具有hsp調(diào)節(jié)活性的1,4-二氫吡啶衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防性治療由熱激蛋白介導(dǎo)的障礙的式(I)的1,4-二氫吡啶衍生物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中R1是任選地取代的C6-24芳基或包含1-3個(gè)氮原子或其它雜原子(如氧和硫)的5-6元雜芳基，和它們的組合；R2和R3獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、任選地被氨基、單-或二-(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任選地被5-24元任選地稠合的雜環(huán)取代的C1-6烷基，所述雜環(huán)通過(guò)氮連接且任選地包含另外1-3個(gè)N、O、S雜原子且任選地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R6是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有HSP調(diào)節(jié)活性的1 ’ 4- 二氫吡啶衍生物
[0001]發(fā)明背景
[0002]1.本發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明部分地涉及可用作藥物的新化合物，涉及含有新化合物的藥物和化妝品組合物，并涉及用于治療和預(yù)防由熱激蛋白(Hsp)(也被稱(chēng)作應(yīng)激蛋白)介導(dǎo)或影響的病理生理性病癥和疾病的這類(lèi)化合物。更具體地，本發(fā)明涉及在體外和在體內(nèi)具有選擇性Hsp調(diào)節(jié)活性的某些1，4- 二氫吡啶類(lèi)化合物，涉及這類(lèi)化合物在由Hsp介導(dǎo)的病理生理性病癥的治療和預(yù)防領(lǐng)域中的用途，和涉及包含這類(lèi)化合物的藥物和化妝品組合物，所述病理生理性病癥包括例如神經(jīng)變性疾病、癌癥、代謝綜合征、糖尿病、肥胖、炎癥和皮膚疾病、以及會(huì)在不同代謝或環(huán)境應(yīng)激條件下從改變的Hsp功能獲益的疾病和/或障礙。
[0004]2.現(xiàn)有技術(shù)的描述
[0005]熱激蛋白(Hsp)屬于在功能上相關(guān)的蛋白，當(dāng)細(xì)胞暴露于高溫或其它應(yīng)激(范圍從缺氧、炎癥或感染到環(huán)境污染物質(zhì))時(shí)，所述蛋白在細(xì)胞中的量會(huì)變化(Goldberg等人，Nature, 426:895-899，2003)。某些Hsp也可以在正常的無(wú)應(yīng)激條件下通過(guò)調(diào)節(jié)眾多重要的細(xì)胞蛋白的正確折疊和功能而作為分子伴侶起作用。 [0006]主要的熱激蛋白根據(jù)它們的分子量進(jìn)行分組(HSp100、HSp90、HSp70、HSp60和“小Hsp” (sHsp))。
[0007]Hsp家族的一些成員因?yàn)樗鼈冊(cè)诘鞍拙S持中的重要作用而以低至中等水平在所有生物體中表達(dá)。由于它們的多種且關(guān)鍵的功能，Hsp在幾種人疾病的病原學(xué)中起重要作用(Solti等人，Br.J.Pharmacol.，146:769-780, 2005)。例如異常高水平的所有種類(lèi)的Hsp或某些Hsp類(lèi)別在不同的癌細(xì)胞中是特征性的，并且這通常適用于II型糖尿病、神經(jīng)變性、心血管疾病或老化(Vigh 等人；Prog.Lipid Res., 44(5): 303-344, 2005 和 Vigh 等人；TrendsBiochem.Sc1., 32:357-363, 2007)。
[0008]為了突出不同Hsp類(lèi)別的作用機(jī)理并提供減輕它們的活性且適合于藥物開(kāi)發(fā)的化合物，在最近的十年中已經(jīng)進(jìn)行了大量研究。
[0009]Hsp70
[0010]除了一些古細(xì)菌以外(Large等人，Biochem.Soc.Trans.37:46-51，2009),進(jìn)化保守的Hsp70伴侶蛋白家族和它的輔助伴侶蛋白存在于活生物體的所有含ATP的隔室中(Macario 等人，Genetics, 152:1277-1283，1999)。功能性的 Hsp70 伴侶蛋白網(wǎng)絡(luò)需要許多不同底物特異性的且更低特異性的J-結(jié)構(gòu)域輔助伴侶蛋白(在人類(lèi)中有49種)之間的ATP驅(qū)動(dòng)的相互作用，所述輔助伴侶蛋白靶向細(xì)胞中的數(shù)百種蛋白底物上的更少的 Hsp70 異形體(Kampinga 等人,Cell Stress Chaperones, 14:105-111，2009)，且由不同核苷酸交換因子調(diào)節(jié)，所述核苷酸交換因子為諸如葡萄糖調(diào)節(jié)的蛋白E(GrpE)(Harrison, Cell Stress Chaperones8: 218-224，2003)、BAG (Kabbage 等人，Cell MolLife Sc1.，65:1390-1402, 2008)、HspBPl (Kabani 等人，F(xiàn)EBS Lett., 531:339-342，2002)和 HspllO 蛋白(Shaner 等人，Cell Stress Chaperones, 12:1-8,2007)。這些網(wǎng)絡(luò)對(duì)于以下方面而言是至關(guān)重要的:新生多肽的共翻譯折疊，天然蛋白復(fù)合物的重塑，細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞周期、增殖和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)(Jolly等人，J.Natl.CancerInst.,92:1564-1572, 2000)，熱激應(yīng)答的調(diào)節(jié)，應(yīng)激變性蛋白的解折疊和重折疊，以及蛋白向線粒體(De Los Rios 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 103:6166-6171，2006)、葉綠體(Shi 等人，Plant Cell, 22:205-220，2010)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(綜述見(jiàn) Zi_ermann 等人，BiochimBiophys Acta, 1808:912-924，2011)中的輸入。
[0011]在正常細(xì)胞中，質(zhì)量控制系統(tǒng)會(huì)防止有毒的錯(cuò)誤折疊的蛋白種類(lèi)的積累。但是，響應(yīng)于誘變、老化或氧化性應(yīng)激，錯(cuò)誤折疊經(jīng)?？梢蕴舆^(guò)質(zhì)量控制而發(fā)生(Soskic等人,Exp.Gerontol., 43:247-257，2008 ；Zeng 等人,Mech.Ageing Dev., 126:760-766，2005 ；Shpund&Gershon, Arch.Gerontol.Geriatr., 24:125-131，1997)。
