可用作10a型磷酸二酯酶的抑制劑的雜環(huán)甲酰胺類的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及10A型磷酸二酯酶的新型抑制劑化合物。本發(fā)明涉及作為10A型磷酸二酯酶的抑制劑的化合物和其用于制備藥物的用途，且因此這些化合物適用于治療或控制選自神經(jīng)病癥和精神病癥的醫(yī)學(xué)病癥，適用于改善與這些病癥有關(guān)的癥狀和適用于降低這些病癥的風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說明】可用作10A型磷酸二酯酶的抑制劑的雜環(huán)甲酰胺類
[0001] 本發(fā)明涉及作為10A型磷酸二酯酶的抑制劑的化合物和其用于制備藥物的用途， 且因此這些化合物適用于治療或控制選自神經(jīng)病癥和精神病癥的醫(yī)學(xué)病癥，適用于改善與 這些病癥有關(guān)的癥狀和適用于降低這些病癥的風(fēng)險(xiǎn)。 技術(shù)背景
[0002] 10A型磷酸二酯酶（下文為PDE10A)為一種雙底物磷酸二酯酶，該酶可以將cAMP 轉(zhuǎn)化為AMP和將cGMP轉(zhuǎn)化為GMP。TOE10A在哺乳動物腦中非常顯著。在大鼠以及其它 哺乳動物物種中，Η)Ε10Α和TOE10A的mRNA在紋狀體復(fù)合體（尾狀核、伏隔核（nucleus accumbens)和嗅結(jié)節(jié)）的GABA能中型多棘投射神經(jīng)元（MSN)中高度富集，該紋狀體復(fù)合體 的輸出通過Η)Ε10Α對cAMP和cGMP信號傳導(dǎo)級聯(lián)的作用來調(diào)節(jié)（參見例如C. J. Schmidt 等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008) 681-690, A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471)〇
[0003] MSN表達(dá)兩種功能類別的神經(jīng)元：表達(dá)Di多巴胺受體的Di類和表達(dá)D2多巴胺受體 的仏類。Di類神經(jīng)元為"直接"紋狀體輸出路徑的一部分，其廣泛地用以促進(jìn)行為反應(yīng)。D2 類神經(jīng)元為"間接"紋狀體輸出路徑的一部分，其用以抑制與由"直接"路徑所促進(jìn)的行為反 應(yīng)競爭的行為反應(yīng)。這些神經(jīng)元的樹突狀區(qū)室中的cAMP和/或cGMP信號傳導(dǎo)的TOEIOA調(diào) 節(jié)可能涉及將輸入至MSN的皮質(zhì)/丘腦進(jìn)行過濾。此外，PDE10A可能涉及調(diào)節(jié)黑質(zhì)和蒼白 球中的 GABA 釋放（Seeger, T.F.等人，Brain Research, 2003，985，1 13-126) oPDElOA 的抑制會引起紋狀體活化和行為抑制，例如受抑制的運(yùn)動力、條件性回避反應(yīng)（CAR)的抑 制和大鼠聽覺門控模型的活性，從而顯示10A型磷酸二酯酶的抑制劑代表一類新穎的抗精 神病藥劑。
[0004] 圍繞roElOA生理學(xué)作用和PDE10A抑制劑治療性效用所作的假說部分起源于使 用S栗堿（papaverine)的研究（J. A. Siuciak等人，同前文獻(xiàn)），S栗堿為第一個(gè)用于 此目標(biāo)的經(jīng)廣泛分析的藥理學(xué)工具化合物。TOEIOA抑制劑罌栗堿顯示在若干抗精神病模 型中有效。罌粟堿會增強(qiáng)D2受體拮抗劑氟哌啶醇（haloperidol)在大鼠中的僵直效應(yīng) (catal印tic effect)，但其本身不會引起僵直癥（W0 03/093499)。罌粟堿能減輕由PCP 誘發(fā)的大鼠多動性，而對安非他命（amphetamine)誘發(fā)的多動性的減輕作用則不顯著（W0 03/093499)。這些模型提出TOE10A抑制作用具有從理論上考慮所預(yù)期的典型抗精神病潛 能。然而，罌粟堿因在全身給藥后相對較差的效力和選擇性及極短的暴露半衰期而在這方 面具有顯著局限性。發(fā)現(xiàn)TOE10A的抑制可逆轉(zhuǎn)大鼠中的亞慢性PCP誘發(fā)的注意力定勢轉(zhuǎn) 移（attentional set-shifting)缺陷，表明FOEIOA抑制劑可能減輕與精神分裂癥有關(guān)的 認(rèn)知缺陷。（Rodefer 等人，Eur. J. Neurosci·，4 (2〇〇5) 1〇7〇_1〇76)。
[0005] 具有改良的效力、選擇性和藥物動力學(xué)性質(zhì)的一類新型roElOA抑制劑的發(fā)現(xiàn)提 供了進(jìn)一步探索roElOA的生理學(xué)和抑制此酶的潛在治療效用的機(jī)會。該類新型抑制劑 以MP-10(PF-2545920 :2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹 啉）和了?-10(即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基）-1-!1-吡唑-3-3-基]苯氧 基甲基}-喹啉）為例。這些化合物提供一種治療精神分裂癥的治療方法（參見c. J. Schmidt 等人，同前文獻(xiàn)；S. M. Grauer 等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forward DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂癥的嚙齒動物 模型中的陽性信號包括：減弱條件性回避反應(yīng)（CAR)、抑制因安非他命誘發(fā)的多巴胺釋放 或苯環(huán)利定（phencyclidine,PCP)介導(dǎo)的NMDA受體阻斷所引起的多動性、減弱因藥物學(xué)引 起的社會或物體識別力受損、和拮抗阿樸嗎啡（apomorphine)誘發(fā)的攀爬癥狀。綜合而言， 這些數(shù)據(jù)表明與精神分裂癥有關(guān)的所有3個(gè)癥候群（陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙） 的廣泛性抑制（參見C. J. Schmidt等人，同前文獻(xiàn)；S.M. Grauer等人，同前文獻(xiàn)）。
[0006] 除精神分裂癥以夕卜，選擇性PDE10抑制劑也可具有治療亨廷頓氏癥 (Huntington，s disease)的潛能（S. H. Francis 等人，Physiol. Rev.，91 (2011) 651-690)，且其可作為物質(zhì)濫用病癥的一種治療性選擇（F. Sotty等人，J. Neurochem.， 109 (2009) 766-775)。此外，已表明TOEIOA抑制劑可用于治療肥胖癥和非胰島素依賴性糖 尿?。▍⒁娎?W0 2005/120514、TO 2005/012485、Cantin 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873)。
[0007] 總之，roElOA抑制劑提供有前景的治療方法來治療或預(yù)防神經(jīng)和精神病癥，特別 是精神分裂癥和相關(guān)病癥，包括與精神分裂癥有關(guān)的癥狀，例如認(rèn)知功能障礙。
[0008] 在該領(lǐng)域中已描述若干類別的可作為roElOA抑制劑的化合物，最新的化合物組 為： 吡啶并[3, 2-e]噠嗪類，參見 W0 2007/137819、W0 2007/137820、W0 2009/068246、W0 2009/068320、W0 2009/070583 和 W0 2009/070584; 4_取代的酞嗪類和喹唑啉類，參見W0 2007/085954、W0 2007/022280、W0 2007/096743、TO 2007/103370、TO 2008/020302、TO 2008/006372和 TO 2009/036766; 4-取代的噌唑啉類（cinnazolines)，參見 W0 2006/028957、W0 2007/098169、TO 2007/098214、TO 2007/103554、TO 2009/025823 和 TO 2009/025839; 異喹啉類和異喹啉酮類，參見W0 2007/100880和W0 2009/029214; MP10 和 MP10 類似化合物：US 2007/0155779、TO 2008/001182 和 TO 2008/004117;和 苯并二氮雜罩類，參見W0 2〇〇7/〇82546。
[0009] 進(jìn)一步的綜述還可參見 T. Chappie 等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4)，（2009) 458-467 和其中所引用的文獻(xiàn)。
[0010] 雖然已知現(xiàn)有技術(shù)中一些化合物有效抑制roElOA的IC5Q值低于50 nM，但仍持續(xù) 需要可抑制roElOA的化合物。特別是，持續(xù)需要具有以下特征之一的化合物： 1.選擇性抑制roElOA，特別是相比于（Vis-di-vis)抑制其他磷酸二酯酶（例如TOE3 或 roE4); ii. 代謝穩(wěn)定性，特別是例如在體外、在各種物種（例如大鼠或人類）的肝臟微粒體、 在人類細(xì)胞（例如肝細(xì)胞）中所測量的微粒體穩(wěn)定性； iii. 不會抑制或僅低度抑制細(xì)胞色素 P450 (CYP)酶：細(xì)胞色素 P450 (CYP)為具有酶 活性（氧化酶）的血紅素蛋白超家族的名稱。它們對于0哺乳動物生物體中外來物質(zhì)（例 如藥物或外源性物質(zhì)）的降解（代謝）也特別重要。人體中CYP的類型和亞型的主要代表 為：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6和CYP 3A4。如果CYP 3A4抑制劑（例如葡萄柚汁、西咪替 ?。╟imetidine)、紅霉素）作為可以被該酶體系降解的醫(yī)藥物質(zhì)同時(shí)使用，且因此競爭該 酶上的相同結(jié)合位點(diǎn)，則其降解作用可能減慢，且所給予的醫(yī)藥物質(zhì)的效果和副作用因此 可能會不期望地增強(qiáng)； iv. 適當(dāng)?shù)乃苄裕ㄒ詍g/ml計(jì)）； v. 適當(dāng)?shù)乃幬飫恿W(xué)性質(zhì)（本發(fā)明化合物在血漿或組織（例如腦）中的濃度的 時(shí)間過程）。藥物動力學(xué)可用以下參數(shù)描述：半衰期、分布體積（l*kg，、血漿清除率 (PtT 1·!^)、AUC(曲線下面積、濃度-時(shí)間曲線下面積（ng+Γ1))、口服生物利用度（在 口服給藥后的AUC與在靜脈內(nèi)給藥后的AUC的劑量標(biāo)準(zhǔn)化比率）、所謂的腦-血漿比率（腦 組織中的AUC與血漿中的AUC的比率）； vi. 不會阻斷或僅低度阻斷hERG通道：阻斷hERG通道的化合物可能會導(dǎo)致QT間隔 延長，且因此引起嚴(yán)重的心律紊亂（例如所謂的"尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsade de pointe) ")?；衔镒钄鄅ERG通道的潛能可借助文獻(xiàn)中所述的使用放射性標(biāo)記的多非利特 (dofetilide)的置換分析加以測定（G. J. Diaz 等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004)，187-199)。該多非利特分析中較低 IC50 意味著有 效hERG阻斷的可能性較大。另外，hERG通道的阻斷可通過利用所謂的全細(xì)胞膜片鉗技術(shù) (whole-cell patch clamping)對用hERG通道轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進(jìn)行電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)加以測量（G. J. Diaz 等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)。
