專利名稱：一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于動脈瘤治療覆膜支架及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
動脈瘤是一種較為常見且患者死亡率較高的心血管疾病。動脈瘤腔會壓迫周圍神經(jīng)和器官，造成鄰近組織受損，也常伴有附壁血栓的形成，造成遠(yuǎn)端組織缺血，并易因外傷或內(nèi)在壓力的增加而使血管破裂出血。動脈瘤的傳統(tǒng)治療以外科手術(shù)為主，但手術(shù)治療創(chuàng)傷較大、術(shù)后愈合慢，若發(fā)生動脈瘤的血管支配重要臟器，那么阻斷和修復(fù)手術(shù)可能會造成重要臟器功能障礙。隨著治療器械及技術(shù)的發(fā)展，動脈瘤的血管內(nèi)介入治療日益引起重視， 其中又以覆膜支架治療最具代表性。覆膜支架的植入治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全易行、療效確切等優(yōu)點，已成為治療動脈瘤的主要方法之一，被認(rèn)為是在消除病變、閉塞動脈瘤腔的同時保留載瘤動脈的最快捷、最有效的方法之一。但作為外源性替代物，小血管動脈瘤覆膜支架的植入常引起植入部位的血管栓塞，造成治療失敗。而在植入的過程中，金屬裸支架也易損傷血管內(nèi)膜，使內(nèi)皮細(xì)胞變性脫落，裸露內(nèi)皮下的膠原纖維，從而激活纖維蛋白凝血機(jī)能，進(jìn)一步引起血栓的形成。因此，開發(fā)一種具有抗凝血作用的小血管動脈瘤治療覆膜支架已日益成為一個重要的研究課題。至目前為止，未見有基于乳液靜電紡絲技術(shù)制備肝素負(fù)載納米纖維、并最終制備肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架及其制備方法，覆膜支架的覆膜層由肝素負(fù)載的乳液靜電紡納米纖維所構(gòu)成，肝素負(fù)載的納米纖維中呈現(xiàn)多芯層結(jié)構(gòu)，可持久穩(wěn)定釋放肝素分子并促進(jìn)血管內(nèi)皮層的形成，可較長時間內(nèi)避免血栓的形成；該發(fā)明制備裝置簡易、控制參數(shù)較少、操作簡便、制備過程穩(wěn)定，有望廣泛應(yīng)用于動脈瘤治療覆膜支架的制備過程。本發(fā)明的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架，覆膜層是由肝素負(fù)載的乳液靜電紡納米纖維所構(gòu)成的；納米纖維的內(nèi)部結(jié)構(gòu)為多芯層結(jié)構(gòu)；支架的直徑在制備過程中為2. 7mm，植入體內(nèi)后擴(kuò)張至4.0毫米，長度為13毫米。本發(fā)明的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，包括(I)按附圖I所示搭建裝置，紡絲噴頭豎直放置于旋轉(zhuǎn)的可擴(kuò)張動脈瘤治療裸金屬支架的正上方，噴頭距離金屬支架15-20厘米，裸金屬支架連接有旋轉(zhuǎn)電機(jī)，裸金屬支架直徑為2. 7暈米,長度為13暈米；(2)稱取肝素鈉Ifeparin，溶解于超純水中，攪拌3小時后得到濃度為0. 05-0. 25克/暈升的肝素鈉水溶液；(3)將肝素鈉水溶液與山梨糖醇酐油酸酯同時逐滴加入至二氯甲烷中，攪拌8小時后形成均勻的肝素鈉水溶液-山梨糖醇酐油酸酯-二氯甲烷乳液；肝素鈉水溶液、山梨糖醇酐油酸酯以及二氯甲烷的體積比為0. 25:0. 01:5；(4)將聚乳酸聚己內(nèi)酯溶解于步驟(3)所獲得的乳液，充分?jǐn)嚢韬蠹纯色@得紡絲液；聚乳酸聚己內(nèi)酯的濃度為0. 06-0. 08克每毫升二氯甲烷；(5)將紡絲液加入到注射泵中，開始形成乳液靜電紡納米纖維；(6)啟動電機(jī)，乳液靜電紡納米纖維被收集于旋轉(zhuǎn)的動脈瘤治療裸金屬支架上，靜電紡絲I小時后最終制備肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架；(7)將上述覆膜支架取下后真空干燥36小時，除去殘留溶劑。所述步驟(I)中的動脈瘤治療裸金屬支架為鈦合金材料。所述步驟(I)中的肝素鈉為150單位/毫克。 所述步驟(2)、(3)和(4)中的攪拌方法為磁力攪拌，攪拌速度均為400-600轉(zhuǎn)/分鐘。所述彈性高聚物為聚乳酸聚己內(nèi)酯共聚物，分子量Mw 30萬。