用于調(diào)節(jié)細胞因子活性的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)細胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎的方法，其包括將脂肪酸衍生物施用于哺乳動物個體。本發(fā)明還涉及用于調(diào)節(jié)細胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎的組合物，其包含脂肪酸衍生物。
【專利說明】用于調(diào)節(jié)細胞因子活性的方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)細胞因子活性的方法。本發(fā)明還涉及用于免疫調(diào)節(jié)的方法。
[0002]背景
細胞因子和趨化因子是細胞活化后分泌的蛋白，其調(diào)節(jié)活體內(nèi)多種細胞的存活、增殖、分化和功能。它們在細胞通訊和調(diào)節(jié)對體內(nèi)穩(wěn)態(tài)或生物防御性的應答中是重要的。細胞因子是由各種類型的細胞(諸如T細胞)產(chǎn)生的信號傳遞分子的一般類別，其引導免疫應答，而趨化因子是引導白血細胞向受感染或受損傷的組織遷移的特定類別的細胞因子。細胞因子和趨化因子兩者都使用化學信號來誘導其他細胞中的變化，但后者專門引起細胞移動。
[0003]細胞因子包括，例如，白介素(IL)，包括超過30種類型諸如IL-1 a、IL-1 β、IL-
2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11 至-37 ;干擾素(IFN)諸如 IFN-a、IFN-β 和 IFN-Y ；腫瘤壞死因子(TNF)諸如TNF-α和TNF-β ;轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)諸如TGF-α和TGF-β ；集落刺激因子(CSF)諸如粒細胞集落剌激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、紅細胞生成素(EPO)、干細胞因子(SCF)和單核細胞趨化和活化因子(MCAF);生長因子(GF)諸如表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血小板衍生生長因子O3DGF)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)、角質(zhì)形成細胞生長因子(KGF)、血小板生成素(TPO)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP);和其他多肽因子包括LIF、kit配體(KL)、MPO (髓過氧化物酶)和CRP (C-反應蛋白)；C0X(環(huán)氧酶)諸如COX-1、C0X-2 和 C0X-3、 N0S (—氧化氮合成酶)諸如 N0S_1、N0S_2 和 N0S-3 ；S0CS (細胞因子信號傳遞抑制因子)諸如CIS、SOCS-U-2, -3、-4、-5、-6和-7等等。
[0004]存在兩種主要類別的趨化因子，CXC和CC。CXC趨化因子，諸如嗜中性粒細胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要趨化嗜中性粒細胞和T淋巴細胞，而CC趨化因子諸如RANTES、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)包括MIP-Ια和ΜΙΡ_1β、角質(zhì)形成細胞衍生趨化因子(KC)、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、和MCP-5)和嗜酸性粒細胞趨化因子(-1和-2)則趨化巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜伊紅細胞、嗜中性粒細胞、樹突狀細胞和嗜堿細胞等其他細胞類型。還存在趨化因子淋巴細胞趨化因子-1、淋巴細胞趨化因子-2 (兩者都是C趨化因子)和fractalkine趨化因子(CX3C趨化因子)，其不屬于任一主要趨化因子亞家族。
[0005]盡管已經(jīng)更好地理解了這些信號傳遞途徑的活化，但是對這些途徑的調(diào)節(jié)(包括使用負或正反饋回路)知之甚少。這是重要的，因為一旦細胞已經(jīng)開始對刺激作出應答，調(diào)節(jié)應答的強度和持續(xù)時間和關(guān)閉信號傳導是關(guān)鍵的。同樣期望隨情況需要全身地或甚至局部地增加應答強度。
[0006]脂肪酸衍生物，是有機羧酸類的成員，其包含在人或其他哺乳動物的組織或器官中，并且表現(xiàn)出寬范圍的生理活性。一些自然界中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸衍生物通常具有式(A)中顯示的前列腺烷酸骨架:
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物，其用于在哺乳動物個體中調(diào)節(jié)細胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎，其包含有效量的式(I)表示的脂肪酸衍生物:
2.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物,其中Z是C=0。
3.如權(quán)利要求1-2中任一項所述的藥物組合物，其中B是-CH2-CH2-。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中L是羥基或氧代，M是氫或羥基，N 是氫,B 是-CH2-CH2-且 Z 是 C=O。
5.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中Ra被單鹵素或二鹵素取代。
6.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中B是-CH2-CH2-,Ra被單鹵素或二鹵素取代。
7.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
8.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中B是-CH2-CH2-且Ra被單氟或二氟取代。
9.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