[0011] vii.腦中游離分?jǐn)?shù)較高，換言之，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物分?jǐn)?shù)應(yīng)該較低。
[0012] viii.親脂性較低。
[0013] 發(fā)明簡述 因此，本發(fā)明是以提供在低濃度下可抑制roElOA的化合物的目標(biāo)為基礎(chǔ)。
[0014] 這些化合物進(jìn)一步意欲顯示上文所提及的i.至viii.中的至少一種性質(zhì)，尤其 是關(guān)于抑制roElOA的高選擇性，例如相對于其它磷酸二酯酶的高選擇性；增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定 性，尤其是微粒體和/或細(xì)胞溶質(zhì)穩(wěn)定性；對HERG受體的低親和力；對細(xì)胞色素 P450 (CYP) 酶的低抑制；適當(dāng)?shù)乃苄院瓦m當(dāng)?shù)乃幬飫恿W(xué)性質(zhì)。
[0015] 此目標(biāo)和其它目標(biāo)通過以下所述的通式I化合物，其N-氧化物、前藥、水合物和互 變異構(gòu)體，以及它們的藥學(xué)上適當(dāng)?shù)柠}來實(shí)現(xiàn)： 其中
【權(quán)利要求】
1.式I化合物，其N-氧化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥，和其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中在式I中 X1是CH或N， X2 是 C-R5 或 N， Y是0或S， R1選自C2_C8_燒基、C2_C8_烯基、Ci_C 4-氟代燒基、C3_C8_環(huán)燒基、帶有稠合苯環(huán)的 C5_C8_環(huán)燒基、氟代C3_C8_環(huán)燒基、C 3_C8_環(huán)燒基-燒基、氟代C3_C8_環(huán)燒基-(^-(] 4-燒 基、Ci-C；-烷氧基-Ci-C；-烷基、羥基-Ci-C；-烷基、Ci-C；-烷基-N(Rb) 〇〇和基團(tuán)Z^Ar1 ; R2是式CR21R22R23的基團(tuán)或苯基或具有1、2或3個(gè)選自0、S和N的雜原子作為環(huán)成員 的5-或6-元雜芳基，其中苯基和單環(huán)雜芳基是未取代的或可以帶有1、2或3個(gè)相同或不 同的取代基R%其中 R21選自氫oCfQ-燒基、二甲基甲娃燒基、C2_C8_稀基、氣代燒基、C 3_C8-環(huán)燒基、 氟代C3_C8_環(huán)燒基、C3_C8_環(huán)燒基-燒基、氟代C 3_C8_環(huán)燒基燒基、燒 氧基-c「c4-烷基、羥基-c「c 4-烷基、c「c4-烷基-N (Rb) (R。）、（CH2) mC (0) 0-Rd、（CH2) mC (0) N(Re) (Rf)和 Z2-Ar2， R22選自氫、氟、C「C8-燒基、C2_C8_烯基、C「C 4-氟代燒基、C3_C8_環(huán)燒基、氟代C3_C8-環(huán) 燒基、C3_C8_環(huán)燒基-燒基、氣代C3_C8_環(huán)燒基燒基、燒氧基-燒 基、羥基-c「c 4-烷基和Ci-C；-烷基-N(Rb) (r)，或 R21和R22與它們所結(jié)合的碳原子一起形成飽和的5-至7-元碳環(huán)或飽和的5-至7-元 雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1、2或3個(gè)選自0、N、S、S0和S02的雜原子或包含雜原子的基團(tuán)作為環(huán) 成員，其中所述碳環(huán)和所述雜環(huán)可以是未取代的或可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基 Rg取代，并且其中所述碳環(huán)和所述雜環(huán)可以帶有稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳環(huán)，其 中稠合的環(huán)本身是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基R h， R23選自氫、氟、Ci_C8-燒基和Ci-C4-氟代燒基； R3選自氫*、燒基、C2_C8_稀基、氣代燒基、C3_C 8_環(huán)燒基、C3_C8-環(huán)燒 基-CfCf燒基、CfCf燒氧基-CfCf燒基、輕基-CfCf燒基、CfCf燒基-N(Rb) (R》和二 甲基甲硅烷基，或 R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起形成飽和的5-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子 之外還可具有1或2個(gè)其它的選自0、N、S、S0和S02的雜原子或包含雜原子的基團(tuán)作為環(huán) 成員，其中所述雜環(huán)可以是未取代的或可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R 31取代，并 且其中所述雜環(huán)可以帶有稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳環(huán)，其中稠合的環(huán)本身是未 取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基R32，其中 R31選自齒素、CN、OH、CfC4-燒基、氣代CfQ-燒基、CfQ-燒氧基、氣代CfC 4-燒氧 基、N(Rb) (r)、C(0)0-Rd、C(0)N(r) (Rf)，其中一個(gè)基團(tuán) R31 還可以是基團(tuán) Z3-Ar3， R32選自齒素、CN、OH、CfC4-燒基、氣代CfQ-燒基、CfQ-燒氧基、氣代CfC 4-燒氧 基、N (Rb) (R。)、C (0) 0-Rd 和 C (0) N (Re) (Rf); R4選自CfCf燒基、CfCf氣代燒基、C3-C6 -環(huán)燒基、C3-C6-環(huán)燒基-CfCf燒基和 Z4-Ar4 ； R5選自氫、--素、Ci_C4-燒基、Ci_C4-氟代燒基、Ci_C 4-燒氧基、Ci_C4-氟代燒氧 基、-Z5~Ar5、-0-Z 5-Ar5、C3-C6-環(huán)燒基、C 3-C6-環(huán)燒基-C「C4 -燒基、C3-C6-環(huán)燒氧基和 C3-C6-環(huán)烷基-Ci-C；-烷氧基，其中后四個(gè)提及的環(huán)狀基團(tuán)可以是未取代的、部分或完全氟 代的或帶有1、2、3或4個(gè)甲基； Ar1選自苯基、單環(huán)5-或6-元雜芳基或雙環(huán)9-或10-元雜芳基，其中雜芳基具有1、2 或3個(gè)選自0、S和N的雜原子作為環(huán)成員，其中苯基和雜芳基是未取代的或可以帶有1、2 或3個(gè)相同或不同的取代基Rh; Ar2是苯基或具有1、2或3個(gè)選自0、S和N的雜原子作為環(huán)成員的單環(huán)5-或6-元雜 芳基，其中苯基和單環(huán)雜芳基是未取代的或可以帶有1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Rh ; Ar3是苯基或具有1、2或3個(gè)選自0、S和N的雜原子作為環(huán)成員的單環(huán)5-或6-元雜 芳基，其中苯基和單環(huán)雜芳基是未取代的或可以帶有1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Rh ; Ar4和Ar5彼此獨(dú)立地選自苯基和具有1、2或3個(gè)選自0、S和N的雜原子作為環(huán)成員 的單環(huán)5-或6-元雜芳基，其中苯基和單環(huán)雜芳基是未取代的或可以帶有1、2或3個(gè)相同 或不同的取代基Rk; Z1、Z4、Z5彼此獨(dú)立地是CrC4-亞烷基； Z2是單鍵或Q-C；-亞烷基； Z3是單鍵、C「C4-亞烷基、0、N、S、S0或S02 ; 1^選自1^'素、[隊(duì)0!1、勵2、(]1-(]4-燒基、氣代（] 1-(]4-燒基、(]1-(]4-燒氧基、氣代（] 1-(]4-燒 氧基、（CH丄N (Rb) (Rc)、C (0) 0-Rd、C (0) N (Re) (Rf)、N (IT) S (0) 2 (Rff)和 S (0) 2N (Re) (Rf); Rb、IT彼此獨(dú)立地選自氫、Ci_C4-燒基、Ci_C4-氟代燒基、C 3_C6_環(huán)燒基、C3_C6_環(huán)燒基 甲基和芐基或Rb和f與它們所連接的N原子一起形成3-至7-元的氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可 以具有1、2或3個(gè)其它不同或相同的選自0、N、S、S0和S0 2的雜原子或包含雜原子的基團(tuán) 作為環(huán)成員，并且其可以帶有1、2、3、4、5或6個(gè)選自Q-C；-烷基的取代基； Rd選自Q-C；-烷基、Q-C；-氟代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C 3-C6-環(huán)烷基甲基和芐基； R% Rf彼此獨(dú)立地選自氫、Ci_C4-燒基、Ci_C4-氟代燒基、C 