所述步驟(5)和(6)中的紡絲參數(shù)為紡絲噴頭選用7號平頭醫(yī)用長針頭；注射泵的推進(jìn)速度設(shè)定為I. 5毫升/小時；在紡絲噴頭和動脈瘤治療金屬裸支架間接入靜電直流電壓，紡絲電壓設(shè)定為20千伏；動脈瘤治療裸金屬支架轉(zhuǎn)速設(shè)定為600轉(zhuǎn)/分鐘。本發(fā)明基于乳液靜電紡絲技術(shù)，將抗凝血藥物肝素鈉包載于納米纖維內(nèi)部，形成具有多芯層結(jié)構(gòu)的肝素負(fù)載納米纖維，將該纖維收集于裸金屬支架表面并形成覆膜層后即可成功制備肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架。覆膜支架的覆膜層由肝素負(fù)載的乳液靜電紡納米纖維所構(gòu)成，包載于纖維內(nèi)部的肝素分子可持久緩慢地釋放，覆膜支架植入后，肝素分子可原位釋放于支架植入部位，有助于在較長時間內(nèi)防止血栓的形成；覆膜層呈現(xiàn)納米纖維結(jié)構(gòu)(附圖4)，肝素負(fù)載的納米纖維中呈現(xiàn)多芯層結(jié)構(gòu)，該覆膜支架的覆膜層具有比表面積大、孔隙連通、孔隙率高等特點，十分有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、增殖以及血管內(nèi)皮層的再生；相較于傳統(tǒng)的裸金屬支架及可擴(kuò)張的聚四氟乙烯覆膜支架，有助于提高覆膜支架介入治療動脈瘤的成功率。本發(fā)明的制備裝置由收集裝置、高壓電源、推進(jìn)泵及紡絲噴頭等部件組成，包括搭建制備裝置、配制肝素鈉水溶液、制備肝素鈉水溶液-山梨糖醇酐油酸酯-二氯甲烷乳液、制備靜電紡絲液和負(fù)載肝素覆膜支架的制備等過程，并最終成功制備肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架。有益效果 ( I)本發(fā)明的覆膜支架可有效避免治療過程常見的血管內(nèi)皮增生和血管栓塞等問題，植入體內(nèi)后可在植入部位持久穩(wěn)定地釋放肝素，繼而有效避免小血管動脈瘤治療過程中所常見的急性血管栓塞現(xiàn)象；覆膜層中的納米纖維結(jié)構(gòu)十分有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和增殖，并可促進(jìn)血管內(nèi)皮層的再生，從而進(jìn)一步提高覆膜支架介入治療動脈瘤的成功率。(2)本發(fā)明所涉及的制備裝置簡易、過程參數(shù)少、制備過程穩(wěn)定，在動脈瘤治療覆膜支架的制備領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。


圖I肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架制備示意圖；圖2肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架數(shù)碼照片；
圖3肝素負(fù)載的乳液靜電紡納米纖維透射電子顯微鏡照片；圖4肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架覆膜層的掃描電子顯微鏡照片。
具體實施例方式結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容后，本技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)力要求書所限定的范圍。實施例I(I)按附圖I所示搭建裝置，紡絲噴頭豎直放置于高速旋轉(zhuǎn)的可擴(kuò)張動脈瘤治療裸金屬支架的正上方，噴頭距離金屬支架20厘米，金屬支架連接有旋轉(zhuǎn)電機(jī)，其直徑約為2. 7毫米，長度約為13毫米。 (2)稱取一定質(zhì)量的肝素鈉(Ifeparin，約為150單位/毫克)溶解于超純水中，攪拌3小時后獲濃度為0. 25克/毫升的肝素鈉水溶液。(3)將0. 25毫升肝素鈉水溶液與0. 01毫升山梨糖醇酐油酸酯同時滴加至5毫升二氯甲烷中，攪拌8小時后形成均勻的肝素鈉水溶液-山梨糖醇酐油酸酯-二氯甲烷乳液。(4)將0. 4克聚乳酸聚己內(nèi)酯共聚物(Mw ^ 30萬)溶解于步驟(3)所獲得的乳液，充份攪拌后即可獲得紡絲液。(5)將紡絲液加入到注射泵中，選用7號平頭醫(yī)用長針頭作為紡絲噴頭，將注射泵的推進(jìn)速度設(shè)定為I. 5毫升/小時，并在紡絲噴頭和動脈瘤治療金屬裸支架間接入20千伏靜電直流高壓后乳液靜電紡納米纖維(附圖4)開始生成。(6)啟動電機(jī)，將裸金屬支架的轉(zhuǎn)速設(shè)定為600轉(zhuǎn)/分鐘，乳液靜電紡納米纖維被收集于高速旋轉(zhuǎn)的動脈瘤治療裸金屬支架上，靜電紡絲I小時后即可成功制備肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架(附圖2)。(7)將上述覆膜支架取下后于干燥箱中真空干燥24小時，除去殘留溶劑。