[0012]作為有絲分裂后的細(xì)胞，神經(jīng)元似乎對(duì)這些效應(yīng)特別敏感，并且許多神經(jīng)變性障礙(諸如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓病)包含錯(cuò)誤折疊的或錯(cuò)誤加工的蛋白的異常積累。遺傳研究已經(jīng)常規(guī)地將Hsp70和它的輔助伴侶蛋白與該過(guò)程相關(guān)聯(lián)，并且因此，它已經(jīng)作為潛在藥物靶標(biāo)而出現(xiàn)(Evans等人，JMed Chem.，53:4585-4602, 2010)。阿爾茨海默氏病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，它的患者的特征在于進(jìn)行性記憶喪失和老年斑(SP)的積累，所述老年斑由β_淀粉樣蛋白(Αβ)和從tau裝配成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)組成。當(dāng)前的模型提示，Αβ或tau自結(jié)合成富含折疊的寡聚體會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。已經(jīng)證實(shí)Hsp70在Αβ和tau的細(xì)胞毒性中起重要作用(關(guān)于綜述,參見(jiàn)(Evans等人，J MedChem.，53:4585-4602, 2010)。例如，亞化學(xué)計(jì)量水平的Hsp72會(huì)在體外阻斷A β聚集的早期階段(Evans等人，JBiol Chem.，281:33182-33191, 2006)，并且已經(jīng)證實(shí)Hsp70會(huì)改變淀粉樣蛋白前體蛋白的加工(Kumar等人,HumMol Genet., 16:848-864，2007)。并且,該伴侶蛋白通過(guò)抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9和加速Αβ的消除而保護(hù)免于Αβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性(Veereshwarayya 等人，JBiol Chem.，281:29468-29478，2006)。除了這些對(duì) A β的作用以外，Hsc70也會(huì)在tau的結(jié)合微管蛋白的重復(fù)序列(這是tau自結(jié)合所需的相同區(qū)域)內(nèi)的 2 個(gè)位點(diǎn) 處結(jié)合 tau (Sarkar 等人，J Neurosci Res.，86 (12): 2763-2773，2008)。該發(fā)現(xiàn)提示，Hsc70可能與聚集和毒性競(jìng)爭(zhēng)，并且與該模型相一致，Hsp70在小鼠模型中的過(guò)表達(dá)會(huì)減少聚集的 tau (Petrucelli 等人,Hum Mol Genet., 13:703-714，2004)。
[0013]Hsp70表達(dá)的藥理學(xué)增量調(diào)節(jié)
[0014]已經(jīng)證實(shí),許多藥理學(xué)試劑會(huì)通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)增加Hsp70的細(xì)胞表達(dá)(Sloan等人,Curr Opin Drug Discov Devel., 12:666-681，2009)。但是，應(yīng)當(dāng)在以下分子之間做出區(qū)分:通過(guò)Hsp70調(diào)節(jié)途徑內(nèi)的確定刺激而起作用的分子，和通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激而影響Hsp70水平的那些分子。使用后一種應(yīng)激誘導(dǎo)機(jī)制的化合物可能具有更高的造成細(xì)胞死亡或其它不希望的效應(yīng)的傾向(作為慢性應(yīng)激的結(jié)果)，因而作為治療劑可能是不太合乎需要的。
[0015]在Hsp70誘導(dǎo)物(其在寬范圍的應(yīng)激條件下增加Hsp70表達(dá))和Hsp70輔誘導(dǎo)物(其唯一作用是增強(qiáng)先前存在的應(yīng)激應(yīng)答，且在非應(yīng)激的或健康的系統(tǒng)中幾乎沒(méi)有作用或根本沒(méi)有作用)之間，可以做出不同Hsp70增量調(diào)節(jié)劑的作用模式的另一種區(qū)分。輔誘導(dǎo)物機(jī)制因此可以選擇性地在患病組織中表現(xiàn)出作用，由此固有地減少在健康組織中的不希望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)(Sloan 等人,Curr Opin Drug Discov Devel., 12:666-681，2009)。
[0016]蛋白加工的調(diào)節(jié)劑
[0017]蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米(Lauricella等人，Apoptosis, 11:607-625，2006)、MG-132 和乳胞素(Kim 等人，Biochem BiophysRes Commun.，264:352-358，1999)通過(guò)蛋白降解的抑制、展開(kāi)的蛋白的積累和細(xì)胞應(yīng)激應(yīng)答的誘導(dǎo)而表現(xiàn)出顯著的HSF-1介導(dǎo)的Hsp70誘導(dǎo)(Sloan等人，Curr OpinDrug Discov Devel., 12:666-681，2009)。乳胞素優(yōu)先于展開(kāi)的蛋白應(yīng)答而選擇性地誘導(dǎo)熱激應(yīng)答(HSR)，并在神經(jīng)元P127Q亨廷頓病模型中減少核內(nèi)包涵體(Kim等人，J Neurochem.,91:1044-1056, 2004)。在許多情況下，Hsp70誘導(dǎo)伴有其它的、基于機(jī)制的且不希望的細(xì)胞效應(yīng)或細(xì)胞凋亡(Sloan等人，Curr Opin Drug DiscovDevel.，12:666-681, 2009)。盡管蛋白酶體抑制劑被批準(zhǔn)在臨床上用于腫瘤學(xué)，它們的有限治療窗可能排除這些藥物在蛋白質(zhì)折疊疾病的治療中的顯著適用性。
[0018]化學(xué)反應(yīng)性的誘導(dǎo)物
