治療心血管疾病的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供日服一次的具有治療協(xié)同作用的藥物劑型以治療心血管疾病，其中所述劑型包括緩釋形型美托洛爾與一種或多種鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
【專利說明】治療心血管疾病的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及每天給予一次的具有治療協(xié)同作用的藥物劑型以治療心血管疾病，其中所述劑型包含緩釋型美托洛爾(metopiOlol)與一種或多種鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
[0002]發(fā)明背景
[0003]“心血管疾病或心血管障礙”意在指本領(lǐng)域已知的任何心血管疾病或心血管障礙，包括充血性心力衰竭、糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥，高同型半胱氨酸血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性心臟病、心臟瓣膜病、再狹窄、高血壓(如肺動(dòng)脈高血壓、不穩(wěn)定性高血壓、原發(fā)性高血壓、低腎素高血壓、鹽敏感性高血壓、低腎素和鹽敏感性高血壓、血栓性肺動(dòng)脈高壓；妊娠高血壓綜合征；腎血管性高血壓；高血壓依賴性終末期腎病、心血管手術(shù)相關(guān)的高血壓、高血壓伴左心室肥厚等)、舒張期功能障礙、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、腦梗死、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、腦血管疾病、心絞痛(包括慢性、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異型(普林茲邁托氏)心絞痛)、動(dòng)脈瘤、局部缺血性心臟病、腦缺血、心肌缺血、血栓形成、血小板聚集、血小板粘附、平滑肌細(xì)胞增殖、與醫(yī)療設(shè)備使用相關(guān)的血管或非血管并發(fā)癥、血管或非血管壁損傷、周圍性血管疾病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后新生內(nèi)膜增生、血管移植、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)、血栓栓塞事件、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈斑塊炎癥、栓塞、中風(fēng)、休克、心律不齊、心房纖顫或心房撲動(dòng)、血栓形成性閉塞和再閉塞性(occlusion and reclusion)腦血管疾病等。
[0004]許多個(gè)體發(fā)生嚴(yán)重甚至危及生命的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高，所述事件包括梗塞(心臟病發(fā)作)、心搏停止、充血性心力衰竭、中風(fēng)、周圍性血管疾病和/或跛行。風(fēng)險(xiǎn)因素眾多且在全世界人群中普遍存在。其包括吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥(高血清膽固醇)、高血壓、心絞痛、全身性紅斑狼瘡、心臟病發(fā)作先兆或中風(fēng)、血液透析、高同型半胱氨酸水平、肥胖、靜坐生活方式、接受器官移植、動(dòng)脈粥樣硬化等。需要能有效降低具有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體中心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的安全且方便的藥物制劑。
[0005]本領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)或已知的用于心血管疾病的治療和藥物包括但不限于:阻斷劑，例如阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、心得樂、心得安、噻嗎心安；阻斷劑，例如多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、芐唑啉；混合性α -和β -阻斷劑，例如布新洛爾、卡維地洛和柳胺芐心定。
[0006]β_阻斷劑(例如美托洛爾)通過阻斷心臟的腎上腺素刺激來發(fā)揮作用，從而減少心臟組織的需氧量。顯然，這解釋了其在心絞痛中的有益效果和心肌梗塞中的心肌保護(hù)作用。另外，阻斷劑使大部分動(dòng)脈性高血壓患者的血壓正?；@有可能歸因于對(duì)控制血流的外周阻力的額外作用。
[0007]美托洛爾(式I) 是β1_選擇性(心臟選擇性)腎上腺素能阻斷劑。其兩種鹽形式市售可得；其中之一是可以Lopressor?片劑形式獲得的酒石酸鹽，另一種是可以
Toprol?-XL片劑形式獲得的琥珀酸鹽。Toproi⑩-XL片劑包含23.75mg、47.5mg、95mg和190mg琥拍酸美托洛爾，分別等同于25mg、50mg、100mg和200mg酒石酸美托洛爾，USP。美托洛爾在聞血壓、心力裳竭和心纟父痛的治療中有指不。