3_C6_環(huán)燒基、C3_C6_環(huán)燒基 甲基和芐基或IT和Rf與它們所連接的N原子一起形成3-至7-元的氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可 以具有1、2或3個(gè)其它不同或相同的選自0、N、S、S0和S0 2的雜原子或包含雜原子的基團(tuán) 作為環(huán)成員，并且其可以帶有1、2、3、4、5或6個(gè)選自Q-C；-烷基的取代基； Rg選自--素、CN、OH、CfCg-燒基、C2_C6_烯基、CfC 4-氟代燒基、C3_C6_環(huán)燒基、氟代 C3_C6-環(huán)燒基、C3_C6-環(huán)燒基-燒基、氣代C 3_C6-環(huán)燒基燒基、Ci_C4-燒氧 基-Ci-C4-燒基、輕基燒基、Ci_C 4-燒基_N(Rb) (R》燒氧基、氣代Ci_C4-燒氧 基，一個(gè)Rg與Rg所連接的碳原子一起還可以形成羰基，一個(gè)R g還可以是苯基或芐基，其中 后2個(gè)提及的基團(tuán)中的苯環(huán)是未取代的或帶有1、2或3個(gè)基團(tuán)Rh ; Rh選自齒素、CP'kOHXi-Q-燒基、氣代Ci-C4-燒基、燒氧基、氣代Ci_C 4-燒氧基、 Ci-C4-燒基硫基、Q-Q-燒氧基-Q-Q-燒氧基、C3_C6_環(huán)燒基、氣代C 3_C6_環(huán)燒基、C3_C6_環(huán) 烷氧基、c 3-c6-環(huán)烷基-Ci-C；-烷氧基、苯氧基、N(Rb) 0〇、&-(；-烷基-N(Rb) (IT)、C(0)0-Rd、 C(0)N(Re) (Rf)、N(mS(0)2(Rff)、S(0)2N(R e) (Rf)、3-至 7-元雜環(huán)基氧基、3-至 7-元雜環(huán) 基烷氧基，其中最后兩個(gè)提及的基團(tuán)中的雜環(huán)基具有1、2或3個(gè)選自0、S和N的雜 原子作為環(huán)成員、以及5-至6-元雜芳基烷氧基，其中雜芳基具有1、2或3個(gè)選自 0、S和N的雜原子作為環(huán)成員； Rk選自齒素、CN、OH、Ci_C4-燒基、氣代Ci-C4-燒基、Ci-C 4-燒氧基、氣代Ci_C4-燒氧基、 N (Rb) (r)、C (0) 0-Rd、C (0) N (r) (Rf)、N on S (0) 2 (Rff)和 S (0) 2N (r) (Rf)或與鄰近碳原子結(jié) 合的兩個(gè)基團(tuán)Rk與所述碳原子一起可以形成稠合的苯環(huán)或具有1或2個(gè)選自0、N和S的 環(huán)成員的稠合的5-或6-元雜芳環(huán)，其中所述稠合的苯環(huán)和稠合的雜芳環(huán)是未取代的或可 以帶有1、2或3個(gè)基團(tuán)R h; IT選自氫、Q-Q-烷基、Q-Q-氟代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C 6-環(huán)烷基甲基和芐基； Rff選自Q-C；-烷基、氟代烷基和苯基，其是未取代的或帶有1、2或3個(gè)基團(tuán)Rh; m 是 0、1、2、3 或 4。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rh選自鹵素、CN、OH、Q-C；-烷基、氟代Q-C；-烷基、 CfQ-燒氧基、氟代Ci_C4-燒氧基、C3_C6_環(huán)燒基、氟代C 3_C6-環(huán)燒基、N(Rb) (R》、Ci_C4-燒 基-N (Rb) (Rc)、C (0) 0-Rd、C (0) N (Re) (Rf)、N (IT) S (0) 2 (Rff)和 S (0) 2N (Re) (Rf)。
3. 權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是C-H。
4. 權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是N。
5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是C-R5。
6. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是N。
7. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是0。
8. 如述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是C2_C8_燒基、C 3_C8-環(huán)燒基或 C3_C8_環(huán)燒基甲基。
9. 權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1是式CHRlaRlb的基團(tuán)，其中R la選自氫和Ci-Q-烷 基且其中Rlb選自Q-C；-烷基。
10. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是基團(tuán)Z^Ar1。
11. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是式CR21R22R 23的基團(tuán)。
12. 權(quán)利要求11所述的化合物，其中 R21和R22與它們所結(jié)合的碳原子一起形成飽和的5-至7-元碳環(huán)或飽和的5-至7-元 雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1、2或3個(gè)選自0、N、S、S0和S02的雜原子或包含雜原子的基團(tuán)作為環(huán) 成員，其中所述碳環(huán)和所述雜環(huán)可以是未取代的或可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基 Rg取代，并且其中所述碳環(huán)和所述雜環(huán)可以帶有稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳環(huán)，其 中稠合的環(huán)本身是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基R h，其中Rh和Rg如權(quán)利要求1中所定 義，并且其中 R23是氫。
13. 權(quán)利要求11所述的化合物，其中 R21和R22與它們所結(jié)合的碳原子一起形成飽和的5-至7-元碳環(huán)或3-四氫呋喃基或 3-四氫噻吩基，其中所述5-至7-元碳環(huán)或3-四氫呋喃基或3-四氫噻吩基環(huán)帶有稠合的 苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳環(huán)，其中稠合的環(huán)本身是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基 Rh，其中Rh如權(quán)利要求1中所定義，并且其中 R23是氫。
14. 權(quán)利要求11所述的化合物，其中 R21選自CfQ-燒基、二甲基甲娃燒基、C2_C8_稀基、氣代燒基、C 3_C8_環(huán)燒基、氣 代C3_C8_環(huán)燒基、C3_C8_環(huán)燒基_C「C 4-燒基、氣代C3_C8_環(huán)燒基_C「C4_燒基和Z 2_Ar2,其 中Z2和Ar2如權(quán)利要求1中所定義； R22選自氫、氟、Q-Qr烷基；并且 R23是氫。
15. 權(quán)利要求14所述的化合物，其中R21是基團(tuán)Z2-Ar2,其中Z 2和Ar2如權(quán)利要求1中 所定義。
16. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫或CfC4-烷基。
17. 權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起形 成飽和的5-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子之外還可具有1或2個(gè)其它的選自0、N、S、 SO和S02的雜原子或包含雜原子的基團(tuán)作為環(huán)成員，其中所述雜環(huán)可以是未取代的或可以 被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R 31取代，并且其中所述雜環(huán)可以帶有稠合的苯環(huán)或稠合 的5-或6-元雜芳環(huán)，其中稠合的環(huán)本身是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基R 32,其中R31 和R32如權(quán)利要求1中所定義。
18. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是CfC4-烷基。
19. 如述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是C-R5并且R5是氫、氟、燒氧基 或基團(tuán)〇-Z5-Ar5。
20. 權(quán)利要求19所述的化合物，其中R4是甲基并且R5是氫、氟或甲氧基。
21. 權(quán)利要求19所述的化合物，其中R4是甲基并且R5是〇-Z5-Ar 5。
22. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其為式la化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義。
23. 權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的化合物，其為式lb化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所定義。
24. 權(quán)利要求22或23所述的化合物，其中 R1是式CHRlaRlb的基團(tuán)，其中Rla選自氫和CfCf烷基并且其中R lb選自烷基； R2是式CR21R22R23的基團(tuán)； R3是氫或燒基； R4是Cf C4-燒基，且 R5是氫*、氣、CfCf燒氧基或基團(tuán)0-Z5-Ar5。
25. 權(quán)利要求22或23所述的化合物，其中 R1是基團(tuán)Z^Ar1 ; R2是式CR21R22R23的基團(tuán)； R3是氫或Q-Q-燒基； R4是Cf C4-燒基，且 R5是氫、氟或CfC4-燒氧基。
26. 權(quán)利要求24或25所述的化合物，其中 R21和R22與它們所結(jié)合的碳原子一起形成飽和的5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)帶有稠合 的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳環(huán)，其中稠合的環(huán)本身是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代 基Rh，其中R h如權(quán)利要求1中所定義，并且其中 R23是氫。