[0019]已經(jīng)關(guān)于以下物質(zhì)描述了 Hsp70的化學(xué)誘導(dǎo):N_乙基馬來(lái)酰亞胺(Senisterra等人，Biochemistry, 36:11002-11011，1997)，親電子的絲氨酸蛋白酶抑制劑諸如3，4— 二氯異香豆素(DCIC)和N-a-甲苯磺酰基-L-賴(lài)氨酸氯甲基酮(TLCK) (Rossi等人，J BiolChem.，273:16446-16452，1998)，姜黃素(姜黃根的一種主要組分)(Dunsmore 等人，CritCare Med.，29:2199-2204，2001)，環(huán)戊烯酮 PG，其特征在于 PGAI, Δ 7—PGAI, PGA2 和Δ 12-PGJ2 (Lee 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 92:7207-7211，1995)。
[0020]環(huán)戊烯酮PG能夠誘導(dǎo)Hsp70，且據(jù)報(bào)道會(huì)誘導(dǎo)HSF-1活化(7_15倍)(Hamel等人，Cell Stress Chaperones, 5:121-131，2000)。與單獨(dú)的熱激相比,水楊酸鈉會(huì)增強(qiáng)脊髓培養(yǎng)物中的Hsp70誘導(dǎo)(1禮/40°0，并且25(^1劑量的吲哚美辛?xí)档驮跓峒l件下在HeLa細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)HSF-1活化所需的溫度。吲哚美辛的該活性與HeLa細(xì)胞中的HSF-1磷酸化的增加和細(xì)胞保護(hù)作用相關(guān)聯(lián)；使用吲哚美辛(250 μ M/40°C )的預(yù)處理會(huì)使隨后的44.5°C熱激的細(xì)胞存活率從沒(méi)有預(yù)處理時(shí)的3%提高至大約40% (Lee等人，ProcNatl Acad Sci USA, 92:7207-7211, 1995)。
[0021]最近的證據(jù)還已經(jīng)提示，PPARy激動(dòng)劑可能在Hsp依賴(lài)性的過(guò)程中具有除了它們的充分表征的胰島素敏化效應(yīng)以外的效用:通過(guò)用PPARy激動(dòng)劑吡格列酮(10mg/kg/天)進(jìn)行治療，改善了在胰島素抗性的大鼠模型的心臟中觀察到的Hsp70誘導(dǎo)能力的下降。其它再灌注實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，吡格列酮會(huì)輔助分離的大鼠心臟中的功能恢復(fù)(Taniguchi等人,Diabetes, 55:2371-2378，2006)。
[0022]南蛇藤醇(從中草藥使用的制品中分離出的一種醌甲基化物三萜)會(huì)經(jīng)由HSF-1依賴(lài)性的機(jī)制與其它應(yīng)激協(xié)同地有效地輔誘導(dǎo)Hsp70 (Westerheide等人，J BiolChem.，279:56053-56060, 2004)。該藥物已經(jīng)表現(xiàn)出在多Q聚集的亨廷頓舞蹈病模型中的神經(jīng)保護(hù)(Zhang等人，J Mol Med.，85:1421-1428，2007)和在肌萎縮性側(cè)索硬化的小鼠轉(zhuǎn)基因模型中的細(xì)胞保護(hù)(Kiaei等人，Neurodegener Dis.，2:246-254，2005)。幾種其它的天然產(chǎn)物可以通過(guò)與南蛇藤醇類(lèi)似的機(jī)制誘導(dǎo)Hsp70，所述天然產(chǎn)物包括三萜類(lèi)烯酮甘草阜苷(Yan 等人，Cell Stress Chaperones, 9:378-389, 2004)和甘拍酸(Nagayama 等人，Life Sc1.，69:2867-2873, 2001)、以及被掩蔽的縮醛芍藥苷(Yan 等人，Cell StressChaperones, 9:378-389，2004)。
[0023]輔誘導(dǎo)性的羥胺衍生物
[0024] 羥胺衍生物的一個(gè)家族(包括原型氯吡哌醇)被鑒別為HSR的輔誘導(dǎo)物，在多種疾病模型中具有效用(Vigh等人，Nat Med.,3:1150-1154，1997)。在熱激之前16h用氯吡哌醇(10 μ M)處理生肌大鼠H9c2細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致與單獨(dú)熱激相比Hsp70水平的4倍增加(Vigh等人，Nat Med.，3:1150-1154，1997)，該誘導(dǎo)會(huì)在經(jīng)歷致命熱激的大鼠新生心肌細(xì)胞中提供細(xì)胞保護(hù)(在 100 μ Μ) (Polakowski 等人，Eur J Pharmacol.，435:73-77，2002)。認(rèn)為作用機(jī)理是通過(guò)HSF-1的結(jié)合和HSF-1的磷酸化的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致對(duì)HSF-1/DNA結(jié)合的影響(Hargitai 等人，Biochem Biophys Res Commun.，307:689-695，2003),盡管已經(jīng)注意到與膜在熱激過(guò)程中的穩(wěn)定作用有關(guān)的額外作用(Torok等人，Proc Natl Acad Sci U SA, 100:3131-3136，2003)。
[0025]已經(jīng)證實(shí)，氯吡哌醇類(lèi)似物BRX-220與媒介物相比會(huì)顯著升高創(chuàng)傷后的神經(jīng)元中的 Hsp70 水平(Kalmar 等人，Exp Neurol.，176:87-97，2002)。BRX-220 的游離堿阿莫氯醇也會(huì)在小鼠模型中延遲肌萎縮性側(cè)索硬化表型的進(jìn)展(Kalmar等人，JNeurochem.，107:339-350，2008 ；Kieran 等人，Nat Med.，10:402-405，2004)。
[0026]另一種輕胺衍生物NG-094會(huì)顯著地改善漂亮新小桿線蟲(chóng)(C.eIegans)模型中的多Q介導(dǎo)的動(dòng)物麻痹，減少Q(mào)35-YFP聚集體的數(shù)目，并延遲多Q依賴(lài)性的老化加速(Haldimann 等人，J Biol Chem.，286:18784-18794，2011)。
[0027]代謝物和營(yíng)養(yǎng)物