[0008]用利尿劑或β -阻斷劑的初始治療通常是治療心血管疾病的第一方法。ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑和血管緊張素受體阻斷劑也可有效作為一線治療。因此，醫(yī)師需要從上述試劑種類中選擇供于初始治療。
[0009]鈣通道阻斷劑通過調(diào)節(jié)胞外鈣離子經(jīng)特定離子通道向這些細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)而在心肌和血管平滑肌的收縮過程中發(fā)揮重要作用。鈣通道阻斷劑通過阻斷心肌和血管中的電壓門控鈣通道(VGCC)來起作用。這使得細(xì)胞內(nèi)鈣減少，導(dǎo)致肌肉收縮減少。在心臟中，每次搏動(dòng)可用的鈣的減少致使肌收縮減少。在血管中，鈣的減少導(dǎo)致血管平滑肌收縮較少由此動(dòng)脈直徑增加(CCB不作用于靜脈平滑肌)，此現(xiàn)象稱為血管舒張。
[0010]血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)也稱為血管緊張素II受體拮抗劑、ATl-受體拮抗劑或“沙坦(sartan)”，是一組調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物。其主要用途是治療高血壓(血壓高)、糖尿病性腎病(歸因于糖尿病的腎損害)和充血性心力衰竭。血管緊張素II受體阻斷劑阻斷血管緊張素II ATl受體的活化。ATl受體的阻斷直接造成血管舒張，減少加壓素分泌、減少醛固酮生成和分泌等。所述組合效應(yīng)使血壓降低。
[0011]ACE抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是主要用于治療高血壓(血壓高)和充血性心力衰竭的一組藥物，盡管其也可處方用于心力衰竭、糖尿病性腎病、腎病、系統(tǒng)性硬化病、左心室肥大和其它疾病。其最初從在紋孔蝰蛇毒液中發(fā)現(xiàn)的化合物合成，其抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，ACE是調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的成分。
[0012]血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性。維持血壓的一個(gè)機(jī)制是 從腎細(xì)胞(具體是腎小球旁器)釋放一種稱為腎素的蛋白質(zhì)。這產(chǎn)生了另一種蛋白質(zhì)(血管緊張素)，其向腎上腺傳遞信號(hào)以生成醛固酮。該系統(tǒng)響應(yīng)血壓降低(低血壓)以及機(jī)體鹽-水平衡問題的標(biāo)志物而活化，如遠(yuǎn)端腎小管的鈉濃度下降、血容量減少和交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腎臟的刺激。所述情況下，腎釋放腎素，腎素起酶的作用并切斷血管緊張素原(該蛋白質(zhì)在肝中生成，并在血液中循環(huán))的除前10個(gè)氨基酸殘基以外的所有氨基酸殘基。這10個(gè)殘基隨后稱為血管緊張素I。然后，血管緊張素I通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)轉(zhuǎn)變成血管緊張素II。
[0013]血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)阻斷血管緊張素I向血管緊張素II轉(zhuǎn)化。因此，其降低動(dòng)脈阻力并增加靜脈容量；增加心輸出量、心指數(shù)、搏出功和搏出量；減少腎血管阻力；并導(dǎo)致尿鈉排泄(尿中的鈉排泄)增加。
[0014]根據(jù)病情和診斷，醫(yī)師傾向于將兩種或更多種抗高血壓藥物的組合處方給患者。預(yù)期這種組合對(duì)多種心血管疾病的控制效果更好。所述組合可作為2種單獨(dú)藥物在相同時(shí)間或不同時(shí)間分開給予。一些抗高血壓藥物的固定劑量組合市售可得。在可能情況下，醫(yī)師采用固定劑量組合以簡化給藥方案。一些市售可得的心血管藥物組合包
括Lopressor HCT* (美托洛爾和氫氯噻嗪)；Valturna* (阿利克侖半富馬酸鹽和繳沙坦)；Exforge HCT? (苯磺酸氨氯地平、氫氯噻嗪)；Exforge? (苯磺酸氨氯地平和纈沙坦)；Diovan HCT? (氫氯噻嗪和纈沙坦)；Twynsta^ (苯磺酸氨氯地平和替米沙坦)；MicardiS HCT* (氫氯噻嗪和替米沙坦)；Hyzaar? (氫氯噻嗪和洛沙坦鉀)；Avalide*(氫氯噻嗪和厄貝沙坦)；Atacand HCT* (坎地沙坦西酯和氫氯噻嗪)；Tribenzor*(苯磺酸氨氯地平、氫氯噻嗪和奧美沙坦酯);Aormi (苯磺酸氨氯地平和奧美沙坦酯)；Benicar HCT* (氫氯噻嗪和奧美沙坦酯)；Vaseretic"(馬來酸依那普利和氫氯噻嗪)；Quinareticfc (氫氯噻嗪和鹽酸喹那普利);Accuretic1* (氫氯噻嗪和鹽酸喹那普利)；Zestoreticx (氫氯噻嗪和賴諾普利)；Prinzideli (氫氯噻嗪和賴諾普利)；Lotrelli(苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利)；LotenSin HCT*'(苯磺酸氨氯地平和氫氯噻嗪)；
