包含聚(ε-己內(nèi)酯)和聚氧乙烯的藥物劑型的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式之混合物的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，所述混合物至少包含：(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，和(2)至少一種聚氧乙烯，和(3)至少一種活性劑?！緦＠f(shuō)明】包含聚(ε-己內(nèi)酯)和聚氧乙烯的藥物劑型【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及包含活性劑的防篡改(tamperresistant)藥物劑型及其制備方法、用途以及與其相應(yīng)的治療方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]藥物產(chǎn)品并且特別是延長(zhǎng)釋放劑型(其通常在單一劑量中包含大量的活性劑)越來(lái)越成為濫用對(duì)象。例如，與相同的經(jīng)口施用劑量相比，當(dāng)腸胃外施用特定劑量的活性劑(例如，阿片樣鎮(zhèn)痛藥(opioidanalgesic))時(shí)可能更有效。一些制劑可被篡改以提供包含在其中的活性劑(例如，阿片樣鎮(zhèn)痛藥)用于不正當(dāng)?shù)氖褂?。[0003]藥物濫用者有時(shí)將延長(zhǎng)釋放阿片樣鎮(zhèn)痛藥制劑破碎或用溶劑(例如乙醇)進(jìn)行提取以在經(jīng)口或腸胃外施用后立即釋放包含在其中的阿片樣物質(zhì)。[0004]如果患者與劑型伴隨地使用醇，那么可在暴露于乙醇后放出一部分活性劑的延長(zhǎng)釋放劑型也可以導(dǎo)致所述患者比預(yù)期的更迅速地接受所述劑量。[0005]本領(lǐng)域中持續(xù)存在對(duì)于抵抗不正當(dāng)使用的包含活性劑之延長(zhǎng)釋放藥物劑型的需求。特別地，持續(xù)存在對(duì)于這樣的包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)之延長(zhǎng)釋放藥物劑型的需求，其抗破碎和/或當(dāng)與醇接觸時(shí)活性劑釋放性質(zhì)無(wú)顯著變化。[0006]發(fā)明目的與概述[0007]本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的防篡改固體延長(zhǎng)釋放劑型。[0008]本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的抗破碎固體延長(zhǎng)釋放劑型。[0009]本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的抗醇提取之固體延長(zhǎng)釋放劑型。[0010]本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的抗破碎且抗醇提取之固體延長(zhǎng)釋放劑型。[0011]本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中提供包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的抗破碎和/或抗醇提取之固體延長(zhǎng)釋放劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)連續(xù)過(guò)程(例如通過(guò)熔融擠出法(meltextrusionmethod))制備。[0012]本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中提供包含活性劑(例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的固體延長(zhǎng)釋放劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)連續(xù)過(guò)程(例如通過(guò)熔融擠出法)制備，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑包含聚(ε-己內(nèi)酯)及聚氧乙烯并且抗醇提取。[0013]這些及另一些目的通過(guò)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)，其根據(jù)一個(gè)方面涉及固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，所述固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0014](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和[0015](2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和[0016](3)至少一種活性劑。[0017]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0018](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有大于43，000的近似數(shù)均分子量，和[0019](2)至少一種聚氧乙烯，和[0020](3)至少一種活性劑。[0021]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0022](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有大于80，000的近似數(shù)均分子量，和[0023](2)至少一種聚氧乙烯，和[0024](3)至少一種活性劑。[0025]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0026](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和[0027](2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和[0028](3)至少一種活性劑，[0029]其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)熔融擠出法而成形。[0030]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0031](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和[0032](2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和[0033](3)5mg至500mg的鹽酸輕考麗(oxycodonehydrochloride),并且[0034]其中當(dāng)通過(guò)USP籃法(USPBasketMethod)在37°C、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述劑型提供的所述活性劑的體外溶解速率(dissolutionrate)為在30分鐘后釋放約10%至約30%(按重量計(jì))的活性劑、在60分鐘后釋放約20%至約50%(按重量計(jì))的活性劑、在120分鐘后釋放約30%至約65%(按重量計(jì))的活性劑、在240分鐘后釋放約45%至約85%(按重量計(jì))的活性劑以及在360分鐘后釋放約60%至約95%(按重量計(jì))的活性劑。[0035]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及片劑、栓劑或多顆粒(mult1-particulate)形式的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0036](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和[0037](2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和[0038](3)至少一種選自阿片樣鎮(zhèn)痛藥的活性劑；并且[0039]其中當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇的模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，所述片劑、栓劑或多顆粒提供的體外溶解速率的特征在于溶解30分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)(percentamount)與在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)10%點(diǎn)數(shù)。[0040]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:[0041](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和[0042](2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和[0043](3)至少一種選自阿片樣鎮(zhèn)痛藥的活性劑；并且[0044]其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)(coffeemill)中破碎60秒后由30目篩孔(mesh#30)保留的材料量至少為所述劑型初始量的約80%。[0045]根據(jù)一些優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型。[0046]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)釋放”指當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，產(chǎn)品在60分鐘后提供小于100%的體外活性劑釋放。[0047]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“立即釋放”指當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，產(chǎn)品在60分鐘內(nèi)提供至少100%的體外活性劑釋放。[0048]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型“，特別地“固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型”指包含以下的施用形式:在延長(zhǎng)釋放形式(即，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑)中的單位劑量活性劑，和任選地本領(lǐng)域常規(guī)的其他輔劑和添加劑(如保護(hù)性包衣或者另外的延長(zhǎng)釋放包衣或膠囊等)，以及任選地任何其他用于劑型中的另外特征或組分。除非特別指明，否則術(shù)語(yǔ)“固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型”，特別地“固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型”指完整形式的所述劑型，即，在任何篡改之前。