[0028]相對(duì)較高劑量的幾種代謝物和營(yíng)養(yǎng)物也已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)Hsp水平的影響，具有伴隨的功能益處:α_硫辛酸會(huì)改善I型糖尿病患者中的Hsp70缺乏(Strokov等人，Bull ExpBiol Med.，130:986-990, 2000);并且在老齡大鼠腦中的研究證實(shí)了響應(yīng)于乙?；鵢1_肉堿(在線粒體膜中發(fā)現(xiàn)的一種化合物)的施用而增加的Hsp表達(dá)(Hsp70和血紅素加氧酶)(Calabrese 等人,Antioxid Redox Signal, 8:404-416，2006)。 [0029]在胃潰瘍治療中使用的替普瑞酮是一種充分表征的Hsp70誘導(dǎo)物，其已經(jīng)在幾種模型中表現(xiàn)出細(xì)胞保護(hù)益處，所述模型包括胃壞死(Tomisato等人，Biol PharmBull.，24:887-891，2001)、腦梗死(Nagai 等人，Neurosci Lett.，374:183-188，2005)、肝毒性(Nishida 等人，Toxicology, 219 (1-3):187-196, 2006)和炎癥(Mochida 等人，J ClinBiochem Nutr.，41:115-123，2007)。包括 HspB8 (Sanbe 等人，PLoS ONE, 4:e5351, 2009)在內(nèi)的其它伴侶蛋白也會(huì)被替普瑞酮誘導(dǎo)，這可以進(jìn)一步促進(jìn)所述分子的細(xì)胞保護(hù)性質(zhì)。香芹酚(在許多牛至屬種的油中的一種主要化合物)具有在體外輔誘導(dǎo)細(xì)胞Hsp70表達(dá)的能力(Wieten等人，Arthritis Rheum., 62:1026-1035, 2010)。香芳:酹會(huì)特異性地促進(jìn)內(nèi)源性Hsp70的T細(xì)胞識(shí)別，這通過(guò)Hsp70-特異性的T細(xì)胞雜交瘤的體外活化和在體內(nèi)放大的對(duì)Hsp70 的 T 細(xì)胞應(yīng)答來(lái)證實(shí)(Wieten 等人，Arthritis Rheum.，62:1026-1035，2010)。
[0030]混雜的Hsd70誘導(dǎo)物
[0031]SirT-1活化劑白藜蘆醇會(huì)誘導(dǎo)Hsp70，并響應(yīng)于熱激和過(guò)氧化氫處理在人周?chē)馨图?xì)胞中表現(xiàn)出細(xì)胞保護(hù)(Putics 等人,Antioxid Redox Signal, 10:65-75，2008)。
[0032]利魯唑(FDA批準(zhǔn)的一種用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化的藥物)在熱激的報(bào)道基因測(cè)定中表現(xiàn)出Hsp70的輔誘導(dǎo)。認(rèn)為該效應(yīng)(其在HSF-1敲除的細(xì)胞中被消除)是由細(xì)胞溶質(zhì)HSF-1庫(kù)的穩(wěn)定作用造成(Yang等人，PLoS ONE, 3:e2864, 2008)。
[0033]伊來(lái)司莫已經(jīng)通過(guò)增加細(xì)胞中活性氧(ROS)的量和選擇性地在缺氧的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而在治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的II期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出效力。該效應(yīng)伴有缺氧的腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞特異性的增加(Revill等人，Elesclomol.DrugsFuture (2008) 33:310-315)，但是，因?yàn)榘踩該?dān)心，該藥物的開(kāi)發(fā)最近被暫停。
[0034]可以通過(guò)有時(shí)不完全地表征的機(jī)制起作用來(lái)誘導(dǎo)Hsp70的其它化合物包括四氫嘧唳(ectoine)(從嗜鹽微生物分離出的一種天然產(chǎn)物)(Buommino等人，Cell Stress Chaperones,10:197-203, 2005)> 二氮嗪(O’Sullivan 等人，J Neurotrauma, 24:532-546，2007)和咪唑并噻二唑(Salehi 等人，ChemBiol.，13(2):213-223, 2006)。
[0035]上面描述的許多Hsp70誘導(dǎo)物可能在它們的作用模式方面依賴(lài)于蛋白的共價(jià)修飾，并且可能導(dǎo)致HSR的起始，所述HSR因?yàn)榉翘禺愋缘男?yīng)和免疫原性可能是有問(wèn)題的。在某些情況下，分子可以簡(jiǎn)單地為細(xì)胞應(yīng)激源、活化細(xì)胞的防御機(jī)制(包括Hsp表達(dá))。細(xì)胞的這種慢性應(yīng)激可以遞送短期效力，但是不太容易預(yù)測(cè)對(duì)細(xì)胞應(yīng)答和生存力的長(zhǎng)期效應(yīng)。增強(qiáng)對(duì)既存應(yīng)激的應(yīng)答而在非應(yīng)激環(huán)境中不表現(xiàn)出效應(yīng)的輔誘導(dǎo)物化合物可以通過(guò)如下起作用而提供比非特異性應(yīng)激源更高程度的組織選擇性:增強(qiáng)對(duì)進(jìn)行中的疾病相關(guān)應(yīng)激的既存的、但是不足的應(yīng)激應(yīng)答。
[0036]Hsp70的遺傳增量調(diào)節(jié)
[0037]Hsp70的增加已經(jīng)在幾個(gè)過(guò)表達(dá)研究中表現(xiàn)出有益效果，且在許多情況下已經(jīng)與應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷的細(xì)胞保護(hù)或減弱相關(guān)聯(lián)(Broome等人，F(xiàn)ASEB J.，20:1549-1551, 2006 ；Choo-Kang 等人，Am J Physiol Lung Cell Mo I Physiol.,281:L58-68,2001 ；Chung 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 105 (5): 1739-1744，2008 ； Marber 等人，JClin Invest., 95: 1446-1456，1995 ；Muchowski 等人，Proc Natl Acad Sci U SA, 97:7841-7846，2000 ；Zheng 等人，J Cereb Blood Flow Metab.，28:53-63，2008)。
