包含蕪地溴銨和皮質(zhì)類固醇的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及毒蕈堿受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的組合，和所述組合在治療通過M3毒蕈堿乙酰膽堿受體和/或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾病如哮喘中的用途。
【專利說明】包含蕪地溴銨和皮質(zhì)類固醇的組合
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療通過M3毒蕈堿乙酰膽堿受體和/或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾病，例如用于治療炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘的治療劑的組合。
[0002]更特別地，本發(fā)明涉及毒蕈堿受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的組合，和所述組合在治療通過M3毒蕈堿乙酰膽堿受體和/或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾病中的用途。
[0003]更特別地，本發(fā)明涉及包含4-[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鐵雙環(huán)[2.2.2]辛燒溴化物(蕪地溴銨(umeclidinium bromide))和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羥基-16 α -甲基_3_氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸氟甲酯(糠酸氟替卡松)的新藥物組合產(chǎn)品和所述組合產(chǎn)品在藥物，特別是在治療通過M3毒蕈堿乙酰膽堿受體和/或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾病，例如在治療炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘中的用途。
_4] 發(fā)明背景
哮喘是氣道的慢性炎性病癥，其影響全世界約3億人。所述病癥特征在于廣泛、可變和可逆的氣流阻塞，并且哮喘患者通常經(jīng)歷呼吸急促、胸悶、氣喘和咳嗽的發(fā)作。
[0005]英國(guó)哮喘管理指南(BritishGuidelines on the Management of Asthma)(英國(guó)胸科協(xié)會(huì)(British Thoracic Society))規(guī)定，當(dāng)需要定期預(yù)防劑治療時(shí),哮喘的藥理學(xué)管控可能包括使用糖皮質(zhì)類固醇、β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、色酮、白三烯受體拮抗劑和茶堿。皮質(zhì)類固醇的處方是目前的首選治療。對(duì)于那些不充分控制在低劑量的皮質(zhì)類固醇的哮喘患者，能引入另外的治療。對(duì)皮質(zhì)類固醇的 首選添加治療是吸入長(zhǎng)效β_腎上腺素能受體激動(dòng)劑(LABA)。如果在向患者的治療計(jì)劃添加LABA后癥狀控制仍不充分，則可增加皮質(zhì)類固醇的劑量。此外，如果LABA的添加沒有額外受益則可停止，同時(shí)僅使患者持續(xù)較高劑量的皮質(zhì)類固醇。如果在添加LABA療法后疾病仍控制不佳，則建議考慮白三烯受體拮抗劑、茶堿或緩釋b-激動(dòng)劑片。
[0006]指南規(guī)定對(duì)于定期預(yù)防劑治療，使用短效抗膽堿能劑通常沒有價(jià)值。此外，治療方案沒有提及使用長(zhǎng)效抗膽堿能劑如抗毒蕈堿劑，并且沒有長(zhǎng)效抗毒蕈堿劑被批準(zhǔn)用于治療哮喘。
[0007]皮質(zhì)類固醇單一療法和與LABA的聯(lián)合療法已成為哮喘的維持治療的確定方法。然而，仍亟需哮喘的有效藥理學(xué)管控的替代療法，例如，對(duì)于那些目前對(duì)任何批準(zhǔn)和推薦的治療計(jì)劃控制不佳的患者。
[0008]此外，亟需能夠提高患者依從性從而超過目前治療選擇的功效的替代療法。
[0009]發(fā)明概沭
本發(fā)明提供了新藥物組合產(chǎn)品，其包含 a)式(I)化合物:
【權(quán)利要求】
1.藥物組合產(chǎn)品，其包含 a)式(I)化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其不包含任何另外的治療活性劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其中X-選自氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物為蕪地溴銨。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述皮質(zhì)類固醇選自丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、布地奈德和糠酸氟替卡松。
6.如權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，其中所述皮質(zhì)類固醇為糠酸氟替卡松。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以適于單獨(dú)給藥的形式存在。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以適于相繼給藥的形式存在。
9.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以適于同時(shí)給藥的形式存在。
10.如權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇彼此混合。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中使用藥物可接受的載體或賦形劑配制所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇的至少一種。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其為適于通過口或鼻吸入給藥的形式。
13.如權(quán)利要求12所述的產(chǎn)品，其中所述形式適于通過藥物分配器吸入給藥，所述藥物分配劑選自儲(chǔ)庫(kù)干粉吸入器、單位劑量干粉吸入器、預(yù)先計(jì)量的多劑量干粉吸入器、鼻吸入器或加壓定量吸入器。
14.如權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其中各個(gè)所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以干粉組合物形式存在。
15.如權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以單獨(dú)組合物形式存在。
16.如權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以混合組合物形式存在。