所述延長(zhǎng)釋放藥物劑型可以是例如包含所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的片劑，或者包含多顆粒形式之延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的膠囊，或者栓劑。所述“固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型”，特別地“固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型”可以例如包含一部分的延長(zhǎng)釋放形式之活性劑和另一部分的立即釋放形式之活性劑作為在所述劑型周圍的活性劑立即釋放層或者包含在所述劑型內(nèi)的立即釋放組分。[0049]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑”指包含至少一種活性劑和至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)以及至少一種聚氧乙烯之混合物的成形固體形式。形狀可為片劑或多顆粒，或者栓劑。所述“延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑”可任選地不只包含這些組分，即，可包含本領(lǐng)域中常規(guī)的一種或更多種另外的活性劑和/或另外的延緩劑(retardant)和/或另外的材料和/或另外的輔劑和/或另外的添加劑。[0050]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“延緩劑”指當(dāng)在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，有助于延長(zhǎng)存在于延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中之活性劑的溶解速率的組分。如本文所描述之聚(ε-己內(nèi)酯)和聚氧乙烯為本發(fā)明的含義內(nèi)的延緩劑。[0051]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“活性劑”定義為藥學(xué)活性物質(zhì)，其包括但不限于阿片樣物質(zhì)，特別是阿片樣鎮(zhèn)痛藥，而且包括不提供鎮(zhèn)痛作用的純阿片樣拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明使用的阿片樣物質(zhì)可含有一個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心，并且可產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體或其他立體異構(gòu)形式。本發(fā)明旨在涵蓋所有這樣的可能形式和其外消旋和拆分形式以及其組合物的使用。當(dāng)本文所描述的化合物包含烯屬雙鍵或其他幾何不對(duì)稱中心時(shí)，術(shù)語(yǔ)“活性劑”旨在包括E和Z幾何異構(gòu)體二者。本發(fā)明還旨在涵蓋任何這樣的化合物的所有互變異構(gòu)體。[0052]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“阿片樣鎮(zhèn)痛藥”包括選自阿片樣物質(zhì)的組且提供鎮(zhèn)痛效果的單一化合物和化合物的組合(例如單一阿片樣激動(dòng)劑或阿片樣激動(dòng)劑的組合)，以及提供鎮(zhèn)痛作用的阿片樣激動(dòng)劑與阿片樣拮抗劑的組合。[0053]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是僅其原子之空間方向不同的單個(gè)分子之所有異構(gòu)體的通稱。其包括化合物的對(duì)映體和具有多于一個(gè)手性中心、彼此不為鏡像的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。[0054]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“手性中心”指有四個(gè)不同基團(tuán)連接至其上的碳原子。[0055]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”或“對(duì)映體的”指不能重疊在其鏡像上且因此為光學(xué)活性的分子，其中所述對(duì)映體將偏振光平面往一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)某個(gè)角度，而其鏡像將所述偏振光平面往相反方向旋轉(zhuǎn)相同的角度。[0056]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“外消旋的”指對(duì)映體等部分的混合物，且所述混合物光學(xué)上無(wú)活性。[0057]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“拆分(resolution)”指對(duì)分子的兩種對(duì)映體形式之一進(jìn)行分離或濃縮或剝奪。[0058]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“阿片樣拮抗劑”包括選自至少部分作用于阿片樣受體但不提供鎮(zhèn)痛作用的受體拮抗劑之組的單一化合物及化合物組合。[0059]出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“聚(ε-己內(nèi)酯)”可縮寫為PCL，并且指PCL-均聚物(homopolymer)0出于本發(fā)明的目的，聚(ε-己內(nèi)酯)的分子量涉及數(shù)均分子量。至多約10，000的分子量通過(guò)使用在25攝氏度下之粘度測(cè)定的分子量來(lái)定義。高于10，000且至多80，000的分子量通過(guò)使用熔體流動(dòng)指數(shù)測(cè)定的分子量來(lái)定義。高于80，000的分子量通過(guò)使用烏氏(Ubbelohde)毛細(xì)管粘度計(jì)法于氯仿中在25攝氏度下測(cè)量之特性粘度(inherentviscosity)所測(cè)定的分子量定義。根據(jù)所述定義，當(dāng)聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)根據(jù)通過(guò)烏氏毛細(xì)管粘度計(jì)法在氯仿中測(cè)定時(shí)的特性粘度具有至多80，000的分子量時(shí)，認(rèn)為其也具有至多80，000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)在25°C下粘度為400-1000MPA時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有10，000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)熔體流動(dòng)指數(shù)在160°C和2.16kg下為40g/10分鐘時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有37，000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)熔體流動(dòng)指數(shù)在80°C和44psi下為1.8G/10分鐘時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有42，500的近似數(shù)均分子量。當(dāng)熔體流動(dòng)指數(shù)在80°C和44psi下為1.0G/10分鐘時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有80，000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)通過(guò)烏氏毛細(xì)管粘度計(jì)法在濃度為0.lg/dl的氯仿中測(cè)定，在25°C下特性粘度為1.04dl/g時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有78，000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)通過(guò)烏氏毛細(xì)管粘度計(jì)法在濃度為0.lg/dl的氯仿中測(cè)定，在25°C下特性粘度為1.24dl/g時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有98，000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)通過(guò)烏氏毛細(xì)管粘度計(jì)法在濃度為0.lg/dl的氯仿中測(cè)定，在25°C下特性粘度為1.33dl/g時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有107,000的近似數(shù)均分子量。當(dāng)通過(guò)烏氏毛細(xì)管粘度計(jì)法在濃度為0.lg/dl的氯仿中測(cè)定，在25°C下特性粘度為1.80dl/g時(shí)，認(rèn)為聚(ε-己內(nèi)酯)具有154，000的近似數(shù)均分子量。[0060]出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“聚氧乙烯”可縮寫為ΡΕ0，并且指PEO-均聚物。出于本發(fā)明的目的，聚氧乙烯的分子量涉及重均分子量。出于本發(fā)明的目的，所述近似分子量基于流變學(xué)測(cè)量。當(dāng)5%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVT型，I號(hào)轉(zhuǎn)子(spindle),在50rpm,25°C下顯示粘度范圍為30_50mpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有100，000的近似重均分子量。當(dāng)5%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型，2號(hào)轉(zhuǎn)子，在2rpm，25°C下顯示粘度范圍為8，800-17，600mpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有900，000的近似重均分子量。當(dāng)2%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型，I號(hào)轉(zhuǎn)子,在IOrpm,25°C下顯示粘度范圍為400至800mpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有1,000,000的近似分子量。當(dāng)2%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型，3號(hào)轉(zhuǎn)子，在10rpm，25°C下顯示粘度范圍為2000至4000mpas(cP)時(shí),認(rèn)為所述聚氧乙烯具有2,000,000的近似分子量。