專利名稱：一種兩親性肝素基嵌段聚合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
一種兩親性肝素基嵌段聚合物及其制備方法與應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于功能高分子材料領(lǐng)域，特別涉及一種兩親性肝素基嵌段聚合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
兩親性嵌段聚合物能夠通過自組裝方式形成膠束、囊泡等聚集體，在生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)催化等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景，近年來成為功能高分子材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。天然多糖來源豐富、可再生，且具有優(yōu)良的生物相容性、可生物降解性和易化學(xué)修飾等特性，將其作為親水性鏈段用于醫(yī)用兩親性嵌段聚合物的設(shè)計(jì)制備，目前已引起國(guó)內(nèi)外研究者的極大興趣和廣泛關(guān)注。
肝素是一種具有重要生物活性的水溶性天然多糖，它不僅具有突出的抗凝血作用，還可與一些生長(zhǎng)因子產(chǎn)生較強(qiáng)的特異性作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝素可通過抑制腫瘤血管形成和細(xì)胞擴(kuò)散而具有良好的抗癌功效。若能以肝素為親水性鏈段設(shè)計(jì)制備出兩親性嵌段聚合物，則可望使其自組裝膠束或囊泡具有獨(dú)特的生物活性，進(jìn)而在抗癌藥物傳遞以及抗癌藥物與生長(zhǎng)因子共傳遞等方面獲得重要應(yīng)用。但迄今為止，國(guó)內(nèi)外尚未見有關(guān)兩親性肝素基嵌段聚合物的研究報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種兩親性肝素基嵌段聚合物。該兩親性肝素基嵌段聚合物為兩親性肝素/聚(Νε -芐氧羰基-L-賴氨酸)嵌段聚合物(Hep-b-PZLL)，具有在水溶液中自組裝形成納米膠束的能力，含有的肝素基使得該類嵌段聚合物及其自組裝納米膠束具有獨(dú)特的生物活性。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種兩親性肝素基嵌段聚合物，其分子結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種兩親性肝素基嵌段聚合物，其特征在于其分子結(jié)構(gòu)式如下
2.權(quán)利要求I所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)a -塊基聚(Ne-節(jié)氧擬基-L-賴氨酸)的制備気氣保護(hù)下將Ne-節(jié)氧擬基-L-賴氨酸與三聚光氣按質(zhì)量比2. 80 10. 40 :1. 20 3. 60加入四氫呋喃中，50 60°C反應(yīng)0.5 Ih后于30 35°C除去四氫呋喃，得到油狀物；往得到的油狀物中加入乙酸乙酯，搖勻，得到乙酸乙酯混合液；用冷的5被％碳酸氫鈉水溶液洗滌乙酸乙酯混合液，分層，取有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥過夜后過濾，30 35°C蒸干濾液，得到Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐；將物質(zhì)的量的比為I :50 100的炔丙胺、Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐加入無水N，N-二甲基甲酰胺中，每毫升無水N，N-二甲基甲酰胺含有0. 00037 0. 0011克炔丙胺，氬氣保護(hù)下室溫反應(yīng)3天，得到反應(yīng)液；在攪拌下將反應(yīng)液按體積比I :20 30加入甲醇中，過濾后取沉淀，用甲醇洗滌干凈后干燥，得到a -炔基聚(Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸)； (2)端疊氮基肝素鈉制備于55 65°C將肝素鈉和疊氮丙胺溶解于pH為5.6的醋酸鹽緩沖溶液中，加入催化劑氰基硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)7 8天后透析純化；取透析液，調(diào)節(jié)透析液的PH值至1，真空冷凍干燥，得到端疊氮基肝素；每毫升醋酸鹽緩沖溶液中含有0. 10 0.30g肝素鈉，疊氮丙胺與肝素鈉的物質(zhì)的量的比為50 100:1，每毫升醋酸鹽緩沖溶液中含有氰基硼氫化鈉0. 40 0. 80mg ； (3)兩親性肝素基嵌段聚合物的制備將步驟(I)制備的a-炔基聚(Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸)與步驟(2)制備的端疊氮基肝素溶解于二甲基亞砜中，并通入氬氣，待反應(yīng)物完全溶解時(shí)加入11. 5 5. 7mg五水硫酸銅,繼續(xù)通氣5min后再加入9. 2 4. 6mg抗壞血酸鈉，50 60°C油浴反應(yīng)2 3天后透析純化，取透析液，真空冷凍干燥，得到兩親性肝素基嵌段聚合物；每毫升二甲亞砜中含有0. 0339 0. 0685g a -炔基聚(NE-芐氧羰基-L-賴氨酸)，每毫升二甲亞砜中含有0. 080 0. 040g端疊氮基肝素，端疊氮基肝素與a -炔基聚(Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸)的物質(zhì)的量的比為1.25 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸與四氫呋喃的質(zhì)量體積比為0. 028 0. 208g/mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的無水硫酸鎂與Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸的質(zhì)量比為2. 80 10. 40 10. 00 15.00。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的乙酸乙酯的體積為四氫呋喃的體積的I 3倍，所述的5wt%碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯的體積比為8 12 10 15。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的干燥為于30 40°C真空干燥；所述的端炔基聚(Ne-芐氧羰基-L-賴氨酸)的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為8461 29097g/mol。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的攪拌反應(yīng)7 8天中，每天補(bǔ)加0. 10 0. 20mg氰基硼氫化鈉，所述的端疊氮基肝素的數(shù)均分子量為17100 19400g/mol。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的透析純化采用以下方法進(jìn)行先用PH值3. 5的透析液進(jìn)行透析，再用分子量截留50kDa的透析袋進(jìn)行純化。
9.權(quán)利要求1所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的應(yīng)用，其特征在于所述的兩親性肝素基嵌段聚合物作為藥物載體在醫(yī)藥領(lǐng)域中進(jìn)行應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的兩親性肝素基嵌段聚合物的應(yīng)用，其特征在于所述的兩親性肝素基嵌段聚合物以聚合物納米膠束的形式進(jìn)行應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種兩親性肝素基嵌段聚合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明以肝素作為原料，通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)途徑將端疊氮基肝素與α-炔基聚(Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸)按物質(zhì)的量的比為1.25∶1制備兩親性嵌段聚合物。肝素是一種具有優(yōu)良生物相容性、可生物降解性且具有重要生物活性的水溶性天然多糖，以肝素為原料制備得到的兩親性嵌段聚合物及其自組裝納米膠束具有抗凝血、抗腫瘤等生物活性，可作為藥物載體在醫(yī)藥領(lǐng)域中進(jìn)行應(yīng)用。本發(fā)明的制備條件溫和，高效實(shí)用；制備得到的兩親性嵌段聚合物，具有在水溶液中形成納米膠束的能力，可用作性能優(yōu)良、功能獨(dú)特的新型藥物控釋載體。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102977378SQ20121056797
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者楊惠康, 張黎明 申請(qǐng)人:中山大學(xué)