Capozidei,巰丙脯酸和氫氯噻嗪)(群多普利和鹽酸維拉帕米)。然而，這些
固定劑量組合使醫(yī)師無法根據(jù)患者需求在所述固定劑量組合內(nèi)調(diào)節(jié)藥物劑量。
[0015]這些心血管藥物組合還可與其他藥物(例如保心藥、血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、抗精神病藥?一起處方。該多重藥物的給予、復(fù)雜藥物方案和頻繁給藥使患者的依從性復(fù)雜化。由于心血管疾病通常是慢性疾病，涉及若干藥物的復(fù)雜藥物方案對(duì)患者的生活具有負(fù)面影響，導(dǎo)致不依從情況的產(chǎn)生。大部分患者往往很多時(shí)候會(huì)忘記劑量方案。此外，這使得醫(yī)師在聯(lián)合采用不同藥物時(shí)難以開出合適劑量的處方。另外，由于劑量方案的復(fù)雜性，藥劑師難以向所治療的患者解釋治療方案。因此，非依從性在所有3個(gè)層面發(fā)生，即醫(yī)師、藥劑師和患者層面。為了改善依從性，需要合適的依從性包裝品，其能使患者一目了然，其包括合適的固定劑量組合。
[0016]美國專利號(hào)4，572，909公開了氨氯地平；美國專利號(hào)4，446，325公開了阿雷地平；美國專利號(hào)4，772，596公開了阿折地平；美國專利號(hào)4，220，649公開了巴尼地平；美國專利號(hào)4，448，964公開了貝尼地平；美國專利號(hào)5，856，346公開了氯維地平；美國專利號(hào)4，466, 972公開了依拉地平；美國專利號(hào)4，885，284公開了依福地平；而美國專利號(hào)4，264,611公開了非洛地平。
[0017]美國專利號(hào)5，399，578公開了纈沙坦；歐洲專利號(hào)0502314公開了替米沙坦?’美國專利號(hào)5，138，069公開了洛沙坦；美國專利號(hào)5，270，317公開了厄貝沙坦；美國專利號(hào)5，583，141和5，736，555公開了阿齊沙坦；美國專利號(hào)5，196，444公開了坎地沙坦；美國專利號(hào)5，616，599公開了奧美沙坦；和美國專利號(hào)5，185，351公開了依普沙坦。
[0018]美國專利號(hào)4，374，829公開了依那普利；美國專利號(hào)4，587，258公開了雷米普利；美國專利號(hào)4，344，949公開了喹那普利；美國專利號(hào)4，508，729公開了培哚普利；美國專利號(hào)4，374，829公開了賴諾普利；美國專利號(hào)4，410，520公開了貝那普利；美國專利號(hào)4，508，727公開了咪達(dá)普利；美國專利號(hào)4，316，906公開了佐芬普利；美國專利號(hào)4，046，889和4，105，776公開了卡托普利；和美國專利號(hào)4，337，201公開了福辛普利。
[0019]下列專利和非專利文獻(xiàn)公開了含β -腎上腺素能阻斷劑和/或鈣通道阻斷劑的藥物組合物。
[0020]中國專利申請(qǐng)?zhí)?01249083公開了每天給予2次的緩釋基質(zhì)制品，所述制品包含氨氯地平和美托洛爾，其中25~45%的藥物在第一個(gè)小時(shí)中釋放，45~75%在第四個(gè)小時(shí)中釋放，超過75%在第八個(gè)小時(shí)中釋放。[0021]PCT專利申請(qǐng)?zhí)?999018957公開了阿替洛爾與苯磺酸氨氯地平的藥物組合。
[0022]美國專利號(hào)4，942，040公開了一種藥物制劑，其能控釋和緩釋二氫吡啶(如非洛地平)和β-腎上腺素能受體拮抗劑(即美托洛爾)。
[0023]Kumaravelrajan 等(Lipids in Health and Disease (2011)，10-51)公開了多孔滲透泵型控釋片(CPOP)系統(tǒng)，該系統(tǒng)以控制方式遞送硝苯地平(NP)和美托洛爾(MP)多達(dá)12小時(shí)。所開發(fā)的滲透系統(tǒng)對(duì)多藥物治療高血壓有效。
[0024]Trenkwalder 等(Journal of human hypertension, (1995)，9 (2)，S37-42)公開了一種緩釋(ER)制劑，其組合了 5mg非洛地平和50mg美托洛爾。
[0025]CTRI/2008/091/000190公開了一種隨機(jī)的開放標(biāo)簽；平行組的多中心研究，所述
研究比較美托洛爾XL加氨氯地平的固定劑量組合與所述組合的單獨(dú)組分的功效和安全性。
[0026]CTRI/2009/091/000269公開的單組試驗(yàn)評(píng)價(jià)了美托洛爾和氨氯地平的固定劑量
組合在原發(fā)性高血壓中的功效和耐受性。
[0027]下列專利和非專利文獻(xiàn)公開了含β -腎上腺素能阻斷劑和/或血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合物。
[0028]PCT專利申請(qǐng)?zhí)?01128016公開了含速釋隔室和緩釋隔室的制劑，所述速釋隔室包括β -腎上腺素能阻斷劑奈比洛爾并且所述緩釋隔室包括血管緊張素II受體阻斷劑洛沙坦。