當(dāng)1%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型，2號(hào)轉(zhuǎn)子，在2rpm，25°C下顯示粘度范圍為1650至5500mpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有4，000，000的近似分子量。當(dāng)1%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型,2號(hào)轉(zhuǎn)子,在2rpm,25°C下顯示粘度范圍為5500至7500mpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有5，000,000的近似分子量。當(dāng)1%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型,2號(hào)轉(zhuǎn)子,在2rpm,25°C下顯示粘度范圍為7500至10，OOOmpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有7，000,000的近似分子量。當(dāng)1%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型，2號(hào)轉(zhuǎn)子,在2rpm,25°C下顯示粘度范圍為10，000至15，OOOmpas(cP)時(shí),認(rèn)為所述聚氧乙烯具有8，000，000的近似分子量。關(guān)于較低分子量的聚氧乙烯；當(dāng)5%(按重量計(jì))的聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVT型，I號(hào)轉(zhuǎn)子，在50rpm，25°C下顯示粘度范圍為30至50mpa(cP)時(shí),認(rèn)為所述聚氧乙烯具有100，000的近似分子量,并且當(dāng)5%(按重量計(jì))的所述聚氧乙烯水溶液使用Brookfield粘度計(jì)RVF型,2號(hào)轉(zhuǎn)子,在2rpm,25°C下顯示粘度范圍為8800至17，600mpas(cP)時(shí)，認(rèn)為所述聚氧乙烯具有900，000的近似分子量。[0061]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“多顆?！敝秆娱L(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的可能形狀，所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑在劑型中需要至少兩個(gè)單個(gè)單位。與包含未分開的活性劑劑量的片劑相比，多顆粒在劑型中包含分開的活性劑劑量。[0062]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)過(guò)熱處理”、“熱處理”等指包括至少下述步驟的方法:對(duì)聚(ε-己內(nèi)酯)或聚氧乙烯，或者包含至少一種活性劑和/或至少一種聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)和/或至少一種聚氧乙烯的混合物，或者延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑進(jìn)行高溫處理。[0063]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“固化(cure)”指下述過(guò)程:通過(guò)所述過(guò)程首先使混合物成形以形成延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑，然后對(duì)所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑進(jìn)行高溫處理。[0064]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“高溫”指至少為聚(ε-己內(nèi)酯)和/或聚氧乙烯之軟化溫度的溫度。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述高溫為至少約60°C，或至少約65°C，或至少約70°C，或至少約80°C，或約60°C至約105°C，或約65°C至約105°C，或約70°C至約105°C，或約80°C至約105°C，或約60°C至約100°C，或約65°C至約100°C，或約70°C至約100°C，或約80°C至約100。。。[0065]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)熔化形成”指其中將混合物成形并同時(shí)進(jìn)行高溫處理的過(guò)程。所述過(guò)程包括將所述混合物在成形前進(jìn)行高溫處理并在仍足夠熱時(shí)成形。其包括但不限于在同時(shí)應(yīng)用高溫下通過(guò)熔融擠出成形、通過(guò)澆鑄(casting)成形、通過(guò)注模(injectionmolding)成形以及通過(guò)直接壓制成形。[0066]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“熔融擠出”指這樣的過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程使材料混合，至少部分熔化，然后在控制條件下將其強(qiáng)行通過(guò)模具。[0067]出于本發(fā)明的目的，將術(shù)語(yǔ)“澆鑄”定義為這樣的過(guò)程，通過(guò)所述過(guò)程將熔化材料倒入期望形狀的模具中或倒在表面上。[0068]出于本發(fā)明的目的，將術(shù)語(yǔ)“注?！倍x為這樣的過(guò)程，通過(guò)所述過(guò)程將熔化材料在壓力下注射入模具中。[0069]出于本發(fā)明的目的，將術(shù)語(yǔ)“直接壓制”定義為壓片(tableting)的過(guò)程，其中通過(guò)包括下述步驟的過(guò)程制備片劑或任何其他壓制劑型:將包含所述劑型的組分進(jìn)行干混合(dryblending),并將干的混合物物理地壓制以形成所述劑型,例如通過(guò)使用擴(kuò)散混合(diffusionblend)和/或?qū)α骰旌?convectionmixing)過(guò)程(例如GuidanceforIndustry,SUPAC-1R/MR!ImmediateReleaseandModifiedReleaseSolidOralDosageForms,ManufacturingEquipmentAddendum)。[0070]本文所使用的術(shù)語(yǔ)“ppm”意指“百萬(wàn)分率(partspermillion)”。關(guān)于14-羥基可待因酮(14-hydroxycodeinone),“ppm”意指14-羥基可待因酮在特定樣品產(chǎn)品中的百萬(wàn)分率?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法測(cè)定14-羥基可待因酮的水平，優(yōu)選通過(guò)使用UV檢測(cè)的HPLC分析。[0071]在本發(fā)明的含義中，當(dāng)各劑型抵抗不正當(dāng)使用時(shí)(例如當(dāng)所述劑型如本文所定義地抗破碎和/或抗醇提取時(shí))，將所述劑型視為“防篡改”。[0072]在本發(fā)明的含義中，當(dāng)各劑型至少滿足下述條件時(shí)，將劑型視為“抗醇提取”:當(dāng)在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，提供的體外溶解速率的特征在于溶解30分鐘時(shí)釋放之活性物的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)20%點(diǎn)數(shù)。[0073]在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“模擬胃液”(SGF)涉及不含酶和月桂基硫酸鈉的模擬胃液。術(shù)語(yǔ)“包含40%乙醇的模擬胃液”涉及含40%乙醇且不含酶和月桂基硫酸鈉的SGF。[0074]在本發(fā)明的含義中，當(dāng)各劑型至少滿足下述條件時(shí)，將所述劑型視為“抗破碎”:在咖啡研磨機(jī)(例如KrupSTMCOffeeMillType203)中破碎10秒后由30目篩孔保留所述劑型初始量的至少約85%?！緦＠綀D】【附圖說(shuō)明】[0075]圖1至圖6描繪如下述實(shí)施例1至6的溶解曲線(dissolutionprofile)。[0076]圖7a和圖8a描繪實(shí)施例7和8的溶解曲線，其中所述樣品在第一次擠出機(jī)通過(guò)(passage)(通過(guò)I(Passl))后收集。[0077]圖7b和圖8b描繪實(shí)施例7和8的溶解曲線，其中所述樣品在第二次擠出機(jī)通過(guò)(通過(guò)2(Pass2))后收集。[0078]圖7c和圖8c描繪實(shí)施例7和8的溶解曲線，通過(guò)I和通過(guò)2進(jìn)行比較。[0079]圖9a描繪實(shí)施例9直徑約為1mm的熔融擠出多顆粒(melt-extrudedmult1-particulate,MEM)的溶解曲線。[0080]圖9b描繪實(shí)施例9具有多種丸粒(pellet)尺寸的熔融擠出多顆粒(MEM)(通過(guò)2)的溶解曲線。[0081]圖10至圖14描繪實(shí)施例10至14的溶解曲線。[0082]圖15a描繪實(shí)施例15在熔融擠出期間于不同采樣時(shí)間具有約1.3mm直徑的丸粒尺寸之熔融擠出多顆粒(MEM)的溶解曲線。[0083]圖15b描繪實(shí)施例15具有多種丸粒尺寸的熔融擠出多顆粒(MEM)的溶解曲線。[0084]圖16至圖18描繪實(shí)施例16至18的溶解曲線。[0085]圖19至圖25描繪實(shí)施例19至41的溶解曲線。[0086]圖26a至圖26f示出實(shí)施例16中在研磨前和研磨后熔融擠出多顆粒(MEM)的代表性圖像。[0087]圖27a至圖27e示出實(shí)施例17中在研磨前和研磨后熔融擠出多顆粒(MEM)的代表性圖像。[0088]圖28a至圖28c示出實(shí)施例18中在研磨前和研磨后熔融擠出多顆粒(MEM)的代表性圖像。[0089]發(fā)明詳述[0090]制劑[0091]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑至少包含:[0092](I)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)[0093](2)至少一種聚氧乙烯，和[0094](3)至少一種活性劑。[0095]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑包含至少一種具有下述近似數(shù)均分子量的聚(ε-己內(nèi)酯):約10，000至約200，000，或約30，000至約200，000，或約40，000至約200，000，或約43，000至約200，000，或大于43，000，或約45，000至約200，000，或約60，000至約200，000，或約70，000至約200，000，或大于75，000至約200，000，或約80，000至約200，000，或約85，000至約200，000，或約90，000至約200，000，或約100，000至約200，000，或約105，000至約200，000，或約110，000至約200，000，或約120，000至約200，000，或約130，000至約200，000，或約140，000至約200，000。