小時(shí)之間的時(shí)間。
21.如權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述攪拌所述懸浮液的步驟包括將所述懸浮液攪拌約22與約23小時(shí)之間的時(shí)間。
22.環(huán)孢菌素A形式2，其通過權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法制備。
23.一種治療選自干眼病、瞼緣炎、瞼板腺疾病、角膜敏感度受損、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性角結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和翼狀胬肉的眼部病狀的方法，所述方法包括向患者施用通過權(quán)利要求22所述的方 法獲得的所述環(huán)孢菌素A形式2的步驟。
【文檔編號(hào)】A61K38/13GK104039813SQ201280066581
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月15日
【發(fā)明者】吳科, S·W·史密斯 申請(qǐng)人:阿勒根公司