[0029]印度專利申請(qǐng)?zhí)?205/MUM/2007公開了含β i受體拮抗劑奈比洛爾和血管緊張素II受體阻斷劑替米沙坦的藥物組合。
[0030]印度專利申請(qǐng)?zhí)?324/MUM/2008公開的藥物組合物包含血管緊張素II受體阻斷劑如洛沙坦鉀和β -選擇性腎上腺素能阻斷劑琥珀酸美托洛爾，采用單片基質(zhì)技術(shù)。
[0031]CTRI/2010/091/001438公開的單組試驗(yàn)評(píng)價(jià)了奧美沙坦和琥珀酸美托洛爾ER的固定劑量組合在患有心血管疾病的高血壓患者中的安全性和功效。
[0032]下列專利和非專利文獻(xiàn)公開了含β -腎上腺素能阻斷劑和/或ACE抑制劑的藥物組合物。
[0033]PCT專利申請(qǐng)?zhí)?007010501 ( ‘501)公開了含β -阻斷劑和ACE抑制劑的每天給予一次的藥物組合物，其中所述β-阻斷劑以緩釋型存在且所述ACE抑制劑以即釋型存在。所述組合物可在12-13小時(shí)段內(nèi)顯示美托洛爾釋放。
[0034]美國專利申請(qǐng)?zhí)?0050032879( ‘879)公開了 β -阻斷劑和ACE抑制劑組合在治療高血壓中的應(yīng)用。藥物可在12~15小時(shí)段內(nèi)從所述劑型中釋放，因而該組合可能不提供合適的協(xié)同效應(yīng)。
[0035]美托洛爾根據(jù)生物藥劑學(xué)分類方案(BCS)被分類為I類物質(zhì)，意味著其具有高溶解性和高滲透性。所述藥物在全腸道內(nèi)容易且完全吸收，但經(jīng)大量的首過代謝，導(dǎo)致生物利用度不完全(約50%)。苯磺酸氨氯地平是鈣通道阻斷劑種類中的典型示例，其微溶于水且略溶于乙醇。氨氯地平也經(jīng)歷大量的首過代謝。因此，配制采用固定劑量組合的每天給予一次的高水溶性美托洛爾劑型對(duì)藥劑師而言是一項(xiàng)有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，所述組合包括緩釋型美托洛爾和屬于鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑和ACE抑制劑的高水溶性活性物。[0036]上述現(xiàn)有技術(shù)中沒有一種提供含緩釋型美托洛爾與鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或ACE抑制劑的每天給予一次的，在現(xiàn)有個(gè)體藥物治療中是安全的并具有提高的治療效果的固定劑量制劑。揭示了含美托洛爾與一種或多種鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或ACE抑制劑的組合的現(xiàn)有技術(shù)并沒有提供具有所需協(xié)同療效的每天給予一次的劑型?，F(xiàn)有技術(shù)中公開的組合也沒有落實(shí)美托洛爾、鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或ACE抑制劑在配制成每天給予一次的劑型時(shí)的均勻釋放和生物利用度相關(guān)方面。本發(fā)明人開發(fā)了一種骨架劑型，所述骨架劑型包含^阻斷劑藥物與鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或ACE抑制劑的組合。獲自骨架片的釋放曲線不穩(wěn)定且在不同批次間不同。已發(fā)現(xiàn)由于美托洛爾的高溶解性和高滲透性，難以配制并獲得骨架劑型中的每天給予一次的制劑的緩釋。此外，制備含緩釋美托洛爾的固定劑量組合也是重大挑戰(zhàn)，因?yàn)楫?dāng)所述組合結(jié)合成單一單位劑型時(shí)難以實(shí)現(xiàn)所述組合的所需治療性釋放。因此，不斷需要開發(fā)含緩釋型美托洛爾與鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或ACE抑制劑的安全有效的新劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0037]—方面，本發(fā)明提供適于每天給予一次來治療心血管疾病的藥物劑型，所述藥物劑型包括緩釋型美托洛爾與一種或多種鈣通道阻斷劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
[0038]另一方面，本發(fā)明提供適于每天給予一次來治療心血管疾病的藥物劑型，所述藥物劑型包括緩釋型美托洛爾與一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
[0039]另一方面，本發(fā)明提供適于每天給予一次來治療心血管疾病的藥物劑型，所述藥物劑型包括緩釋型美托洛爾與一種或多種ACE抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
[0040]另一方面，本發(fā)明提供用于治療心血管疾病的每天給予一次的藥物劑型，其中所述劑型包括約25mg~200mg的緩釋型美托洛爾與約2.5mg~800mg的一種或多種鈣通道阻斷劑的固定劑量組合。
[0041]另一方面，本發(fā)明提供用于治療心血管疾病的每天給予一次的藥物劑型，其中所述劑型包括約25mg~200mg緩釋型美托洛爾與約20mg~約800mg血管緊張素II受體阻斷劑的固定劑量組合。