[0096]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中，聚(ε-己內(nèi)酯)的總含量為所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的至少約40%重量,或約40%重量至約85%重量,或約40%重量至約80%重量,或約40%重量至約75%重量,或約45%重量至約75%重量,或約50%重量至約75%重量,或約55%重量至約75%重量,或約60%重量至約75%重量,或約65%重量至約75%重量。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，聚(ε-己內(nèi)酯)的總含量小于所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的50%重量。[0097]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中，在段[0064](上上段)中描述的聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)的總含量為所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的至少約40%重量，或約40%重量至約85%重量,或約40%重量至約80%重量,或約40%重量至約75%重量,或約45%重量至約75%重量,或約50%重量至約75%重量,或約55%重量至約75%重量,或約60%重量至約75%重量，或約65%重量至約75%重量。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，段[0064](上上段)中描述的聚(ε-己內(nèi)酯)的總含量小于所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的50%重量。[0098]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑包含至少一種具有下述近似重均分子量的聚氧乙烯:約10,000至小于1，000，000，或約40,000至小于1，000，000，或約50，000至小于I,000，000，或約80，000至小于I,000，000，或約500，000至約950，000，或約600，000至約950，000，或約700，000至約950，000，或約50，000至約950，000，或約50，000至約400，000，或約50，000至約300，000，或約50，000至約200，000。[0099]根據(jù)某些實(shí)施方案，其中聚(ε-己內(nèi)酯)具有大于43，000或大于80，000的近似數(shù)均分子量，制劑包含具有約1，000，000至10，000，000近似重均分子量的聚氧乙烯。[0100]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中聚氧乙烯的總含量為所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑的至少約10%重量，或至少約13%重量，或至少約15%重量，或至少約20%重量，或至少約25%重量,或至少約30%重量,或約10%重量至約40%重量,或約13%重量至約40%重量,或約15%重量至約40%重量,或約20%重量至約40%重量,或約25%重量至約40%重量,或約30%重量至約40%重量,或約15%重量至約35%重量。[0101]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，活性劑以延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約10%重量，或至少約12.5%重量,或至少約15%重量,或約10%重量至約30%重量,或約10%重量至約25%重量，或延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約12.5%重量至約25%重量的量存在。[0102]另一些延緩劑[0103]根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，另一些延緩劑在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中優(yōu)選地以約0.1%重量至約10%重量的量存在。[0104]除了聚(ε-己內(nèi)酯)和聚氧乙烯外，還可用于本發(fā)明的另一些延緩劑包括但不限于長(zhǎng)鏈(C8-C5tl)取代或未取代的烴，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、脂肪酸的聚乙二醇酯、礦物油和植物油以及蠟(wax)。根據(jù)某些優(yōu)選實(shí)施方案，使用山崳酸甘油酯(glycerylbehenate)。[0105]根據(jù)本發(fā)明，所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中的另一些延緩劑可以以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約2%重量至約7%重量，或約3%重量至約6%重量，或約4%重量至約6%重量的量存在。[0106]劑型[0107]根據(jù)本發(fā)明，所述固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑是單一片劑的形式，或者是多顆粒的形式或栓劑的形式。優(yōu)選地，所述多顆粒的直徑為約0.1mm至約5mm，或約0.1mm至約2mm,或約0.5mm至約2mm。多顆粒也可為約2mm至約5mm,并且包括本領(lǐng)域中已知的作為微錠(minitab)的劑型。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，將多顆粒放置在膠囊中或形成片劑，當(dāng)所述片劑與胃液接觸時(shí)會(huì)崩解成多顆粒。根據(jù)本發(fā)明，整體釋放速率可通過(guò)改變所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑(例如進(jìn)行溶解的所述多顆?；蛩銎瑒?的最終尺寸來(lái)調(diào)整。[0108]根據(jù)本發(fā)明，所述固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型優(yōu)選為經(jīng)口劑型。根據(jù)本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案，固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型為栓劑。[0109]活性劑[0110]根據(jù)本發(fā)明所使用的活性劑可為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何活性劑。特別地，所述活性劑為受到濫用的物質(zhì)，如阿片樣物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑(tranquilliser)和其他麻醉藥，例如選自:Ν-{1-[2-(4-乙基-5-氧代-2-四唑啉-1-基)乙基]-4-甲氧基甲基_4_哌啶基}丙酰苯胺(阿芬太尼(alfentanil))、5，5-二烯丙基巴比妥酸(阿洛巴比妥(allobarbital))、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、8_氯—I—甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三唑并[4，3-a][I，4]-苯并二氮雜草(阿普唑侖(alprazolam))、2-二乙胺苯丙酮(安非拉酮(amfepramone))、(±)_[α]-甲基-苯乙胺(安非他明(amphetamine))、2_[α]-甲基苯乙氨基)-2_苯基乙月青(安非他尼(amphetaminil))、5-乙基-5-異戊基巴比妥酸(異戊巴比妥(amobarbital))、阿尼利定(aniIeridine)、阿樸可待因(apocodeine)、5，5-二乙基巴比妥酸(巴比妥(barbital))、芐基嗎啡(benzyImorphine)、貝齊米特(bezitramide)、7_溴-5-(2-吡卩定基)-1Η_1，4_苯并二氮雜掌_2(3Η)-酮(溴西泮(bromazepam))、2_溴~4~(2~氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][l，2，4]三唑并-[4，3-a][l，4]二氮雜(溴替唑侖(brotizolam))、17_環(huán)丙基甲基-4，5[α]-環(huán)氧基-7[a][(S)-1-羥基-1，2，2-三甲基-丙基]-6-甲氧基-6，14-內(nèi)-橋亞乙基嗎啡焼-3-醇(丁丙諾啡(buprenorphine))、5_丁基-5-乙基巴比妥酸(丁巴比妥(butobarbital))、布托啡諾(butorphanol)、(7_氯_1，3_二氫_1_甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜.---3-基)-二甲基氨基甲酸酯(卡馬西泮(camazepam))、(1S，2S)-2-氣基-1-苯基-1-丙醇(去甲偽麻黃減(cathine)/D-去甲偽麻黃堿(norpseudoephedrine))、7_氯-N-甲基_5_苯基-3H-1，4_苯并二氮雜尊~2~基胺~4~氧化物(氯氮草(chlorodiazepoxide))、7_氯-1-甲基_5_苯基-1H-1，5_苯并二氮雜萆-2，4(3H，5H)_二酮(氯巴占(clobazam))、5-(2_氯苯基)-7_硝基-1H_1，4-苯并二氮雜草-2(3H)-酮(氯硝西泮(clonazepam))、氯尼他秦(clonitazene)、7_氯_2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜尊-3-羧酸(氯拉草酸(clorazepate))、5_(2-氣苯基)-7-乙基-1-甲基-1H-嚷吩并[2，3_e][1,4]二氣雜中_-2(3H)_麗(氣噻西泮(clotiazepam))>10-氯_llb-(2_氯苯基)-2,3,7,Ilb-四氫pH唑并[3，2_d][I，4]苯并二氮雜草-6(5H)-酮(氯喝唑侖(cloxazolam))、(-)-甲基-[3[β]-節(jié)酰氧基-2[β](I[α](H，5[α]Η)-托焼羧酸酯)(可卡因(cocaine))、4，5[α]-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基-rJ-嗎啡亞基(morphinene)-6[α]-酉享(可待因(codeine))、5-(1-環(huán)己烯基)-5-乙基巴比妥酸(環(huán)巴比妥)、賽克羅酚(cyclOTphan)、環(huán)丙諾啡(cyprenorphine)、7_氯-5-(2-氯苯基)-1Η_1，4_苯并二氮雜草-2(3Η)-酮(地洛西泮(delorazepam))、地索嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、(+)-(1-節(jié)基-3-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙基)丙酸酯(右丙氧芬(dextropropoxyphen))、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋嗎啡酮(diamorphone)、7_氯-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜罩-2(3H)_酮(地西泮(diazepam))、4，5[α]-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基-6[α]-嗎啡焼醇(二氫可待因(dihydrocodeine))、4，5[α]-環(huán)氧基-17-甲基-3，6[α]-嗎啡焼二醇(二氫嗎啡(dihydromorphine))、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、(6aR，IOaR)_6，6，9_三甲基_3_戊基_6a，7，8，IOa-四氫-6H-苯并[c]色烯_1_醇(屈大麻酷(dronabinol))、依他佐辛(eptazocine)、8_氯-6-苯基_4H_[1，2，4]三唑并[4，3_a][1,4]苯并二氮雜p..