權(quán)利要求
1.一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架，其特征在于所述支架的覆膜層是由肝素負(fù)載的乳液靜電紡納米纖維所構(gòu)成的；納米纖維的內(nèi)部結(jié)構(gòu)為多芯層結(jié)構(gòu)；支架的直徑在制備過程中為2. 7毫米，植入體內(nèi)后擴(kuò)張至4. O毫米，長度為13毫米。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，包括 (1)搭建裝置，紡絲噴頭豎直放置于旋轉(zhuǎn)的可擴(kuò)張動脈瘤治療裸金屬支架的正上方，噴頭距離金屬支架15-20厘米，裸金屬支架連接有旋轉(zhuǎn)電機(jī)，裸金屬支架直徑為2-3毫米，長度為2-3厘米； (2)稱取肝素鈉Heparin，溶解于超純水中，攪拌3小時后得到濃度為0.05-0. 25克/毫升的肝素鈉水溶液； (3)將肝素鈉水溶液與山梨糖醇酐油酸酯同時逐滴加入至二氯甲烷中，攪拌8小時后形成均勻的肝素鈉水溶液-山梨糖醇酐油酸酯-二氯甲烷乳液；所加入的肝素鈉水溶液、山 梨糖醇酐油酸酯以及二氯甲烷的體積比為0. 25:0. 01:5； (4)將聚乳酸聚己內(nèi)酯(Mw 30萬)溶解于步驟(3)所獲得的乳液，充分?jǐn)嚢韬蠹纯色@得紡絲液；聚乳酸聚己內(nèi)酯的濃度為0. 06-0. 08克每毫升二氯甲烷； (5)將紡絲液加入到注射泵中，開始形成乳液靜電紡納米纖維； (6)啟動電機(jī)，乳液靜電紡納米纖維被收集于旋轉(zhuǎn)的動脈瘤治療裸金屬支架上，靜電紡絲I小時后最終制備肝素負(fù)載的動脈瘤治療覆膜支架； (7)將上述覆膜支架取下后真空干燥36小時，除去殘留溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的動脈瘤治療裸金屬支架為金屬材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的肝素鈉為150單位/毫克。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，其特征在于所述步驟(2)、(3)和(4)中的攪拌方法為磁力攪拌，攪拌速度均為400-600轉(zhuǎn)/分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中所使用的高分子材料為彈性高聚物，選自聚乳酸聚己內(nèi)酯共聚物或聚己內(nèi)酯等高分子材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，其特征在于所述彈性高聚物為聚乳酸聚己內(nèi)酯共聚物，分子量Mw 30萬。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架的制備方法，其特征在于所述步驟(5)和(6)中的紡絲參數(shù)為紡絲噴頭選用7號平頭醫(yī)用長針頭；注射泵的推進(jìn)速度設(shè)定為I. 5毫升/小時；在紡絲噴頭和動脈瘤治療金屬裸支架間接入電壓紡絲電壓設(shè)定為20千伏；動脈瘤治療裸金屬支架轉(zhuǎn)速設(shè)定為600轉(zhuǎn)/分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種肝素負(fù)載動脈瘤治療覆膜支架及其制備方法，覆膜支架的覆膜層由肝素負(fù)載的乳液靜電紡納米纖維所構(gòu)成，肝素負(fù)載的納米纖維中呈現(xiàn)多芯層結(jié)構(gòu)；該覆膜支架的制備方法包括搭建制備裝置、配制肝素鈉水溶液、制備肝素鈉水溶液-山梨糖醇酐油酸酯-二氯甲烷乳液、制備靜電紡絲液和負(fù)載肝素覆膜支架的制備等過程。本發(fā)明的覆膜支架可有效避免小血管病變治療過程常見的血管內(nèi)皮增生和血管栓塞等問題，在小血管動脈瘤的血管內(nèi)介入治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景；本發(fā)明所涉及的制備裝置簡單、過程參數(shù)較少、制備過程穩(wěn)定。
文檔編號A61L31/10GK102961788SQ20121051402
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者莫秀梅, 吳瑃辰 申請人:東華大學(xué)