[0042]另一方面，本發(fā)明提供用于治療心血管疾病的每天給予一次的藥物劑型，其中所述劑型包括約25mg~200mg緩釋型美托洛爾與約Img~約IOOmg ACE抑制劑的固定劑量組合。
[0043]另一方面，用于治療心血管疾病的每天給予一次的藥物劑型顯示鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑和ACE抑制劑的速釋。
[0044]另一方面，所述劑型的緩釋型美托洛爾組分包含水膨脹性或水不溶性惰性核心，所述惰性核心被覆有一種或多種速率控制賦形劑。
[0045]另一方面，所述水膨脹性核心包括微晶纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉或其混合物。
[0046]另一方面，所述水不溶性惰性核心包括二氧化硅、玻璃顆粒、塑料樹脂顆?；蚱浠旌衔铩?br> [0047]另一方面，所述速率控制賦形劑包括一種或多種聚合物速率控制賦形劑、非聚合物速率控制賦形劑或其混合物。
[0048]另一方面，所述聚合物速率控制賦形劑選自下組:一種或多種纖維素衍生物；多元醇；糖類、樹膠及其衍生物；乙烯基衍生物、聚合物、共聚物或其混合物；馬來酸共聚物；聚亞烷基氧化物或其共聚物；丙烯酸聚合物和丙烯酸衍生物；或其任何組合，而非聚合物速率控制賦形劑選自下組:脂肪、蠟、脂肪酸、脂肪酸酯、長鏈一元醇或其酯或者其任何組
口 ο
[0049]另一方面，本發(fā)明提供用于治療心血管疾病的每天給予一次的藥物劑型，其中所述劑型包括緩釋型美托洛爾與某一試劑的固定劑量組合，所述試劑選自:一種或多種鈣通道阻斷劑、一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑和一種或多種ACE抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑；其特征在于該組合物顯示如此溶出曲線，從而在37°C ±0.5°C采用500mlpH6.8磷酸鹽緩沖劑作為釋放介質(zhì)并以USP2型溶出度儀2 (漿式，50rpm)檢測釋放速率時(shí)，少于6 %的美托洛爾或其鹽在I小時(shí)內(nèi)釋放且25 %~50 %的美托洛爾或其鹽在6小時(shí)內(nèi)釋放且至少90%的美托洛爾在20小時(shí)后釋放。
[0050]另一方面，所述藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自一種或多種稀釋劑、粘合劑、助流劑、增溶劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、懸浮劑、增稠劑或掩味劑。
[0051]另一方面，所述藥物劑型采用如下形式:片劑、膠囊劑、顆粒劑、片中片、膠囊中片、膠囊中顆粒、口腔崩解片、雙層片、三層片、鑲嵌片或混懸液。 [0052]另一方面，本發(fā)明提供治療選自下組的一種或多種疾病的方法:高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎機(jī)能不全、外周血管病、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙和慢性心力衰竭，其中所述方法包括向需要所述治療的患者給予含緩釋型美托洛爾與某一試劑的固定劑量組合的每天給予一次的藥物劑型，所述試劑選自:一種或多種鈣通道阻斷劑、一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑和一種或多種ACE抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑。
[0053]所述藥物組合物的實(shí)施方式可包括以下一種或多種特征。例如，所述藥學(xué)上可接受賦形劑可包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、膨脹劑、抗粘附劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色劑、調(diào)味齊?、包衣劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑、助流劑、螯合劑等本領(lǐng)域已知賦形劑，其可單獨(dú)使用或聯(lián)用。
[0054]發(fā)明詳述
[0055]本發(fā)明人在致力于開發(fā)含緩釋型美托洛爾與鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑、或ACE抑制劑的固定劑量組合的藥物組合物時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物提供可預(yù)測且均勻的溶出曲線，從而能在約24小時(shí)階段內(nèi)產(chǎn)生活性物的治療性有效釋放。
[0056]本發(fā)明提供含緩釋型美托洛爾與某一活性劑的每天給予一次的固定劑量藥物組合物，所述活性劑選自:鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑和ACE抑制劑。所述組合不僅是治療心血管疾病的安全有效藥物，還發(fā)現(xiàn)其具有提高功效的協(xié)同性。所述提高的功效可使心血管疾病處理簡化。