(艾司【權(quán)利要求】1.一種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和(3)至少一種活性劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約30，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約40，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約43，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。5.一種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有大于43，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，和(3)至少一種活性劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約45，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)具有約60，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)具有約70，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)具有約75，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)具有大于80，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)具有約85，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約90，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約100，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約105，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約110，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約120，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。17.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約.130，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。18.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)具有約.140，000至約200，000的近似數(shù)均分子量。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約40%重量的量存在。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約40%重量的量存在。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約40%重量至約85%重量的量存在。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約40%重量至約85%重量的量存在。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約40%重量至約80%重量的量存在。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約40%重量至約80%重量的量存在。25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約40%重量至75%重量的量存在。26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約40%重量至75%重量的量存在。27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約45%重量至約75%重量的量存在。28.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約45%重量至約75%重量的量存在。29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約50%重量至約75%重量的量存在。30.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約50%重量至約75%重量的量存在。31.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約55%重量至約75%重量的量存在。32.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約55%重量至約75%重量的量存在。33.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約60%重量至約75%重量的量存在。34.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約60%重量至約75%重量的量存在。35.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約65%重量至約75%重量的量存在。36.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約65%重量至約75%重量的量存在。37.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)以小于所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之50%重量的量存在。38.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚(ε-己內(nèi)酯)以小于所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之50%重量的量存在。39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約40，000至小于1，000,000的近似重均分子量。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約50，000至小于1，000,000的近似重均分子量。41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約80，000至小于1，000,000的近似重均分子量。42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約500，000至約950，000的近似重均分子量。43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約600，000至約950，000的近似重均分子量。44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約700，000至約950，000的近似重均分子量。45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約50，000至約950，000的近似重均分子量。46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約50，000至約400，000的近似重均分子量。47.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約50，000至約300，000的近似重均分子量。48.根據(jù)權(quán)利要求39所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述聚氧乙烯具有約50，000至約200，000的近似重均分子量。49.根據(jù)權(quán)利要求1至48中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約10%重量的量存在。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約13%重量的量存在。51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約15%重量的量存在。52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約20%重量的量存在。53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約25%重量的量存在。54.根據(jù)權(quán)利要求49所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約30%重量的量存在。55.根據(jù)權(quán)利要求1至48中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約10%重量至約40%重量的量存在。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約13%重量至約40%重量的量存在。57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約15%重量至約40%重量的量存在。58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約20%重量至約40%重量的量存在。59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約25%重量至約40%重量的量存在。