27. 權(quán)利要求24或25所述的化合物，其中 R21選自CfQ-燒基、二甲基甲娃燒基、C2_C8_稀基、氣代燒基、C 3_C8_環(huán)燒基、氣 代C3_C8_環(huán)燒基、C3_C8_環(huán)燒基_C「C 4-燒基、氣代C3_C8_環(huán)燒基_C「C4_燒基和Z 2_Ar2,其 中Z2和Ar2如權(quán)利要求1中所定義； R22選自氫、氟、Q-Qr烷基；并且 R23是氫。
28. 權(quán)利要求22-27任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基并且R5是氫、氟或甲氧基。
29. 權(quán)利要求22-27任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基并且R5是〇-Z5-Ar 5。
30. 權(quán)利要求1所述的化合物，其選自 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸甲基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸甲基苯乙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-甲氧基-芐基）-甲 基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-甲氧基-芐基）-甲 基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-甲氧基-芐基）-甲 基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸甲基-(3-三氟甲基-芐 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸芐基-(2-二甲基氨 基-乙基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1-芐基-哌 啶-4-基）_甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸仲丁基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸異丁基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)戊基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1-甲基-丁基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1，1-二甲基-丙 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1，2_二甲基-丙 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2, 2-二甲基-丙 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1-乙基-丙基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸乙基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-甲基-丁基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸戊基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)己基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1，3_二甲基-丁 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3, 3-二甲基-丁 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-乙基-丁基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸二環(huán)丙基甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-氟-乙基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)己基甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1-苯基-乙基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸4-氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2, 3-二氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2, 4-二氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2, 6-二氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3, 4-二氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2, 2, 2-三氟-乙 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3, 5-二氟-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸苯乙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸[1-(4-氟-苯基）-乙 基]-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-2-基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲 基-乙基]-酰胺， 4_ (氮雜環(huán)丁烷-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)丙基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-4-(3-氟-吡咯烷-1-羰基）-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 4_ (3, 3-二氟-吡咯烷-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-( (R)-2-甲氧基甲基-批咯烷-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 4_ (1，3-二氫-異吲哚-2-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 4-(4, 4-二氟-哌啶-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸異丙基酰胺， 2-乙基-4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 4_ (4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4- ((S) -2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基）-2H-異喹 啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 4-[4-(2-二甲基氨基-乙基）-哌嗪-1-羰基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹 啉-1-酮， 4_ ([1，4' ]聯(lián)哌啶基-Γ -羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 4-[4- (3-二甲基氨基-丙基）-哌嗪-1-羰基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹 啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丙基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙基）-哌嗪-1-羰基]-2H-異喹 啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸二甲基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸乙基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸異丙基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸二乙基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸甲基-丙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸乙基-異丙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸叔丁基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸異丁基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸乙基-丙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-二甲基氨基-乙 基）_甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)戊基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基-乙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸甲基-戊基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸二異丙基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸異丙基-丙基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)丁基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸二丙基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-二甲基氨基-丙 