用于治療纖維化、疼痛、癌癥和呼吸、過(guò)敏性、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心血管疾病的基于3-或5-聯(lián) ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)描述了作為一種或者多種溶血磷脂酸受體的拮抗劑的化合物。還描述了包含本申請(qǐng)所述化合物的藥物組合物和藥劑，以及單獨(dú)地和與其它化合物組合地使用這種拮抗劑治療LPA依賴(lài)性或者LPA介導(dǎo)的病癥或者疾病的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療纖維化、疼痛、癌癥和呼吸、過(guò)敏性、神經(jīng)系統(tǒng)疾病
或心血管疾病的基于3-或5-聯(lián)苯-4-基異噁唑的化合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年4月5日提交的標(biāo)題為“LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORANTAGONISTS”的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/472，100的權(quán)益，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0003]本申請(qǐng)描述了化合物、制備這種化合物的方法、包含這種化合物的藥物組合物，和在治療、預(yù)防，和/或診斷與一種或者多種溶血磷脂酸(LPA)受體相關(guān)的疾病、障礙或者病癥中使用這種化合物和藥物組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]溶血磷脂(Lysophospholipid)是膜衍生的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。溶血磷脂影響包括增殖、分化、存活、遷移、粘附、侵襲和形態(tài)發(fā)生的基本細(xì)胞功能。這些功能影響許多生物過(guò)程，包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷口愈合、纖維化、免疫，和致癌作用。
[0005]溶血磷脂酸(LPA)為溶血磷脂，其已被證明通過(guò)一組特異性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式起作用。與其同族GPCR(LPA1,LPA2,LPA3,LPA4,LPA5,LPA6)結(jié)合的LPA活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以產(chǎn)生多種生物應(yīng)答。LPA受體的拮抗劑可用于治療LPA在其中發(fā)揮作用的疾病、障礙或病癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┦?I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，并因此可用作藥物，用于治療或預(yù)防其中抑制LPA的生理活性是有益的疾病，例如LPA受體參與其中，牽涉在疾病的病因?qū)W或病理學(xué)中，或以其它方式與疾病的至少一個(gè)癥狀相關(guān)的疾病。
[0007]在一個(gè)方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療器官(肝、腎、肺、心臟等)纖維化、肝疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門(mén)靜脈高血壓、再生衰竭(regenerative failure)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝機(jī)能減退、肝臟血流障礙等)、細(xì)胞增殖性疾病(癌癥(實(shí)體瘤、實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)等)和癌細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(銀屑病、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病(腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰腺分泌異常等)、腎臟疾病、泌尿道相關(guān)疾病(良性前列腺增生癥或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髓瘤、椎間盤(pán)_ (hernia of intervertebral disk)、脊椎管狹窄、源于糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等、下泌尿道炎性疾病、排尿困難，尿頻等)、胰腺疾病、異常血管發(fā)生相關(guān)疾病(動(dòng)脈阻塞等)、硬皮病、腦相關(guān)疾病(腦梗死、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)病等、眼部疾病(年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、瘢痕性類(lèi)天皰瘡、青光眼濾過(guò)手術(shù)瘢痕化(glaucoma filtration surgeryscarring)等)。在一個(gè)方面，在治療纖維變性疾病或病癥中使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008]在一個(gè)方面，本申請(qǐng)描述了式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，和前藥。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自LPAp LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6的LPA受體中的至少一種的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為L(zhǎng)PA1的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為L(zhǎng)PA1和/或LPA3的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物為L(zhǎng)PAi和/或LPA2的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于其它LPA受體而言，式(I)化合物為用于LPA受體中的一種的選擇性拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，這種選擇性拮抗劑對(duì)LPA1受體具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，這種選擇性拮抗劑對(duì)LPA2受體具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，這種選擇性拮抗劑對(duì)LPA3受體具有選擇性。
[0009]在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療疾病、障礙或病癥，其中由LPA導(dǎo)致的至少一種LPA受體的活化促成了所述疾病、障礙或病癥的癥狀學(xué)或發(fā)展。這些疾病、障礙或病癥可源于遺傳性、醫(yī)源性、免疫性、感染性、代謝性、腫瘤性、毒性、外科和/或創(chuàng)傷性病因?qū)W中的一種或多種。在一個(gè)方面，本申請(qǐng)所述方法、化合物、藥物組合物和藥品包含LPA受體的拮抗劑。在一個(gè)方面，本申請(qǐng)所述方法、化合物、藥物組合物和藥品包含LPA1拮抗劑。
[0010]在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┦?I)化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，或者藥學(xué)上可接受的溶劑化物，或者前藥，所述式(I)為:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，所述式(I)為:
2.權(quán)利要求1的化合物，其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu):
3.權(quán)利要求2的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
R2 為-OH、-OCH3> -0CH2CH3、-NHSO2CH3 或者-NHSO2CH2CH3 ； R3 為-CH3 或者-CH2CH3 ； R4不存在； R5不存在； η為I。
4.權(quán)利要求1的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu):
5.權(quán)利要求4的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R1 為-CH3 或者-CH2CH3 ；
R2 為-OH、-OCH3> -0CH2CH3、-NHSO2CH3 或者-NHSO2CH2CH3 ； R4不存在； R5不存在； η為I。
6.權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
7.權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
R2 為-OH ； R4不存在； R5不存在； 環(huán)A為取代或者未取代的亞吡啶基，其中如果環(huán)A為取代的，那么環(huán)A取代有Ra ； m為I ; η為I。
8.權(quán)利要求1的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式(IV)為:
9.權(quán)利要求1的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu)，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式(V)為:
10.權(quán)利要求9或者權(quán)利要求10的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中: X1為N，和X2為CH;或者 X1為CH，和X2為N0
11.權(quán)利要求10的化合物，其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R2 為-0H; R6 為-CH3; X1為N，和X2為CH;或者 X1為CH，和X2為N0
12.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療哺乳動(dòng)物中的肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎疾病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、癌疼痛、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼纖維化、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、膠原血管病、動(dòng)脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象或神經(jīng)性疼痛。
14.權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療哺乳動(dòng)物中的纖維化。
15.權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)的化合物，或者其N(xiāo)-氧化物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療哺乳動(dòng)物中的癌癥。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103596947SQ201280027584
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月5日
【發(fā)明者】T.J.塞德斯, J.R.羅普, T.A.帕爾 申請(qǐng)人:艾米拉醫(yī)藥股份有限公司