17.如權(quán)利要求15或16所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的組合物的至少一種包含載體。
18.如權(quán)利要求15或16所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的兩種組合物均包含載體。
19.如權(quán)利要求17或18所述的產(chǎn)品，其中所述載體為乳糖。
20.如權(quán)利要求14至19中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中至少一種所述組合物包含三元合劑。
21.如權(quán)利要求20所述的產(chǎn)品，其中所述三元合劑為硬脂酸鎂。
22.如權(quán)利要求21所述的產(chǎn)品，其中硬脂酸鎂以約0.6w/w%的量存在于式(I)化合物的組合物中。
23.如權(quán)利要求14至22中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述單獨(dú)或混合組合物為單位劑量形式。
24.如權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品，其中單位劑量為膠囊、藥筒或泡罩包裝形式。
25.如權(quán)利要求14至24中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中通過干粉吸入器給予所述組合物。
26.如權(quán)利要求25所述的產(chǎn)品，其中所述吸入器允許單獨(dú)包含所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇。
27.如權(quán)利要求25或26所述的產(chǎn)品，其中式(I)化合物的游離陽(yáng)離子以約Imcg/劑至1000 mcg/劑的量存在。
28.如權(quán)利要求25或26所述的產(chǎn)品，其中式(I)化合物的游離陽(yáng)離子以125mcg/劑的量存在。
29.如權(quán)利要求25或26所述的產(chǎn)品，其中式(I)化合物的游離陽(yáng)離子以62.5 mcg/劑的量存在。
30.如權(quán)利要求25或26所述的產(chǎn)品，其中式(I)化合物的游離陽(yáng)離子以31.25 mcg/劑的量存在。
31.如權(quán)利要求25或26所述的產(chǎn)品，其中式(I)化合物的游離陽(yáng)離子以15.625mcg/劑的量存在。
32.如權(quán)利要求25或31中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述皮質(zhì)類固醇為糠酸氟替卡松并且以100 mcg/劑的量存在。
33.如權(quán)利要求25或31中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述皮質(zhì)類固醇為糠酸氟替卡松并且以200 mcg/劑的量存在。
34.干粉吸入器，其包含權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)定義的產(chǎn)品。
35.如權(quán)利要求34所述的干粉吸入器，其包含單獨(dú)存在的兩種組合物，其中第一組合物包含 i.蕪地溴銨，和 ii.乳糖，和 ii1.含量為基于所述第一組合物的總重量約0.6w/w%的硬脂酸鎂； 和第二組合物包含. 1.糠酸氟替卡松，和 i1.乳糖。
36.如權(quán)利要求35所述的干粉吸入器，其中各個(gè)組合物為單位劑量形式。
37.如權(quán)利要求36所述的干粉吸入器，其中所述單位劑量形式為膠囊、藥筒或泡罩。
38.如權(quán)利要求36或37所述的干粉吸入器，其中蕪地溴銨以遞送125mcg/劑的游離陽(yáng)離子的量存在。
39.如權(quán)利要求36或37所述的干粉吸入器，其中蕪地溴銨以遞送62.5 mcg/劑的游離陽(yáng)離子的量存在。
40.如權(quán)利要求36或37所述的干粉吸入器，其中蕪地溴銨以遞送31.25 mcg/劑的游離陽(yáng)離子的量存在。
41.如權(quán)利要求36或37所述的干粉吸入器，其中蕪地溴銨以遞送15.625 mcg/劑的游離陽(yáng)離子的量存在。
42.如權(quán)利要求36至41中任一項(xiàng)所述的干粉吸入器，其中糠酸氟替卡松以100mcg/劑的量存在。
43.如權(quán)利要求36至41中任一項(xiàng)所述的干粉吸入器，其中糠酸氟替卡松以200mcg/劑的量存在。
44.如權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其中各個(gè)式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇以用于吸入的噴霧組合物形式存在。
45.如權(quán)利要求44所述的產(chǎn)品，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以單獨(dú)或混合組合物形式存在。
46.如權(quán)利要求44或45所述的產(chǎn)品，其中所述噴霧組合物為水溶液或懸浮液。
47.如權(quán)利要求44或45所述的產(chǎn)品，其中所述噴霧組合物為氣溶膠組合物。
48.如權(quán)利要求47所述的產(chǎn)品，其中所述氣溶膠組合物包含碳氟化合物或含氫氯氟烴作為推進(jìn)劑。
49.如權(quán)利要求48所述的產(chǎn)品，其中所述推進(jìn)劑為氫氟烷烴。
50.如權(quán)利要求49所述的產(chǎn)品，其中所述推進(jìn)劑為1，1，1，2-四氟乙烷、.1，I, I, 2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。
51.如權(quán)利要求47至50中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其還包含共溶劑。
52.如權(quán)利要求47至51中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其還包含表面活性劑。
53.加壓定量吸入器，其包含權(quán)利要求1至13和47至52中任一項(xiàng)定義的產(chǎn)品。
54.權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)定義的產(chǎn)品，其用于治療。
55.權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)定義的產(chǎn)品，其用于治療炎性疾病或呼吸道疾病。
56.用于權(quán)利要求55所述用途的產(chǎn)品，其中所述炎性疾病或呼吸道疾病為哮喘或COPD。
57.用于權(quán)利要求56所述用途的產(chǎn)品，其中每天給予一次所述產(chǎn)品。
58.用于治療炎性疾病或呼吸道疾病的方法，其包括給予需要其的患者權(quán)利要求1至.53中任一項(xiàng)定義的產(chǎn)品。
59.如權(quán)利要求58所述的治療方法，其中所述疾病為哮喘或C0PD。
60.如權(quán)利要求59所述的治療方法，其中向需要其的患者給藥為每天一次。
【文檔編號(hào)】A61P11/06GK103582477SQ201280027664
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月8日
【發(fā)明者】G.卡拉特 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司