[0057]本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了含緩釋型美托洛爾與某一試劑的安全有效、每天給予一次、具有治療協(xié)同作用的藥物組合物，所述試劑選自:一種或多種鈣通道阻斷劑、一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑和一種或多種ACE抑制劑。根據(jù)初步研究，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)所述聯(lián)合療法相較單一療法使個(gè)體反應(yīng)改善至少10%。
[0058]本文所用的術(shù)語“美托洛爾”指美托洛爾基，或其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，美托洛爾鹽是琥珀酸鹽或酒石酸鹽。
[0059]在一個(gè)實(shí)施方式中，所述固定劑型包括23.75mg、47.5mg、95mg和190mg琥拍酸美托洛爾，其分別等同于25mg、50mg、IOOmg和200mg酒石酸美托洛爾，或等同于9.75mg、
19.5mg、39mg和78mg美托洛爾堿。
[0060]本文所用的術(shù)語“鈣通道阻斷劑”指鈣通道阻斷劑基，或其任何藥學(xué)上可接受鹽或酯。[0061]本文所用的術(shù)語“血管緊張素II受體阻斷劑”指血管緊張素II受體阻斷劑基，或其任何藥學(xué)上可接受鹽或酯。
[0062]本文所用的術(shù)語“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”或“ACE抑制劑”指血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑基，或其任何藥學(xué)上可接受鹽或酯。
[0063]本文所用的術(shù)語“鹽”指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽(如酸或堿)，其給予對(duì)象后能提供本發(fā)明化合物或者活性代謝物或其殘基。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，本發(fā)明化合物的“鹽”可衍生自無機(jī)或有機(jī)酸和堿。酸的示例包括但不限于:鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、2-萘磺酸、苯磺酸等。其它酸如草酸盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，但可用于制備鹽，所述鹽用作獲得本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間物。堿的示例包括但不限于:堿金屬(如鈉)氫氧化物、堿土金屬(如鎂)、氫氧化物、氨和式NW4+的化合物，其中W是Cy烷基，等等。鹽的示例包括但不限于:乙酸鹽、己二酸鹽、藻朊酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、氟庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。本文所用的術(shù)語“酯”指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的酯，其給予對(duì)象后能提供本發(fā)明化合物或者活性代謝物或其殘基。酯的代表性示例包括美多索米酯(medoxomil)、西來替昔酯(cilexetil)等。
[0064]出于本發(fā)明目的，“每天給予一次”指本發(fā)明組合物在24小時(shí)階段內(nèi)僅給予一次，從而提供治療上有益的活性劑血液水平。
[0065]本文所用的術(shù)語“固定劑量組合”指兩種或更多種單獨(dú)活性劑以確定的劑量在單一單位劑型中的組合。
[0066]術(shù)語“依從性”描述患者正確遵循所處方療程的意愿或程度。
[0067]本文所用的術(shù)語“治療協(xié)同”指通過固定劑量組合治療實(shí)現(xiàn)的治療效果，所述治療效果超過與該組合中所使用相同藥物相關(guān)的單一療法獲得的最優(yōu)效果。例如，X是通過“A”藥物獲得的治療效果，Y是通過“B”藥物給藥后獲得的治療效果，因此當(dāng)“A”和“B”藥物一起給予時(shí)，預(yù)期治療效果會(huì)是“X+Y”，但當(dāng)所述兩種藥物以固定劑量組合共給予獲得的治療效果超過“X+Y”即“ (X+Y)*Z”時(shí)(其中Z大于I)，認(rèn)為所述組合具有治療協(xié)同作用。[0068]本文所用的短語“惰性核心”包括水不溶性和非水膨脹性的核心。
[0069]本文所用的短語“不溶性”指不溶于水的惰性核心。
[0070]本文所用的短語“非膨脹性”指24小時(shí)后具有20%或更少膨脹的惰性核心。
[0071]本文所用的術(shù)語“嵌入片”或“鑲嵌片”指分層片劑類型，其中頂面完全暴露，而不是核心片劑完全被包衣圍繞。
[0072]本文所用的術(shù)語“嵌入所述層”指美托洛爾片劑可在所述層的任何位置存在。
[0073]本文所用的術(shù)語“生物可利用”包括但不限于活性劑在給藥后可被作用位點(diǎn)利用的速度和程度。