10.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
11.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是_ CH2-CH2-且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
12.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，Z是C=0，Ra被單鹵素或二鹵素取代。
13.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是-CH2-CH2-, Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
14.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是-CH2-CH2-, R1是飽和的二價低級或中級脂族烴且Ra被單氟或二氟取代。
15.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是-CH2-CH2-, Z是C=O, R1是飽和的二價低級或中級脂族經(jīng)。
16.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中所述脂肪酸衍生物是(~) -7-[ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-(1, 1- 二氟戍基)-2_羥基_6_氧代八氫環(huán)戍二烯并[b]批喃-5-基]庚酸、(_) -7- {(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- [ (3S) _1，1- 二氟 _3_ 甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸或(_) -7- [ (IR, 2R) -2- (4，4- 二氟-3-氧代辛基)-5_氧代環(huán)戊基]庚酸或其官能衍生物。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，所述免疫調(diào)節(jié)用于治療細胞因子介導的疾病。`
18.式(I)表示的脂肪酸衍生`物用于制備藥物的用途，所述藥物用于在哺乳動物個體中調(diào)節(jié)細胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎，

19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中Z是C=0。
20.如權(quán)利要求18-19中任一項所述的用途，其中B是-CH2-CH2-O
21.如權(quán)利要求18-20中任一項所述的用途，其中L是羥基或氧代，M是氫或羥基，N是氧，B 是 _ CH2-CH2-且 Z 是 C=O。
22.如權(quán)利要求18所述的用途,其中Ra被單鹵素或二鹵素取代。`
23.如權(quán)利要求18所述的用途，其中B是-CH2-CH2-,Ra被單鹵素或二鹵素取代。
24.如權(quán)利要求18所述的用途，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
25.如權(quán)利要求18所述的用途，其中B是-CH2-CH2-且Ra被單氟或二氟取代。
26.如權(quán)利要求18所述的用途，其中Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
27.如權(quán)利要求18所述的用途，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
28.如權(quán)利要求18所述的用途，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是-CH2-CH2-且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
29.如權(quán)利要求18所述的用途，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，Z是C=O,Ra被單鹵素或二鹵素取代。
30.如權(quán)利要求18所述的用途,其中L是氧代,M是氧或羥基，N是氧,B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
31.如權(quán)利要求18所述的用途,其中L是氧代,M是氫或羥基,N是氫,B是-CH2-CH2-,R1是飽和的二價低級或中級脂族烴且Ra被單氟或二氟取代。
32.如權(quán)利要求18所述的用途,其中L是氧代,M是氧或羥基,N是氧,B是-CH2-CH2-,Z是C=O, R1是飽和的二價低級或中級脂族烴。
33.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述脂肪酸衍生物是(~) -7-[ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-(1, 1- 二氟戍基)-2_羥基_6_氧代八氫環(huán)戍二烯并[b]批喃-5-基]庚酸、(_) -7- {(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-[ (3S) _1，1- 二氟 _3_ 甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸或(_) -7- [ (IR, 2R) -2- (4，4- 二氟-3-氧代辛基)-5_氧代環(huán)戊基]庚酸或其官能衍生物。
34.如權(quán)利要求18-33中任一項所述的用途，所述免疫調(diào)節(jié)用于治療細胞因子介導的疾病。
35.式(I)表示的脂肪酸衍生物在哺乳動物個體中調(diào)節(jié)細胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎的用途，
36.如權(quán)利要求35所述的用途，其中Z是C=0。
37.如權(quán)利要求35-36中任一項所述的用途，其中B是-CH2-CH2-O
38.如權(quán)利要求35-37中任一項所述的用途，其中L是羥基或氧代，M是氫或羥基，N是氧，B 是 _ CH2-CH2-且 Z 是 C=O。
39.如權(quán)利要求35所述的用途，其中Ra被單鹵素或二鹵素取代。