基）_甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)己基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰 胺 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸二異丁基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸芐基-甲基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-氟-芐基）-甲 基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-氟-芐基）-甲 基-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-氟-芐基）-甲 基-酰胺， 2_叔丁基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2-仲丁基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2_異丁基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2_ 丁基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2-環(huán)丙基甲基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2-(2-二甲基氨基-乙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基 酰胺， 2_環(huán)戊基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2- (2, 2, 2-三氟-乙基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰 胺 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁 基酰胺， 2- (2-氟-乙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2-芐基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2- (2, 4-二氟-芐基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰 胺， 2-環(huán)丙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基 酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-苯乙基-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 6, 7-二甲氧基-2-(2-甲氧基-芐基）-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰 胺， 2-茚滿-1-基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2_異丙基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2- (3, 3, 3-三氟-丙基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰 胺， 6, 7-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基）-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰 胺， 2- 環(huán)丁基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 3- 乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸丁基酰胺， 2-乙基-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基 酰胺， 2-乙基-7-甲氧基-1-氧代-6- (2-喹啉-2-基-乙氧基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲 酸丁基酰胺， 2- 乙基-7-甲氧基-1-氧代-6- (3-喹啉-2-基-丙氧基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲 酸丁基酰胺， 3- 乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（6, 7, 8, 9-四氫-5H-苯 并環(huán)庚三烯-7-基）_酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（R)-茚滿-1-基酰胺， 2-乙基-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸茚滿-1-基酰胺， 2-乙基-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸丁基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基酰 胺， 3- 乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（6, 7, 8, 9-四氫-5H-苯 并環(huán)庚三烯-5-基）_酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（1，2, 3, 4-四 氫-萘-2-基）_酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（1，2, 3, 4-四 氫-萘-1-基）_酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（4-溴-茚滿-1-基）-酰 胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（5-溴-茚滿-1-基）-酰 胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸2-二甲基氨基甲基-芐 基酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（6,7_二氫-5H-[1]吡 啶-5-基）_酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（6,7_二氫-5H-[1]吡 陡_7_基）_酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸3-二甲基氨基甲基-芐 基酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸4-二甲基氨基甲基-芐 基酰胺， 7-甲氧基-1-氧代-2-(2-喹啉-2-基-乙基）-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基酰 胺， 7-甲氧基-1-氧代-2-(2-喹啉-2-基-乙基）-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基 酰胺， 3-乙基-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（S)-茚滿-1-基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（6, 7-二 氫-5H-[1]吡啶-5-基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-二甲基 氨基甲基-芐基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3, 5-二 氟-芐基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3, 4-二 氟-芐基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸環(huán)己基甲 基-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（R)-茚 滿-1-基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（S)-茚 滿-1-基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（1，2, 3, 4-四 氫-萘-1-基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸吡啶-3-基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（嘧啶-4-基甲基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-甲氧基-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-嗎啉-4-基-苯 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-氯-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（吡啶-4-基甲基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸鄰甲苯基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸間甲苯基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-甲氧基-苯基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-甲氧基-苯基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（吡啶-3-基甲基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（吡啶-2-基甲基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-二甲基氨基-丙 