[0074]術(shù)語“Ci±”是所述給藥間隔內(nèi)獲得的最高血漿藥物濃度。
[0075]術(shù)語“--±”是給予劑型后經(jīng)過的時(shí)間段，此時(shí)活性劑血漿濃度達(dá)到給藥間隔內(nèi)的最高血漿濃度。
[0076]本文所用的術(shù)語“AUCm”指從給藥到在時(shí)間t最后觀察濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。
[0077]本文所用的術(shù)語“AUCV。”指延伸至無限時(shí)間的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。
[0078]術(shù)語“平均”在藥代動(dòng)力學(xué)值前時(shí)(如平均--±)，代表取自患者群或健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)值的平均值。
[0079]本發(fā)明提供用于治療心血管疾病的每天給予一次、具有治療協(xié)同作用的藥物劑型，其中所述劑型包括緩釋型美托洛爾與某一試劑的固定劑量組合，所述試劑選自:一種或多種鈣通道阻斷劑、一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑和一種或多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑。
[0080]所述鈣通道阻斷劑可選自但不限于:氨氯地平、芐普地爾、克侖硫卓、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、咪拉地爾、心可定；司莫地爾、特羅地林、依高地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、哌克昔林、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、氯維地平、依拉地平、依福地平、非洛地平、普拉地平(pranidipineor)和戊脈安中的一種或多種。
[0081 ] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述鈣通道阻斷劑是氨氯地平或硝苯地平或兩者。
[0082]鈣通道阻斷劑的優(yōu)選鹽包括:苯磺酸氨氯地平、鹽酸芐普地爾、鹽酸地爾硫卓、鹽酸尼卡地平和鹽酸維拉帕米。
[0083]所述血管緊張素II受體阻斷劑可選自但不限于:纈沙坦、替米沙坦、洛沙坦、厄貝沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦和奧美沙坦中的一種或多種。
[0084]在一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管緊張素II受體阻斷劑是纈沙坦或奧美沙坦或兩者。
[0085]血管緊張素II受體阻斷劑的優(yōu)選的鹽或酯包括:洛沙坦鉀、坎地沙坦西酯、奧美沙坦酯和甲磺酸依普羅沙坦。
[0086]所述ACE抑制劑可選自但不限于:貝那普利、甲巰丙脯酸、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、倫唑普利、扎普利、螺普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、螺普利拉、群多普利、佐芬普利和喹那普利中的一種或多種。
[0087]在一個(gè)實(shí)施方式中，所述ACE抑制劑是賴諾普利或依那普利或兩者。
[0088]ACE抑制劑的優(yōu) 選的鹽或酯包括:鹽酸貝那普利、馬來酸依那普利、福辛普利鈉、二水賴諾普利、培哚普利叔丁胺鹽和鹽酸喹那普利。
[0089]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的每天給予一次、具有治療協(xié)同作用的藥物劑型包括緩釋型美托洛爾與鈣通道阻斷劑，所述劑型中美托洛爾與鈣通道阻斷劑的量的范圍分別為是25mg~約200mg和約2.5mg~約800mg。
[0090]在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述每天給予一次、具有治療協(xié)同作用的藥物劑型包括采用下列組合的緩釋型美托洛爾與鈣通道阻斷劑:
【權(quán)利要求】
1.一種適于每天給予一次的用于治療心血管疾病的藥物劑型，所述藥物劑型包含緩釋型美托洛爾與一種或多種鈣通道阻斷劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其特征在于，所述鈣通道阻斷劑包括如下一種或多種:氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、芐環(huán)烷、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、克侖硫卓、氯維地平、地爾硫卓、依福地平、依高地平、依他苯酮、非洛地平、芬地林、氟桂利嗪、戈洛帕米、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、利多氟嗪、洛美利嗪、馬尼地平、咪拉地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普拉地平、心可定、司莫地爾、特羅地林和戍脈安。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型包含約25mg~約200mg美托洛爾和約2.5mg~約800mg鈣通道阻斷劑。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型顯示鈣通道阻斷劑的即釋。