60.根據(jù)權(quán)利要求55所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約30%重量至約40%重量的量存在。61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中聚氧乙烯以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約15%重量至約35%重量的量存在。62.根據(jù)權(quán)利要求1至61中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑包含至少一種另外的延緩劑。63.權(quán)利要求62所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延緩劑選自長(zhǎng)鏈(C8-C5tl)取代的或未取代的烴的組。64.權(quán)利要求63所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延緩劑選自長(zhǎng)鏈(C8-C5tl)取代的或未取代的烴的組，其由以下組成:脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物油和植物油以及蠟。65.權(quán)利要求64所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延緩劑為山崳酸甘油酯。66.根據(jù)權(quán)利要求62至65中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延緩劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約0.1%重量至10%重量的量存在。67.根據(jù)權(quán)利要求62和65中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延緩劑為山崳酸甘油酯并且以約2%重量至7%重量的量存在。68.根據(jù)權(quán)利要求1至67中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約10%重量的量存在。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約12.5%重量的量存在。70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約15%重量的量存在。71.根據(jù)權(quán)利要求1至67中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約10%重量至約30%重量的量存在。72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約10%重量至約25%重量的量存在。73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之約12.5%重量至約25%重量的量存在。74.根據(jù)權(quán)利要求1至73中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥選自:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、前述任一種的可藥用鹽、水合物、溶劑化物及混合物。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥選自:可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、前述任一種的可藥用鹽、水合物、溶劑化物及混合物。77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為羥考酮或其可藥用鹽。78.權(quán)利要求77所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為鹽酸羥考酮。79.權(quán)利要求77所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為鹽酸羥考酮，并且所述劑型包含約5mg至約500mg的鹽酸羥考酮。80.權(quán)利要求79所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、或80mg、90mg、lOOmg、120mg、或160mg的鹽酸輕考酮。81.權(quán)利要求77至80中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為具有小于約25ppm,優(yōu)選地小于約15ppm、小于約lOppm、小于約5ppm或小于約Ippm之14-羥基可待因酮水平的鹽酸羥考酮。82.權(quán)利要求79所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述鹽酸羥考酮以大于所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之15%重量的量存在。83.權(quán)利要求76所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為羥嗎啡酮或其可藥用鹽。84.權(quán)利要求83所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為鹽酸羥嗎啡酮。85.權(quán)利要求84所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述劑型包含約Img至約500mg的鹽酸羥嗎啡酮。86.權(quán)利要求85所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、或80mg、90mg、IOOmg>120mg、或160mg的鹽酸輕嗎啡酮。87.權(quán)利要求76所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為氫嗎啡酮或其可藥用鹽。88.權(quán)利要求87所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥為鹽酸氫嗎啡酮。89.權(quán)利要求87所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述劑型包含約Img至約IOOmg的鹽酸氫嗎啡酮。90.權(quán)利要求89所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述劑型包含2mg、4mg、5mg、8mg、.12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg、或75mg的鹽酸氫嗎啡酮。91.根據(jù)權(quán)利要求1至73中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為阿片樣拮抗劑。92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣拮抗劑選自:納洛酮、納曲酮、納美芬以及前述任一種的可藥用鹽、水合物、溶劑化物和混合物。93.權(quán)利要求92所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣拮抗劑為鹽酸納曲酮，并且所述劑型包含約Img至約IOOmg的鹽酸納曲酮。94.權(quán)利要求93所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述劑型包含2.5mg、5mg、10mg、.15mg、20mg、30mg、40mg、50mg或60mg的鹽酸納曲酮。95.權(quán)利要求92所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述阿片樣拮抗劑為鹽酸納曲酮并且所述劑型包含約Img至約IOOmg的鹽酸納曲酮，其中所述鹽酸納曲酮以所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑之至少約10%重量的量存在。96.根據(jù)權(quán)利要求1至95中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑為多顆粒形式。97.權(quán)利要求96所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述多顆粒具有約0.1至約5_的直徑。98.權(quán)利要求97所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述多顆粒具有約0.1至約2mm的直徑。99.權(quán)利要求98所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型,其中所述多顆粒具有約0.5至約2_的直徑。100.權(quán)利要求97所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述多顆粒具有約2至約5mm的直徑。101.根據(jù)權(quán)利要求96至100中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述多顆粒置于膠囊中。102.根據(jù)權(quán)利要求1至95中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑為片劑形式。103.根據(jù)權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑經(jīng)過(guò)熱處理。104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑經(jīng)過(guò)固化。105.根據(jù)權(quán)利要求103所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑經(jīng)熔化形成。106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)熔融擠出法成形。107.根據(jù)權(quán)利要求105所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)澆鑄法成形。108.根據(jù)權(quán)利要求105所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)注模法成形。109.根據(jù)權(quán)利要求105所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)同時(shí)施加高溫的直接壓制而成形。110.根據(jù)權(quán)利要求1至104中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)直接壓制而成形。111.根據(jù)權(quán)利要求1至110中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中當(dāng)通過(guò)USP籃法在37°c、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述劑型提供的所述活性劑的體外釋放速率為在60分鐘后釋放約12.5%至約55%(按重量計(jì))的活性劑、在120分鐘后釋放約25%至約65%(按重量計(jì))的活性劑、在240分鐘后釋放約45%至約85%(按重量計(jì))的活性劑以及在360分鐘后釋放約55%至約95%(按重量計(jì))的活性劑。