Hcv蛋白酶抑制劑的晶體形式的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及HCV抑制化合物的不同形式。
【專利說(shuō)明】HCV蛋白酶抑制劑的晶體形式
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及HCV抑制化合物的不同形式。HCV抑制化合物具有治療和研究用途。
[0002]發(fā)明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是嚴(yán)重的健康問(wèn)題。HCV感染在相當(dāng)大量的感染個(gè)體中引起慢性肝病，如肝硬變和肝細(xì)胞癌。幾種病毒編碼的酶是治療干預(yù)的公認(rèn)靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3 )、絲氨酸蛋白酶(NS3 )、解旋酶(NS3 )和RNA依賴的RNA聚合酶(NS5B )。
[0003]在不同參考文獻(xiàn)中論述了 HCV感染的潛在治療，包括Balsano，Mini Rev.Med.Chem.8(4): 307-318，2008，Ronn 等人，Current Topics in MedicinalChemistry8\ 533-562, 2008，Sheldon 等 k，Expert Opin.1nvestig.Drugs16(8):1171-1181, 2007 和 De Francesco 等人，Antiviral Research ^:1-16, 2003。
[0004]描述能夠抑制HCV蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物的公開文獻(xiàn)的實(shí)例包括 McCauley 等人，W02011014487 ；Harper 等人，W02010011566 ；Liverton 等人，W02009134624 ；McCauley 等人，W02009108507 ；Liverton 等人，W02009010804 ；Liverton等人，W02008057209 ；Liverton 等人，W02008051477 ；Liverton 等人，W02008051514 ；Liverton 等人，W02008057208 ；Crescenzi 等人，W02007148135 ；Di Francesco 等人，W02007131966 ； Ho I 1way 等人，W02007015855 ； Ho I 1way 等人，W02007015787 ；Holloway 等人，W02007016441 ;Holloway 等人，W02006119061 ;Liverton 等人，J.Am.Chem.Soc.，130:4607-4609，2008 JBLiverton等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy 54:305—311，2010。
[0005]發(fā)明概述
本發(fā)明包括化合物A的不同形式或其可藥用鹽:
【權(quán)利要求】
1.化合物A，其具有選自以下的形式: a)水合物III，其中水合物III的特征在于(i)其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約20.5,5.0和18.2度的2 Θ值；或(ii)其固態(tài)碳-13 CPMAS NMR包含在大約 5.14,6.31,12.49,18.35,26.81,28.03,30.33,31.27,34.95,35.99,38.68,42.01、54.93,56.39,60.14,74.20,107.02,120.11,121.60,129.73,134.35,135.95,142.89、148.47,155.37,157.32,160.90,168.32,172.17 和 175.53 ppm 的峰； b)水合物II，其中水合物II的特征在于其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約11.7,16.6和11.2度的2 Θ值； c)結(jié)晶Na鹽，其特征在于其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約18.4、9.I 和 9.8度的20 值； d)結(jié)晶K鹽，其特征在于其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約18.2,8.9 和 20.3 度的 2 Θ 值； e)水合物I，其中水合物I的特征在于(i)其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約8.6、20.6和26.6度的2 Θ值；或(ii)其固態(tài)碳-13 CPMAS NMR包含在大約4.22,7.23,11.45,17.79,24.04,26.95,28.29,31.15,32.47,32.47,33.46,34.03,35.74、42.32,53.50,56 .05,56.96,77.49,108.95,119.65,122.55,131.05,133.13,135.38、142.28,150.78,156.03,157.99,161.36,171.40,173.42,174.30 ppm 的峰； f)水合物IV，其中水合物IV的特征在于(i)其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約14.7、11.5和7.1度的2 Θ值；或(ii)其固態(tài)碳-13 CPMAS NMR包含在大約 3.90,5.30,6.99,10.49,13.13,17.81,24.73,27.52,28.14,29.42,31.02,32.80,36.08、39.22,42.45,53.62,55.93,59.14,60.76,74.77,109.22,111.19,11.38,120.24,122.50、133.96,139.74,147.2,148.90,154.65,158.25,159.53,160.12,170.14,171.05,172.08、173.47 和 174.46 ppm 的峰； g)水合物V，其中水合物V的特征在于(i)其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約9.1、18.3和19.8度的2Θ值；或(ii)其固態(tài)碳-13 CPMAS NMR包含在大約 7.86,8.92,13.10,18.31,23.72,27.44,28.47,30.77,35.79,36.25,37.15,37.15、42.95,53.13,55.67,57.31,60.47,62.06,75.09,110.59,112.24,118.32,132.18,134.05、135.83,139.88,148.30,155.19,157.97,159.41,170.31 和 175.20 的峰；和 h)水合物VI，其中水合物VI的特征在于(i)其使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖包含在大約20.5、12.8和19.4度的2 Θ值；或(ii)其固態(tài)碳-13 CPMAS NMR包含在大約 4.87,6.24,11.70,12.85,18.36,26.55,28.31m 31.51,34.98,38.47,42.09,54.27、56.12,60.10,73.49,73.97,105.91,108.04,118.39,119.75,121.33,129.96,133.87、136.13,142.26,142.97,146.85,148.36,154.97,157.32,160.71,168.23,172.21和 175.34ppm的峰。
2.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
3.治療患者的HCV的方法,其包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
4.用于治療患者的HCV的藥物的制備，所述藥物包含有效量的權(quán)利要求1的化合物。
5.權(quán)利要求1的化合物，其用于治療HCV。
6.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中所述化合物A是水合物III，其制備方法包括使用80:20 v/v丙酮:水至0:100 v/`v丙酮:水的丙酮/水比率使化合物A結(jié)晶和干燥。
【文檔編號(hào)】A61K38/12GK103889439SQ201280050382
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年8月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月19日
【發(fā)明者】G.L.伯伊特納, R.M.小溫斯羅, E.J.蔡, C.S.舒爾茨, J.斯科特, J.D.阿雷唐多, L.阿蒂諾 申請(qǐng)人:默沙東公司, 默沙東有限公司