[0038]細(xì)胞或完整生物體向超過(guò)40°C的溫度的暴露(’熱應(yīng)激’)會(huì)造成伴侶蛋白(包括Hsp70)的增量調(diào)節(jié)。許多不同的補(bǔ)償機(jī)制在熱應(yīng)激中被活化，因此，難以評(píng)估哪些效應(yīng)僅由Hsp70造成。為了克服該挑戰(zhàn)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了在β_肌動(dòng)蛋白促進(jìn)下僅過(guò)表達(dá)大鼠Hsp70的小鼠。在這些轉(zhuǎn)基因小鼠中，大鼠可誘導(dǎo)的70-kD熱應(yīng)激蛋白的過(guò)表達(dá)會(huì)增加心臟對(duì)缺血性損傷的抗性(Marber等人，J Clin Invest.，95:1446-1456，1995)。在另一個(gè)研究中，Hsp72過(guò)表達(dá)小鼠表現(xiàn)出對(duì)飲食誘導(dǎo)的高血糖癥的抗性(Chung等人，ProcNatl Acad Sci USA, 105:1739-1744，2008)和氧化性應(yīng)激的年齡相關(guān)標(biāo)志物(脂質(zhì)過(guò)氧化作用、谷胱甘肽含量、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶水平)的下降(Broome等人，F(xiàn)ASEBJ.，20:1549-1551, 2006)。還已經(jīng)在Hsp70過(guò)表達(dá)小鼠中證實(shí)了 Hsp70的特定異形體的增加的表達(dá)(約10倍)，并伴有降低的對(duì)腦缺血/再灌注損傷的易感性(Zheng等人，J CerebBloodFlow Metab.，28:53-63，2008)。免于腦缺血的這種保護(hù)伴有遍布于腦整體中的NF κ B的活化的降低，這提示，Hsp70可以通過(guò)減輕炎癥性過(guò)程而改善缺血性損傷(Zheng等人，JCereb Blood Flow Metab., 28:53-63，2008)。已經(jīng)在亨廷頓病的體外模型中證實(shí)了 Hsp70的過(guò)表達(dá)對(duì)不連續(xù)的蛋白質(zhì)折疊過(guò)程的影響，攜帶延長(zhǎng)的多谷氨酰胺重復(fù)序列的亨廷頓蛋白的聚集在過(guò)表達(dá)Hsp70(或Hsp40)的酵母中顯著減少，從而提示這些伴侶蛋白在阻止該病原性蛋白的錯(cuò)誤折疊和/或聚集中的直接作用(Muchowski等人，Proc Natl Acad SciUSA, 97:7841-7846，2000)。
[0039]類(lèi)似地，在囊性纖維化的細(xì)胞模型中，含有易于錯(cuò)誤折疊的AF508突變體的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)的運(yùn)輸可以在具有質(zhì)粒誘導(dǎo)的Hsp70的過(guò)表達(dá)的IB-3細(xì)胞中正常化，從而暗示Hsp70在突變體CFTR的陪伴和正確折疊中起作用，使它能夠被運(yùn)輸至細(xì)胞表面(Choo-Kang 等人,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 281:L58-68, 2001)。
[0040]小 Hsp
[0041]不同于ATP酶伴侶蛋白HsplOO、Hsp90、Hsp70和Hsp60，具有保守的α-結(jié)晶結(jié)構(gòu)域的小Hsp (sHsp)會(huì)獨(dú)立于ATP水解而被動(dòng)地結(jié)合錯(cuò)誤折疊的中間體(Jakob等人，JBiol Chem.,268:1517-1520，1993)。在沒(méi)有應(yīng)激存在下，sHsp主要裝配成大寡聚體復(fù)合物(Garrido等人，Cell Cycle, 5:2592-2601，2006)，所述復(fù)合物在應(yīng)激條件下可以解離成兩親二聚體，后者阻止錯(cuò)誤折疊的多肽發(fā)生聚集(Jakob等人，J BiolChem.，268:1517-1520，1993)并保護(hù)膜免于熱分裂(Haslbeck 等人，Nat Struct MolBiol., 12:842-846, 2005 ；Horvath 等人,Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes, 1778:1653-1664，2008)。sHsp 與 Hsp70/Hsp40 和 HsplOO 或 GroEL/GroES 伴侶蛋白網(wǎng)絡(luò)一起在錯(cuò)誤折置的蛋白的重折置中協(xié)作(關(guān)于綜述，參見(jiàn)(Nakamoto等A , Cell Mol Life Sc1.，64:294-306，2007)。人 Hsp27 和 Hsp70 經(jīng)常(盡管非必然地)響應(yīng)于多種生理和環(huán)境刺激而共表達(dá)(Garrido等人，Cell Cycle, 5:2592-2601, 2006 ；Vigh 等人，Trends Biochem Sc1.，32:357-363，2007)。由于 sHsp 具有強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)性質(zhì)(Garrido等人，Cell Cycle, 5:2592-2601, 2006)，它們的抑制在針對(duì)癌癥的藥理學(xué)治療中是重要的(Didelot 等人，Curr Med Chem.，14:2839-2847，2007)，而 sHsp 的增量調(diào)節(jié)可以預(yù)防肝損傷(Kanemura 等人，J Gastrointest Surg., 13:66-73，2009)或由蛋白錯(cuò)誤折疊造成的病理學(xué)，諸如阿爾茨海默氏病(Fonte等人，J BiolChem283:784-791, 2008 ;Wu 等人，Neurobiol Aging, 31:1055-1058，2010)、帕金森氏病(Zourlidou 等 ):903-911, 2007) ο根據(jù)一項(xiàng)最近的研究，Hsp27可以在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中保護(hù)神經(jīng)元免于乙醇的急性和慢性毒性效應(yīng)(Toth等人，Cel I Stress andChaperones, 15:807-817，2010)。
[0042]盡管調(diào)節(jié)Hsp的小化合物是已知的，且它們中的一些是在臨床試驗(yàn)下，到目前為止它們都沒(méi)有作為藥學(xué)活性劑面市。對(duì)特定有效的Hsp調(diào)節(jié)化合物存在與日俱增的需求，所述化合物滿足苛求的生物學(xué)和藥學(xué)需求從而進(jìn)入人臨床試驗(yàn)。用于治療用途的理想候選物是不會(huì)誘導(dǎo)/沉默經(jīng)典熱激蛋白應(yīng)答本身的化合物。相反，它們僅調(diào)節(jié)被輕度物理或病理生理學(xué)應(yīng)激改變的特定種類(lèi)Hsp的表達(dá)。這樣的Hsp輔調(diào)節(jié)劑是獨(dú)特的藥物候選物，因?yàn)樗鼈兛梢栽鰪?qiáng)/減少患病細(xì)胞中的HSP表達(dá)而不顯著影響健康細(xì)胞，因而它們具有重大副作用的可能性更低。
[0043]因而，本發(fā)明的主要目的是，提供具有選擇性的應(yīng)激蛋白調(diào)節(jié)活性(特別是輔調(diào)節(jié)活性)的化合物，因此它們可用于治療神經(jīng)變性障礙、癌癥疾病、代謝綜合征、溶酶體貯積病、皮膚疾病，且另外可用在聯(lián)合治療中。