112.根據(jù)權(quán)利要求1至111中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中當(dāng)通過(guò)USP籃法在37°C、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述劑型提供的所述活性劑的體外溶解速率為在30分鐘后釋放約10%至約30%(按重量計(jì))的活性劑、在60分鐘后釋放約20%至約50%(按重量計(jì))的活性劑、在120分鐘后釋放約30%至約65%(按重量計(jì))的活性劑、在240分鐘后釋放約45%至約85%(按重量計(jì))的活性劑以及在360分鐘后釋放約60%至約95%(按重量計(jì))的活性劑。113.根據(jù)權(quán)利要求111至112中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸羥考酮。114.根據(jù)權(quán)利要求111至112中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸氫嗎啡酮。115.根據(jù)權(quán)利要求111至112中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸羥嗎啡酮。116.根據(jù)權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型抗醇提取。117.根據(jù)權(quán)利要求1至116中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、100rpm下，于900ml包含40%乙醇的模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，其提供的體外溶解速率的特征在于溶解30分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)20%點(diǎn)數(shù)。118.根據(jù)權(quán)利要求1至117中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，其提供的體外溶解速率的特征在于溶解60分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置I(籃)中，在37°C、100rpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)20%點(diǎn)數(shù)。119.根據(jù)權(quán)利要求1至118中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，其提供的體外溶解速率的特征在于溶解120分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)20%點(diǎn)數(shù)。120.根據(jù)權(quán)利要求1至119中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，其提供的體外溶解速率的特征在于溶解240分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)20%點(diǎn)數(shù)。121.根據(jù)權(quán)利要求1至120中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，當(dāng)在USP裝置1(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，其提供的體外溶解速率的特征在于溶解360分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置I(籃)中，在37°C、100rpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)20%點(diǎn)數(shù)。122.根據(jù)權(quán)利要求117至121中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)偏離不超過(guò)15%點(diǎn)數(shù)。123.根據(jù)權(quán)利要求117至121中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)偏離不超過(guò)10%點(diǎn)數(shù)。124.根據(jù)權(quán)利要求117至121中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)偏離不超過(guò)5%點(diǎn)數(shù)。125.根據(jù)權(quán)利要求116至124中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸羥考酮。126.根據(jù)權(quán)利要求116至124中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸氫嗎啡酮。127.根據(jù)權(quán)利要求116至124中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸羥嗎啡酮。128.根據(jù)權(quán)利要求116至124中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述活性劑為鹽酸納曲酮。129.根據(jù)權(quán)利要求116至128中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑還包含至少一種延緩劑。130.根據(jù)權(quán)利要求1至129中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型抗破碎。131.根據(jù)權(quán)利要求1至130中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎10秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約85%。132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎10秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約90%。133.根據(jù)權(quán)利要求131所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎10秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約95%。134.根據(jù)權(quán)利要求1至133中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎20秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約75%。135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎20秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約80%。136.根據(jù)權(quán)利要求134所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎20秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約85%。137.根據(jù)權(quán)利要求134所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎20秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約90%。138.根據(jù)權(quán)利要求1至137中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎30秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約65%。139.根據(jù)權(quán)利要求138所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎30秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約70%。140.根據(jù)權(quán)利要求138所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎30秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約80%。141.根據(jù)權(quán)利要求138所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎30秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約85%。142.根據(jù)權(quán)利要求1至141中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎40秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約60%。143.根據(jù)權(quán)利要求142所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎40秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約65%。144.根據(jù)權(quán)利要求142所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎40秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約70%。145.根據(jù)權(quán)利要求142所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎40秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約75%。146.根據(jù)權(quán)利要求142所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎40秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約80%。147.根據(jù)權(quán)利要求1至146中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎50秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約55%。