5.一種用于治療心血管疾病且適于每天給予一次的藥物劑型，所述藥物劑型包含緩釋型美托洛爾和一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物劑型，其特征在于，所述血管緊張素II受體阻斷劑包括如下一種或多種:纈沙坦、替米沙坦、洛沙坦、厄貝沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦和奧美沙坦。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型包括約25mg~約200mg美托洛爾和約20mg~約800mg血管緊張素II受體阻斷劑。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型顯示血管緊張素II受體阻斷劑的即釋。
9.一種用于治療心血管疾病且適于每天給予一次的藥物劑型，所述藥物劑型包含緩釋型美托洛爾和一種或多種ACE抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其特征在于，所述ACE抑制劑包括如下一種或多種:貝那普利、甲巰丙脯酸、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、倫唑普利、扎普利、螺普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、螺普利拉、群多普利、佐芬普利、咪達(dá)普利和喹那普利。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型包括約25mg~約200mg美托洛爾和約Img~約IOOmg ACE抑制劑。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型顯示ACE抑制劑的即釋。
13.如權(quán)利要求1、5或9所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型包括一種或多種水膨脹性或水不溶性的惰性核心，所述惰性核心由一種或多種速率控制賦形劑被覆。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物劑型，其特征在于，所述水膨脹性核心包括微晶纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉或其混合物。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物劑型，其特征在于，所述水不溶性惰性核心包括二氧化硅、玻璃顆粒、塑料樹脂顆粒 或其混合物。
16.如權(quán)利要求1、5、9或13所述的藥物劑型，其特征在于，所述速率控制賦形劑包括聚合物速率控制賦形劑、非聚合物速率控制賦形劑或其混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物劑型，其特征在于，所述聚合物和非聚合物速率控制賦形劑包括如下一種或多種:纖維素衍生物；多元醇；糖類、樹膠及其衍生物；乙烯基衍生物、聚合物、共聚物或其混合物；馬來酸共聚物；聚亞烷基氧化物或其共聚物；丙烯酸聚合物和丙烯酸衍生物；脂肪；蠟；脂肪酸；脂肪酸酯；長鏈一元醇或其酯；或其混合物。
18.如權(quán)利要求1、5或9所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型顯示如此溶出曲線，從而在37°C ±0.5°C采用500ml pH6.8的磷酸鹽緩沖劑作為釋放介質(zhì)并以USP2型溶出度儀(漿式，50rpm)檢測釋放速率時(shí)，少于約6%的美托洛爾在I小時(shí)內(nèi)釋放；約25%~約50%的美托洛爾在6小時(shí)內(nèi)釋放且至少90%的美托洛爾在20小時(shí)后釋放。
19.如權(quán)利要求1、5或9所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型是如下形式:片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、片中片、膠囊中片、膠囊中顆粒劑或丸劑、雙層片、三層片和鑲嵌片。
20.一種治療以下一種或多種疾病的方法:高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管病、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、慢性心力衰竭，其中所述方法包括向需要所述治療的患者給予權(quán)利要求1、5或9所述的藥物劑型 。
【文檔編號(hào)】A61K38/55GK103906508SQ201280052660
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月26日
【發(fā)明者】M·M·科古勒, P·D·納克哈特, A·古普塔, G·K·簡恩 申請(qǐng)人:沃克哈特有限公司