[0044]本發(fā)明提供了某些部分地新穎的具有選擇性的Hsp調(diào)節(jié)活性的1，4-二氫吡啶。已經(jīng)令人驚訝地和意外地發(fā)現(xiàn)，所述化合物表現(xiàn)出選擇性的Hsp輔調(diào)節(jié)活性，該活性到目前為止尚未關(guān)于1，4- 二氫吡啶衍生物進(jìn)行描述。
[0045]大量文獻(xiàn)公開(kāi)了 1，4- 二氫吡啶衍生物和它們的用途，但是它們都沒(méi)有公開(kāi)本發(fā)明的具體化合物作為Hsp調(diào)節(jié)劑的用途。
[0046]1，4-二氫吡啶在藥理學(xué)中作為L(zhǎng)-型鈣通道阻滯劑是特別眾所周知的(Edraki等人，Drug Discovery Today, 14:1058-1066，2009);并且已經(jīng)被廣泛地用于治療心血管疾病(Hope 和 Lazzara, Adv Intern Med.，27:435-52，1982)。已經(jīng)描述了用于治療糖尿病中的神經(jīng)病的鈣拮抗劑1，4-二氫吡啶(Taber, J.等人，US5，438，144)。4-(3-氯苯基)-5_取代的-氨甲?；?1，4-二氫吡啶-3-甲酸的衍生物表現(xiàn)出N-型鈣通道的選擇性抑制作用，并且可有效地治療:缺血性腦血管障礙的急性階段；進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、AIDS有關(guān)的癡呆、帕金森病等(Nakajo, A.等人，US6，610，717)。4-硝基苯基-1，4-二氫吡啶-5-膦酸的一些酯衍生物可用于治療癌癥或癌前病癥(Krouse,A.J., W02008/137107) 0已經(jīng)報(bào)道，具有濃縮的1，4-二氫吡啶骨架的化合物會(huì)降低升高的血糖水平(Οηο,Μ.等人，W02005/025507)或阻止癌細(xì)胞分裂(Mauger，J.，等人，W02007/012972)。2，6-未被取代的_1，4- 二氫吡啶衍生物具有sirtuin脫乙酰基酶活性，并且可以用于治療癌癥、代謝病、心血管病和神經(jīng)變性疾病(Antonello等人，J.Med.Chem.，52:5496-504, 2009)。已經(jīng)報(bào)道，N-取代的-1，4- 二氫吡啶具有冠狀血管擴(kuò)張和抗高血壓活性(Meyer，H.等人，HU164867)。一些N-取代的-1，4-二氫吡啶衍生物可用于通過(guò)改善血液粘度來(lái)治療急性和慢性缺血性障礙(Behner，0.，EP0451654)，而其它N-取代的衍生物表現(xiàn)出選擇性的Ca2+依賴(lài)性的K+通道調(diào)節(jié)活性，并且可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Heine, H., G., EP0705819 和 Heine, H., G., EP0717036)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0047]本發(fā)明涉及部分地新的1，4-二氫吡啶衍生物，其通過(guò)表現(xiàn)出Hsp調(diào)節(jié)活性而展示出廣泛實(shí)用性，并 且因此可用于治療和預(yù)防由Hsp介導(dǎo)的疾病和病理生理性病癥。
[0048]本發(fā)明是基于以下意外發(fā)現(xiàn):式(I)的1，4-二氫吡啶衍生物盡管對(duì)Ca-通道不具有作用或具有可忽略的作用，但是能夠選擇性地輔調(diào)節(jié)Hsp活性，這意味著，它們僅僅通過(guò)增強(qiáng)或抑制既存的應(yīng)激應(yīng)答而起作用，且在非應(yīng)激的或健康的系統(tǒng)中幾乎沒(méi)有作用或根本沒(méi)有作用，它們選擇性地在患病的組織中表現(xiàn)出作用，因此它們可以減少在健康組織中的不希望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。作為輔調(diào)節(jié)劑的式(I)的1，4-二氫吡啶衍生物可以為許多疾病狀態(tài)提供合適的治療藥物候選物。根據(jù)一個(gè)非限制性的實(shí)施方案，取決于涉及的具體Hsp類(lèi)別，式(I)的1，4-二氫吡啶衍生物可用于治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病、癌癥疾病、代謝綜合征、溶酶體貯積障礙或皮膚障礙。如早前所定義的，應(yīng)激蛋白輔調(diào)節(jié)劑是這樣的物質(zhì):其自己不會(huì)影響Hsp產(chǎn)生，但是可以與在不同的疾病狀態(tài)下存在的其它輕度應(yīng)激聯(lián)合地調(diào)節(jié)Hsp誘導(dǎo)。由于本發(fā)明的化合物能夠在不影響未應(yīng)激細(xì)胞的同時(shí)調(diào)節(jié)應(yīng)激細(xì)胞中的應(yīng)激應(yīng)答，與許多種類(lèi)的現(xiàn)有藥物相比，它們不可能產(chǎn)生重大副作用。
【具體實(shí)施方式】
[0049]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防性治療由熱激蛋白介導(dǎo)的障礙的式(I)的1，4- 二氫吡啶衍生物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥[0050]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療或預(yù)防性治療由熱激蛋白介導(dǎo)的障礙的由式(I)表示的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述熱激蛋白選自Hsp-70和Hsp-25。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述熱激蛋白介導(dǎo)的障礙選自神經(jīng)變性疾病、癌性疾病、代謝綜合征、溶酶體貯積病和皮膚障礙病癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用至少一種治療劑，所述至少一種治療劑選自可用于治療神經(jīng)變性疾病、癌性疾病、代謝綜合征、溶酶體貯積病或皮膚障礙的藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用至少一種治療劑，所述至少一種治療劑選自可用于治療癌性疾病的藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用至少一種治療劑，所述至少一種治療劑選自由植物生物堿組成的可用于治療癌性疾病的藥劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物和立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用治療有效量的長(zhǎng)春新堿。