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸苯基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸4-甲氧基-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-甲基-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-甲基-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-甲氧基-乙基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-氟-苯基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-甲氧基-苯基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸對甲苯基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-氟-苯基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-氟-苯基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸4-甲基-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-氯-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(R)-l-(4-氟-苯 基乙基]-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸吡啶-4-基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-l-(4-氟-苯 基乙基]-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（6-甲基-茚 滿-1-基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-嗎啉-4-基甲基-芐 基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（5-氯-茚滿-1-基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（6-氯-茚滿-1-基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（6-氟-茚滿-1-基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（5, 6-二氫-4H-環(huán)戊 二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-氟-茚滿-1-基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（4-甲基-茚 滿-1-基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（5-甲基-茚 滿-1-基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（6-甲氧基-茚 滿-1-基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（5-氟-茚滿-1-基）-酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-二乙基氨基甲基-芐 基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-吡咯烷-1-基甲 基-芐基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-4-(4-甲基-哌啶-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（四氫-呋喃-2-基甲 基）_酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-甲氧基-丙基）-酰 胺， 4-(3, 5-二甲基-哌啶-1-羰基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基）-6, 7-二甲氧基-2H-異喹啉-1-酮， 2_異丁基_6, 7-二甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 2_異丁基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2-二甲基氨基-乙 基）_酰胺， 2_異丁基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸丁基-甲基-酰胺， [(2-異丁基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-羰基）-氨基]-乙酸甲 酯， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（3-異丙氧基-丙 基）_酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（5, 6-二 氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2, 3-二 氫-苯并呋喃-3-基）_酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（6-氧 代-5, 6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 2-環(huán)丙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基酰胺， 2-仲丁基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基酰胺， 2_異丙基_6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸茚滿-1-基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4- (3-苯基-哌啶-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4- (3-苯氧基-哌啶-1-羰基）-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（S)茚滿-1-基酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（R)茚滿-1-基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4- [3- (3-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-羰基]-2H-異 喹啉-1-酮， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?3, 4-二 氫-1H-異喹啉-2-羰基]-2H-異喹啉-1-酮， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4- [8-(嗎啉-4-磺?；?3, 4-二氫-1H-異喹 啉-2-羰基]-2H-異喹啉-1-酮， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基）-4-甲基-哌嗪-1-羰 基]-2H-異喹啉-1-酮， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（[1，3, 4] 噻二唑-2-基甲基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-(嗎 啉-4-磺?；?節(jié)基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（噻唑-4-基 甲基）_酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4-[⑵-3-(喹喔啉-2-基氧基）-吡咯烷-1-羰 基]-2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（S) (5, 6-二氫-4H-環(huán) 戊二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（R) (5, 6-二氫-4H-環(huán) 戊二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（噻吩-3-基 甲基）_酰胺， 4-(7-氨基-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基）-2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧 基-2H-異喹啉-1-酮， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-(4-氯-苯 磺?；被芐基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸（2, 3-二 氫-苯并[b]噻吩-3_基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸（5, 6-二 氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸（S)-茚 滿-1-基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸2-(4-甲 基-哌嗪-1-磺?；?芐基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸2-(嗎啉-4-磺 ?