148.根據(jù)權(quán)利要求147所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎50秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約60%。149.根據(jù)權(quán)利要求147所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎50秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約70%。150.根據(jù)權(quán)利要求147所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎50秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約75%。151.根據(jù)權(quán)利要求1至150中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約45%。152.根據(jù)權(quán)利要求151所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約55%。153.根據(jù)權(quán)利要求151所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約65%。154.根據(jù)權(quán)利要求151所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約70%。155.根據(jù)權(quán)利要求151所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約75%。156.根據(jù)權(quán)利要求151所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約80%。157.根據(jù)權(quán)利要求151所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約85%。158.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1至157中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型的方法，其包括下述步驟:1).將所述聚(ε-己內(nèi)酯)、所述聚氧乙烯、所述活性劑以及任選地一種或更多種其他成分組合以形成混合物；2).將來(lái)自步驟I)的所述混合物進(jìn)料至單螺桿容積式分配器；3).從所述分配器量出所述混合物投入雙螺桿擠出機(jī)中，并在高溫下將所述混合物加工成鏈狀物；4).將來(lái)自步驟3)的所述鏈狀物從所述擠出機(jī)拉出并冷卻所述鏈狀物；以及5).通過(guò)將來(lái)自步驟4)的經(jīng)冷卻鏈狀物切割成丸粒來(lái)使其丸?；?；或者通過(guò)用刀片將來(lái)自步驟4)的經(jīng)冷卻鏈狀物切割成片劑切片來(lái)提供切片。159.權(quán)利要求158所述的方法，其還包括下述步驟:6).量出步驟5)的所述丸粒投入雙螺桿擠出機(jī)，并在高溫下將其加工成鏈狀物；7).將所述鏈狀物拉出并冷卻；以及8).通過(guò)切割成丸粒來(lái)使所述經(jīng)冷卻鏈狀物丸粒化。160.根據(jù)權(quán)利要求158至159中任一項(xiàng)的制備所述固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型的方法，其中步驟I)中使用的所述聚(ε-己內(nèi)酯)為薄片形式或者為直徑小于或等于840μm的經(jīng)研磨材料。161.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至157中任一項(xiàng)所述的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型的方法，其包括下述步驟:1).將除了所述聚(ε-己內(nèi)酯)之外的所述聚氧乙烯、所述活性劑以及任選地一種或更多種其他成分混合以形成第一組合物；2).將步驟I)的所述第一組合物進(jìn)料至裝配有第一單螺桿組件之第一容積式分配器的第一料斗中；3).將作為第二組合物的聚(ε-己內(nèi)酯)進(jìn)料至裝配有比所述第一螺桿組件大之第二螺桿組件的第二容積式分配器的第二料斗中；4).根據(jù)所述第一和第二組合物的相對(duì)比例校準(zhǔn)所述兩個(gè)分配器的進(jìn)料速率以獲得總進(jìn)料速率；5).量出所述第一和第二組合物投入雙螺桿擠出機(jī)，并在高溫下將所得的擠出物加工成鏈狀物；6).將來(lái)自步驟5)的所述鏈狀物拉出并冷卻；以及7).通過(guò)將來(lái)自步驟6)的經(jīng)冷卻鏈狀物切割成丸粒以使其丸?；?62.一種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其可通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求158至161中任一項(xiàng)的方法獲得。163.—種治療方法，其中向有此需要的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至157中任一項(xiàng)的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型來(lái)治療疼痛，其中所述活性劑為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。164.根據(jù)權(quán)利要求1至157中任一項(xiàng)的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其用于治療疼痛，其中所述活性劑為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。165.根據(jù)權(quán)利要求1至157中任一項(xiàng)的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型在制備藥物中的用途，其中所述劑型包含阿片樣鎮(zhèn)痛藥。166.具有約10，000至小于1，000,000近似重均分子量的聚氧乙烯在固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中用于賦予所述固體延長(zhǎng)釋放劑型對(duì)醇提取之抗性的用途，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑還包含活性劑和聚(ε-己內(nèi)酯)。167.具有約10，000至約200，000近似數(shù)均分子量的聚(ε-己內(nèi)酯)在固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑中用于賦予所述固體延長(zhǎng)釋放劑型對(duì)破碎之抗性的用途，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑還包含活性劑和具有約10，000至小于1，000,000近似重均分子量的聚氧乙烯。168.—種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有大于80，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，和(3)至少一種活性劑。169.—種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和(3)至少一種活性劑，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑通過(guò)熔融擠出法而成形。170.一種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和(3)5mg至500mg的鹽酸輕考酮；并且其中當(dāng)通過(guò)USP籃法在37°C、IOOrpm下，于900ml模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述劑型提供的所述活性劑的體外溶解速率為在30分鐘后釋放約10%至約30%(按重量計(jì))的活性劑、在60分鐘后釋放約20%至約50%(按重量計(jì))的活性劑、在120分鐘后釋放約30%至約65%(按重量計(jì))的活性劑、在240分鐘后釋放約45%至約85%(按重量計(jì))的活性劑、以及在360分鐘后釋放約60%至約95%(按重量計(jì))的活性劑。171.—種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和(3)至少一種選自阿片樣鎮(zhèn)痛藥的活性劑；并且當(dāng)在USP裝置I(籃)中，在37°C、IOOrpm下，于900ml包含40%乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量時(shí)，其提供的體外溶解速率的特征在于溶解30分鐘時(shí)釋放之活性劑的百分?jǐn)?shù)與在USP裝置1(籃)中，在37°C、100rpm下，于900ml不含乙醇之模擬胃液(SGF)中測(cè)量的相應(yīng)體外溶解速率偏離不超過(guò)10%點(diǎn)數(shù)。172.—種固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑形式的混合物，所述混合物至少包含:(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其具有約10，000至約200，000的近似數(shù)均分子量，和(2)至少一種聚氧乙烯，其具有約10，000至小于1，000,000的近似重均分子量，和(3)至少一種選自阿片樣鎮(zhèn)痛藥的活性劑；并且其中所述劑型在咖啡研磨機(jī)中破碎60秒后由30目篩孔保留的材料量至少為所述劑型初始量的約80%。173.根據(jù)權(quán)利要求1至157、162、164和168至173中任一項(xiàng)的固體延長(zhǎng)釋放藥物劑型，其中所述劑型為固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型。174.根據(jù)權(quán)利要求158至161中任一項(xiàng)的制備方法，其中所述劑型為固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型。175.根據(jù)權(quán)利要求163的治療方法，其中所述劑型為固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型。176.根據(jù)權(quán)利要求165至167中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述劑型為固體經(jīng)口延長(zhǎng)釋放藥物劑型。【文檔編號(hào)】A61K9/48GK104010630SQ201280059890【公開日】2014年8月27日申請(qǐng)日期:2012年12月7日優(yōu)先權(quán)日:2011年12月9日【發(fā)明者】希塔爾·穆萊申請(qǐng)人:普渡制藥公司