8.一種用于治療或預(yù)防性治療由熱激蛋白介導(dǎo)的障礙的藥物和任選化妝品組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，和一種或多種藥學(xué)上可接受的或化妝上可接受的載體和/或賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物和任選化妝品組合物，其中所述障礙選自神經(jīng)變性疾病、癌性疾病、代謝綜合征、溶酶體貯積病和皮膚障礙病癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用至少一種治療劑，所述至少一種治療劑選自可用于治療神經(jīng)變性疾病、癌性疾病、代謝綜合征、溶酶體貯積病或皮膚障礙的藥劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用至少一種治療劑，所述至少一種治療劑選自可用于治療癌性疾病的藥劑。
12.根據(jù)權(quán) 利要求11所述的藥物組合物，其中可用于治療癌性疾病的治療劑選自植物生物堿。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述可用于治療癌性疾病的治療劑是長(zhǎng)春新堿。
14.一種用于聯(lián)合治療中的式(I)化合物或立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中所述聯(lián)合治療包括:與熱處理同時(shí)地、單獨(dú)地或順序地給患者施用有效量的式(I)化合物或立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是獨(dú)立地任選地被I或2個(gè)鹵素、鹵代CV6烷基取代的苯基；R2和R3是CV6烷基；R4和R5獨(dú)立地是任選地被氨基、單-或二 -((V6烷基)氨基取代的CV6烷基，或任選地被5-24元任選地稠合的雜環(huán)取代的Cu烷基，所述雜環(huán)通過(guò)氮連接且任選地包含另外1-3個(gè)N、0、S雜原子且任選地被Cu烷基或Cu烷氧基取代；R6是CV6烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被鹵代-CV6烷基取代的苯基；R2和R3是CV6烷基；R4和R5獨(dú)立地是任選地被單-或二- (Cu烷基)氨基取代的Cu烷基，或任選地被5-24元任選地稠合的雜環(huán)取代的CV6烷基，所述雜環(huán)通過(guò)氮連接且任選地包含另外1-3個(gè)N、O、S雜原子且任選地被CV6烷基或CV6烷氧基取代；R6是CV6烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被氟-Cu烷基取代的苯基；R2和R3是CV6烷基；R4和R5獨(dú)立地是任選地被二((V6烷基)氨基取代的C^6烷基，或任選地被5-12元任選地稠合的雜環(huán)取代的CV6烷基，所述雜環(huán)通過(guò)氮連接且任選地包含I個(gè)另外的N雜原子且任選地被(；_6烷基或Cu烷氧基取代；R6是Cu烷基。
18.一種選自以下的式⑴化合物: .1，2，6-三甲基-4-(4-氟苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-苯基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .2，6- 二甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1, 4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .I, 2，6-三甲基-4-(4-(1-咪唑基)苯基)_1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯；.6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)_1，2- 二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)_1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； .2-(2-二甲基氨基乙基)-1，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； .1,2-二甲基-6-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； .1-甲基-2，6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氫吡啶_3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； .1-甲基-2，6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； .4-(2-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； . 4- (2-氯苯基)-1-甲基-2，6- 二- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4- 二氫吡啶_3，5- 二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； . 4-(2-氯苯基)-1，2- 二甲基-6-(2-嗎啉-4-乙基)-1,4- 二氫吡啶_3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； .4-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]_1，4-二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯四鹽酸鹽； .4- (2-氯苯基)-2，6- 二- (2- 二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1, 4- 二氫吡啶_3，5_ 二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； .4-(4-三氟甲基苯基)-2，6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； . 4-(3, 5- 二氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4- 二氫吡啶_3，5- 二甲酸二甲酯； . 