；芐基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸（6, 7-二 氫-5H-[1]吡啶-5-基）-酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-(4-甲氧 基-苯磺?；被?芐基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸3, 5-二氟-芐 基酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸4-甲基-芐 基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸環(huán)己基甲 基-酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸丁基酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸（2, 3-二 氫-苯并呋喃-3-基）_酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（噻唑-2-基 甲基）_酰胺， 2-(1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸（噻吩-2-基 甲基）_酰胺， 2- 乙基-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-[2, 6]萘啶-4-甲酸（5, 6-二氫-4H-環(huán)戊二 烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 3- (1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（5, 6-二 氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基）-酰胺， 3- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（2, 3-二氫-苯 并呋喃-3-基）_酰胺， 3- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸茚滿-1-基酰 胺， 3-(1-乙基-丙基）-6,7-二甲氧基-4-氧代-3, 4-二氫-酞嗪-1-甲酸（6, 7-二 氫-5H-[1]吡啶-5-基）-酰胺， 2- (1-乙基-丙基）-6, 7-二甲氧基-4- (3-苯基-丙?；?2H-異喹啉-1-酮， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-(4-硝基苯基）-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 及其N-氧化物、互變異構(gòu)體、水合物、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-N-(吡啶-3-基甲基）-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((5-甲基噻吩-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， N-((3, 5-二甲基異噁唑-4-基）甲基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((5-甲基噻唑-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-N-(嘧啶-4-基甲基）-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((3-甲基異噁唑-5-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， N-((2, 5-二甲基噻吩-3-基）甲基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((2-甲基噻唑-5-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((5-甲基異噁唑-3-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， (R) -N- (1- (4-氟苯基）乙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二氫 異喹啉-4-甲酰胺， (S) -N- (1- (4-氟苯基）乙基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二氫 異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((4-甲基噻唑-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((2-甲基噻唑-4-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((4-甲基噻唑-5-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6,7_二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-N-((5-(三氟甲基）呋喃-2-基）甲 基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((5-甲基呋喃-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， N-(5-氟-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異-喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N-(5-甲基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N-(4-甲基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， N- ((2-乙基噻唑-4-基）甲基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N-(6-甲氧基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((4-甲基噻吩-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((3-甲基噻吩-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((5-甲基噁唑-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N-(6-甲基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-N-(吡啶-4-基甲基）-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- (4-甲基芐基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲 酰胺， 6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-N-(吡啶-2-基甲基）-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， N- ((5-氰基呋喃-2-基）甲基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， N-(4-氯-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， N- ((5-乙基噻吩-2-基）甲基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((3-甲基呋喃-2-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N- ((2-甲基呋喃-3-基）甲基）-1-氧代-2-(戊烷-3-基）-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 6, 7-二甲氧基-N-((l-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基）-1-氧代-2-(戊 烷-3-基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， N-[ (3, 4-二甲基苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲酰胺， N_[ (2-氯-4-甲基-苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， N_[ [2-(二甲基氨基）-4-甲基-苯基]甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異 喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N-[ (2-氟-4-甲基-苯基）甲基]-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[ (3-甲氧基-4-甲基-苯基）甲基]-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[ (4-甲基-2-嗎啉代-苯基）甲基]-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， N_[ (2-叔丁氧基-4-甲基-苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹 啉-4-甲酰胺， N-[[2-(l，1-二甲基丙氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-2-乙基-6,7-二甲氧基-1-氧 代-異喹啉-4-甲酰胺， N-[(2, 3-二氟-4-甲基-苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-N-[ (3-氟-4-甲基-苯基）甲基]-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， N_[ (3-氯-4-甲基-苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-N-[ (2, 4, 6-三甲基苯基）甲基]異喹啉-4-甲酰 胺， N-[ (2, 4-二甲基苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[[2-(3-甲氧基丙氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-1-氧 代-異喹啉-4-甲酰胺， N-[[2-(2-乙氧基乙氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧 代-異喹啉-4-甲酰胺， N_[ [2-(環(huán)戊氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹 啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[(4-甲基-2-苯氧基-苯基）甲基]-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基）-4-甲基-苯基]甲 基]-1-氧代-異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[[4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]甲基]-1-氧 代-異喹啉-4-甲酰胺， N-[[2-(環(huán)己氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹 啉-4-甲酰胺， N-[ [2-(環(huán)丙基甲氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異 喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N- [ (2-己氧基-4-甲基-苯基）甲基]-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[ [4-甲基-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基）苯基]甲基]-1-氧 代-異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[[2-(2-甲氧基乙氧基）-4-甲基-苯基]甲基]-1-氧 代-異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N-(2-異丁氧基-4-甲基芐基）-6,7_二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N- (2-(呋喃-2-基甲氧基）-4-甲基芐基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N- (4-甲基-2-(戊基氧基）芐基）-1-氧代-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， N- (2-乙氧基-4-甲基芐基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-甲 酰胺， N-(2-仲丁氧基-4-甲基芐基）-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N- (2-(異戊基氧基）-4-甲基芐基）-6, 7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-(4-甲基-2-丙氧基芐基）-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-(4-甲基-2-(甲基硫基）芐基）-1-氧代-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N-(2-異丙氧基-4-甲基芐基）-6,7_二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹 啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6,7-二甲氧基-N-(4-甲基-2-(四氫呋喃-3-基氧基）芐基）-1-氧 代-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-N- (2, 4, 5-三甲基芐基）-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-(4-甲基-2-((四氫呋喃-2-基）甲氧基）芐基）-1-氧 代-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-(4-甲基-2-(4-甲基戊烷-2-基氧基）芐基）-1-氧 代-1，2-二氫異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N- (4-甲基-2- (4-甲基戊基氧基）芐基）-1-氧代-1，2-二 氫異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-(2-甲氧基-4-甲基芐基）-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-N-(噻唑-4-基甲基）異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-N-[ [4-(三氟甲基）苯基]甲基]異喹啉-4-甲酰 胺， 2-乙基-6,7-二甲氧基-l-氧代-N-[(lS)-l-(對甲苯基）乙基]異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N- [ (4-異丙基苯基）甲基]-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-N-[ (4-乙基苯基）甲基]-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-N-[ (1R) -1-(對甲苯基）乙基]異喹啉-4-甲酰胺， N-[ [4-(二氟甲基）苯基]甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[ (2-甲基噻唑-4-基）甲基]-1-氧代-異喹啉-4-甲酰 胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N-[ (4-甲基-2-噻吩基）甲基]-1-氧代-異喹啉-4-甲酰 胺， N_[ (4-環(huán)丙基苯基）甲基]-2-乙基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-異喹啉-4-甲酰胺， N-茚滿-1-基-6, 7-二甲氧基-2-[2-(5-甲基-2-吡啶基）乙基]-1-氧代-異喹 啉-4-甲酰胺， N-丁基-6, 7-二甲氧基-2-[2-(5-甲基-2-吡啶基）乙基]-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， 2-乙基-6, 7-二甲氧基-N- [2- (6-甲氧基-2-吡啶基）乙基]-1-氧代-異喹啉-4-甲 酰胺， N-丁基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-[2-(2-喹啉基）乙基]異喹啉-4-甲酰胺， N-茚滿-1-基-6, 7-二甲氧基-1-氧代-2-[2-(2-喹啉基）乙基]異喹啉-4-甲酰 胺， 及其N-氧化物、互變異構(gòu)體、水合物、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。
32. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療哺乳動物的選自神經(jīng)和精神病癥的 醫(yī)學(xué)病癥，所述病癥可通過調(diào)節(jié)10型磷酸二酯酶而治療。
33. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的CNS病癥或 降低其風(fēng)險(xiǎn)。
34. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的精神分裂癥 或降低其風(fēng)險(xiǎn)。
35. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的與精神分裂 癥有關(guān)的認(rèn)知功能障礙或降低其風(fēng)險(xiǎn)。
36. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的躁郁癥或降 低其風(fēng)險(xiǎn)。
37. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的抑郁癥或 降低其風(fēng)險(xiǎn)。
38. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的與阿爾茨海 默氏病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙或降低其風(fēng)險(xiǎn)。
39. 權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療、控制、改善哺乳動物的飲食誘發(fā)性 肥胖癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)。
40. 用于治療可通過調(diào)節(jié)10型磷酸二酯酶而治療的選自神經(jīng)和精神病癥的醫(yī)學(xué)病癥 的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給予有效量的至少一種權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所 述的化合物。
41. 藥物組合物，其包含載體和如權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物。
【文檔編號】A61K31/502GK104203919SQ201280066528
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月9日
【發(fā)明者】H.格內(nèi)斯特, M.奧希澤, K.德雷舍爾, J.丁格斯, C.雅各布 申請人:艾伯維德國有限責(zé)任兩合公司, 艾伯維公司