亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法

文檔序號:823643閱讀:347來源:國知局
專利名稱:含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,特別涉及含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是由德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer于1907年發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病,表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化,神經(jīng)元胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和胞外出現(xiàn)老年斑的病理特征。在臨床上患者逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙等,通常病情呈進行性加重,直到完全喪失獨立生活能力。AD是一種在老人群體中十分常見的神經(jīng)衰退性疾病,已經(jīng)成為繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。隨著世界人口老齡化進程的加快,AD病患者人數(shù)也將越來越多。2006年預(yù)防癡呆癥國際會議上指出全世界有超過2600萬AD患者,全球48%的早老性癡呆癥患者在亞洲,形式非常嚴峻。目前臨床上治療AD的藥物主要是基于膽堿能假說而研究開發(fā)出來的乙酰膽堿脂酶抑制劑(Acetylcholinesteras e Inhibitors, AChEIs),如他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明等。該類藥物的作用機制是通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE),提高患者腦內(nèi)乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)水平,此類藥物可以明顯的改善患者神經(jīng)精神癥狀。然而,哺乳動物體內(nèi)除了 AChE還存在著丁酰膽堿酯酶(BChE),研究發(fā)現(xiàn),BChE也參與ACh的代謝過程,而且,隨著AD的發(fā)病進程,AChE的水解活動下降到正常水平的55-67%,BChE的活動水平大幅度提高,在調(diào)節(jié)ACh的水平方面也起到了重要的作用,因此,近年來也有學(xué)者認為BChE可能是一個潛在的治療靶點。AD的成因復(fù)雜,其中涉及許多因素和相關(guān)靶點,針對這些相關(guān)靶點(如AChE和BChE),科學(xué)家們采用各種方案,設(shè)計出許多新穎的膽堿酯酶抑制劑。2006年,Elsinghorst等報道了烷氧基取代的芳香環(huán)通過酰胺或酰肼與他克林橋聯(lián)的雜合物,對膽堿酯酶的抑制活性較他克林大大提高,對AChE的抑制活性達到5納摩,對BChE的抑制活性達到皮摩級(IC5tl=0.226nM),而且實驗證明其烷氧基取代的芳香環(huán)可以作用在AChE的PAS部位。(Elsinghorst,Pff, et al’J.Med.Chem., 2006,49, 7540-7544)。其他一些研究小組也通過合理的藥物設(shè)計,合成出一些以AChE和BChE為靶點的小分子抑制劑用于開發(fā)治療AD藥物,有些已經(jīng)進入臨床研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供可用于治療神經(jīng)退行性疾病藥物尤其是預(yù)防及治療阿爾茨海默氏病的含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物,所述多胺衍生物為通式如式1、式II或式III所示的化合物或其藥用鹽:
權(quán)利要求
1.含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物,其特征在于,所述多胺衍生物為通式如式1、式II或式III所示的化合物或其藥用鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物,其特征在于,所述的藥用鹽為鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1所述含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物的制備方法,其特征在于,步驟如下:(1)飽和脂肪二胺與二叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)得到化合物a;(2)將化合物a溶于有機溶劑中,在無機堿作用下與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng),然后與二叔丁氧基甲酸酐反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過柱層析得到化合物b ;(3)將化合物b溶于無水乙醇或甲醇中,在水合肼的催化下肼解得到含化合物c的混合物;(4)將含化合物c的混合物溶于有機溶劑中,在無機堿的作用下,與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng),然后與二叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)經(jīng)過柱層析得到化合物d ;(5)將化合物d溶于無水乙醇或甲醇中,在水合肼催化下,肼解得到含化合物e的混合物;(6)1-氨基萘、9-氨基蒽或1-氨基蒽醌溶于有機溶劑中,在有機堿或無機堿的催化下,與氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物fl、f2或f3 ;(7)fl、f2或f3溶于乙腈或乙醇溶劑中,在有機堿或無機堿作用下,分別與a、C、e反應(yīng),對應(yīng)得到gl、g2或g3 ;(8)gl、g2或g3溶于乙醇或甲醇中,用鹽酸的乙醇溶液脫保護得到含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物鹽酸鹽;將鹽酸鹽溶于水中,調(diào)至堿性,再用有機溶劑萃取,蒸除有機溶劑得到相應(yīng)的多胺衍生物式I化合物h1、式II化合物h2或式III化合物h3。
4.含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其藥用鹽在制備預(yù)防、治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,特別涉及含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述新型含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物,其用于制備預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的藥物時,相對現(xiàn)有藥物具有更高的酶抑制活性和更低的肝毒性,具有更高的治療指數(shù)。
文檔編號A61K31/167GK103073448SQ20121059173
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者王超杰, 羅穩(wěn), 姚冬, 趙永梅 申請人:河南大學(xué)
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1