4-(3, 5_二氣苯基)_2，6_二-(2_二甲基氛基-乙基)-1-甲基_1，4-二氧批P定-3，5-二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； .4- (3, 5- 二氣苯基)-2- (2- 二甲基氛基_乙基)_1，6_ 二甲基-1, 4- 二氧批P定-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2，6- 二乙基-1-甲基-4-(三氟甲基-苯基)_1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)_1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸3-異丙基酯.5-甲基酯；.2-(2- 二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6- (2-哌啶-1-基-乙基)-4- (4-三氟-甲基-苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； . 2- (2- 二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6- (2-嗎啉-1-基-乙基)-4- (4-三氟-甲基-苯基)-1，4_ 二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； . 1-環(huán)丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4- 二氫吡啶-.3，.5- 二甲酸二乙酯； . 1-芐基-4- (4-三氟甲基-苯基)-1, 4- 二氫吡啶-.3，.5- 二甲酸二甲酯；. 1，2，6-三甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)_1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸單甲基酯； . 1，2，6-三甲基-4- (4-三氟甲基-苯基)-1, 4- 二氫吡啶_3，5- 二甲酸; . 1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二乙酯；. 2-[2- (1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-乙基]-.1，6- 二甲基-4- (4-三氟甲基-苯基)_1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯富馬酸鹽； . 2- [2- (6，7- 二甲氧基-1, 2，3，4-四氫異喹啉._2_基)-乙基]-1, 6- 二甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2-[2- (6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉_.2_基)-乙基]-6- (2- 二甲基-氨基-乙基)-1-甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1, 4- 二氫吡啶-.3，.5- 二甲酸二甲酯二鹽酸鹽； . 1，2-二甲基-6-[2-(1，2，4，5-四氫苯并[d]氮雜環(huán)庚三烯_3_基)-乙基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯富馬酸鹽； . 4-(呋喃-2-基-1，2，6-三甲基-1，4- 二氫吡啶-.3，.5- 二甲酸二甲酯；. 1，2，6-三甲基-4-(噻吩-3-基)_1，4- 二氫吡啶-.3，.5- 二甲酸二甲酯； . 1，2- 二甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1, 4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2-氰基-1，6- 二甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1, 4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； . 1，2- 二甲基-6-哌啶-1-基甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1, 4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2-(1,2, 3,4-四氫-1H-異喹啉-2-基甲基)_1，6_ 二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4_ 二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2-氰基-1-甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2-氰基-6-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯鹽酸鹽； . 2-氰基-1，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯或它們的立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及對(duì)映異構(gòu)富集形式的它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
20.一種藥物和任選化妝品組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，和一種或多種藥學(xué)上可接受的或化妝上可接受的載體和/或賦形劑。
21.一種藥物組合物，其包含與藥劑混合的根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和它們的組合，以及它們的多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑，所述藥劑可用于治療神經(jīng)變性疾病、癌性疾病、代謝綜合征、溶酶體忙積病或皮膚障礙。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用至少一種治療劑，所述至少一種治療劑選自可用于治療癌性疾病的藥劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中可用于治療癌性疾病的治療劑選自植物生物堿。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述可用于治療癌性疾病的治療劑是長(zhǎng)春新堿。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103998038SQ201280056976
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月24日
【發(fā)明者】F·富洛普, L·威馳, Z·土耳其, B·潘客, I·霍爾瓦斯, G·巴洛格, S·伯納斯, á·宏亞 申請(qǐng)人:里皮達(dá)特發(fā)展研究及咨詢(xún)公司