表沒食子兒茶素沒食子酸酯作為抗丙型肝炎病毒感染的抗病毒試劑的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在治療和/或預(yù)防丙型肝炎病毒（HCV）感染中用作抗病毒試劑的式I的類黃酮化合物或其一種制藥上可接受的鹽或酯，其中，R3、R5和/或R7是具有式II的基團(tuán)，或R1和R2均是OH基。本發(fā)明還涉及一種用于降低HCV感染性或用于使HCV失活的活體外的方法，該方法包括使所述丙型肝炎病毒與式（I）的化合物相接觸的步驟。
【專利說明】表沒食子兒茶素沒食子酸酯作為抗丙型肝炎病毒感染的抗
病毒試劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種在治療和/或預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)感染中用作抗病毒試劑的類黃酮化合物，或其一種制藥上可以接受的鹽或酯。本發(fā)明還涉及一種用于使HCV失活的活體外(ex vivo)的方法，該方法包括使所述丙型肝炎病毒與類黃酮化合物或其制藥上可接受的鹽或酯相接觸的步驟。
【背景技術(shù)】
[0002]丙型肝炎病毒是影響大約3%的世界人口的慢性肝病的主要原因。被感染的患者有發(fā)展成需要進(jìn)行肝臟移植的肝硬化或肝細(xì)胞癌的高風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]丙型肝炎病毒是具有線性單鏈RNA和正極性(positive polarity)的病毒,且屬于丙型肝炎病毒屬的黃病毒科。該病毒是僅知的丙型肝炎病毒屬的成員。
[0004]存在有不同地理分布的六種主要的HCV基因型和多于50種的亞型。通過例不，HCV基因型I主要在歐洲和美國(guó)，且基因型4主要在中東和非洲。與病毒強(qiáng)傾向于突變有關(guān)的HCV的遺傳異質(zhì)性具有重要的臨床和診斷意義，且可以解釋在開發(fā)疫苗中的困難及對(duì)目前治療缺少應(yīng)答的情況。
[0005]事實(shí)上，參考的治療(即聚乙二醇干擾素(IFN) α (聚乙二醇干擾素α )和抗病毒(如病毒唑)的組合)是非特異性的，且是適度有效的。因此，基于所涉及的病毒基因型，在40%~80%被感染的患者中觀察到緩解，其中基因型I對(duì)可用療法的抗性是最大的。除了它有限的功效之外，該組合療法具有顯著的副作用。對(duì)于IFN療法，最常觀察到的有害效果包括流感樣癥狀，如發(fā)熱、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或體重減輕。此外，描述了神經(jīng)精神的副作用，包括精神病人中的情緒波動(dòng)及甚至的自殺念頭。聚乙二醇干擾素還可以誘導(dǎo)自身免疫疾病，或甚至可以惡化在先存在的自身免疫障礙。使用病毒唑所經(jīng)常觀察到的普通副作用是需要在治療過程中持續(xù)監(jiān)控血液參數(shù)的貧血癥、特別是溶血性貧血。
[0006]這些不同的有害的副作用是患者拒絕治療的主要原因。因此需要有更加有效、實(shí)際可行且具有更好耐受的治療選擇。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)中開發(fā)出的大部分抗HCV的抗病毒療法依賴于病毒的基因型或甚至依賴于病毒的亞型。這是病毒代謝的病毒蛋白酶或聚合酶特異性抑制劑的情況。因此，還需要不依賴于HCV病毒基因型的抑制劑。
[0008]為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問題，本發(fā)明人已經(jīng)示出不管其病毒的基因型如何，

包含具有化學(xué)式
【權(quán)利要求】
1.一種在治療和/或預(yù)防由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的感染中用作抗病毒試劑的具有式(I)的化合物，或它的一種制藥上可接受的鹽或酯，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是用于抑制宿主細(xì)胞被HCV感染和/或抑制HCV從被感染的宿主細(xì)胞向另一宿主細(xì)胞播散的抗病毒試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是用于抑制丙型肝炎病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的抗病毒試劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是用于抑制丙型肝炎病毒或被丙型肝炎病毒感染的宿主細(xì)胞粘附至未被感染的宿主細(xì)胞的膜的抗病毒試劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2~4中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述宿主細(xì)胞是肝細(xì)胞。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是用于抑制HCV的表面糖蛋白與宿主細(xì)胞中的至少一種靶蛋白相互作用的抗病毒試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是用于抑制HCV的糖蛋白El和/或E2與宿主細(xì)胞的至少一種靶蛋白相互作用的抗病毒試劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述被丙型肝炎病毒感染的治療和/或預(yù)防旨在用于如下的患者，該患者對(duì)通過免疫調(diào)制試劑和/或病毒代謝的抑制劑進(jìn)行的HCV感染的治療有抗性或不能耐受。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(III)的化合物，或它的一種制藥上可接受的鹽或酯:
10.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(IV)的化合物，或它的一種制藥上可接受的鹽或酯:
11.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(V)的化合物，或它的一種制藥上可接受的鹽或酯:
12.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(I)的化合物，或它的一種制藥上可接受的鹽或酯:

13.根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物選自由花色素類、花色苷類、黃酮醇類及黃烷-3-醇類所組成的組中。
14.根據(jù)權(quán)利要求1~9及11~13中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是選自由花翠素、美麗天人菊堿或矢車菊素所組成的組中的花色素，或者是選自由表沒食子兒茶素(EGC)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、沒食子兒茶素(GC)、兒茶素沒食子酸酯(CG)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(GCG)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)，它們的制藥上可接受的鹽和酯，及它們的混合物所組成的組中的黃烷-3-醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1~9及11~14中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、花翠素，或它們的一種制藥上可接受的鹽和酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物與要用于治療和/或預(yù)防HCV感染的添加劑聯(lián)合給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求1~16中任一項(xiàng)所述的用于它的用途的化合物，其特征在于，所述化合物是在治療和/或預(yù)防由HCV病毒所引起的感染中給藥的僅有的抗病毒試劑。
18.一種用于降低丙型肝炎病毒(HCV)的感染性或使丙型肝炎病毒(HCV)失活的活體外的方法，所述方法包括使所述丙型肝炎病毒與具有式(I)的化合物，或它的一種制藥上可接受的鹽或酯相接觸的步驟:
19.根據(jù)權(quán)利要求1 8所述的失活的活體外的方法，其中，所述HCV存在于生物樣品中。
【文檔編號(hào)】A61P31/14GK103826626SQ201280026189
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月28日
【發(fā)明者】K·塞龍, 讓·杜布伊森, Y·魯伊勒, C·維卓斯基 申請(qǐng)人:國(guó)家科學(xué)研究中心, 里爾巴斯德研究所