40.如權(quán)利要求35所述的用途，其中B是-CH2-CH2-,Ra被單鹵素或二鹵素取代。
41.如權(quán)利要求35所述的用途，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
42.如權(quán)利要求35所述的用途，其中B是-CH2-CH2-且Ra被單氟或二氟取代。
43.如權(quán)利要求35所述的用途，其中Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
44.如權(quán)利要求35所述的用途，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
45.如權(quán)利要求35所述的用途，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是-CH2-CH2-且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
46.如權(quán)利要求35所述的用途，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，Z是C=O,Ra被單鹵素或二鹵素取代。
47.如權(quán)利要求35所述的用途,其中L是氧代,M是氫或羥基,N是氫,B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
48.如權(quán)利要求35所述的用途,其中L是氧代,M是氧或羥基,N是氧,B是-CH2-CH2-,R1是飽和的二價低級或中級脂族烴且Ra被單氟或二氟取代。
49.如權(quán)利要求35所述的用途,其中L是氧代,M是氧或羥基,N是氧,B是-CH2-CH2-,Z是C=O, R1是飽和的二價低級或中級脂族烴。
50.如權(quán)利要求35所述的用途，其中所述脂肪酸衍生物是(~) -7-[ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-(1, 1- 二氟戍基)-2_羥基_6_氧代八氫環(huán)戍二烯并[b]批喃-5-基]庚酸、(_) -7- {(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- [ (3S) _1，1- 二氟 _3_ 甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸或(_) -7- [ (IR, 2R) -2- (4，4- 二氟-3-氧代辛基)-5_氧代環(huán)戊基]庚酸或其官能衍生物。
51.如權(quán)利要求35-50中任一項所述的用途，所述免疫調(diào)節(jié)用于治療細胞因子介導的疾病。
52.用于在哺乳動物個體中調(diào)節(jié)細胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎的方法，其包括將有效量的式(I)表示的脂肪酸衍生物施用于需要其的個體，
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中Z是C=0。
54.如權(quán)利要求52-53中任一項所述的方法，其中B是-CH2_CH2-。
55.如權(quán)利要求52-54中任一項所述的方法，其中L是羥基或氧代，M是氫或羥基，N是氧，B 是 _ CH2-CH2-且 Z 是 C=O。
56.如權(quán)利要求52所述的方法，其中Ra被單鹵素或二鹵素取代。
57.如權(quán)利要求52所述的方法，其中B是-CH2-CH2-,Ra被單鹵素或二鹵素取代。
58.如權(quán)利要求52所述的方法，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
59.如權(quán)利要求52所述的方法，其中B是-CH2-CH2-且Ra被單氟或二氟取代。
60.如權(quán)利要求52所述的方法，其中Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
61.如權(quán)利要求52所述的方法，其中B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單氟或二氟取代。
62.如權(quán)利要求52所述的方法，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，B是-CH2-CH2-且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
63.如權(quán)利要求52所述的方法，其中L是氧代，M是氫或羥基，N是氫，Z是C=0，Ra被單鹵素或二鹵素取代。
64.如權(quán)利要求52所述的方法,其中L是氧代,M是氫或羥基,N是氫,B是-CH2-CH2-,Z是C=O且Ra被單鹵素或二鹵素取代。
65.如權(quán)利要求52所述的方法,其中L是氧代,M是氫或羥基,N是氫,B是-CH2-CH2-,R1是飽和的二價低級或中級脂族烴且Ra被單氟或二氟取代。
66.如權(quán)利要求52所述的方法,其中L是氧代,M是氫或羥基,N是氫,B是-CH2-CH2-,Z是C=O, R1是飽和的二價低級或中級脂族烴。
67.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述脂肪酸衍生物是(-) -7-[ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-(1, 1- 二氟戍基)-2_羥基_6_氧代八氫環(huán)戍二烯并[b]批喃-5-基]庚酸、(_) -7- {(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-[ (3S) _1，1- 二氟 _3_ 甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸或(_) -7- [ (IR, 2R) -2- (4，4- 二氟-3-氧代辛基)-5_氧代環(huán)戊基]庚酸或其官能衍生物。
68.如權(quán)利要求52-67中任一項所述的方法 ，所述免疫調(diào)節(jié)用于治療細胞因子介導的疾病。
【文檔編號】A61P1/04GK103781482SQ201280030108
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月19日
【發(fā)明者】上野隆司 申請人:蘇坎波公司