專利名稱：一種復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體地講，涉及一種復(fù)方電解質(zhì)注射液的制備方法，以及由該方法制備的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物。
背景技術(shù)：
水、電解質(zhì)代謝紊亂在臨床上十分常見。許多器官系統(tǒng)的疾病，一些全身性的病理過程，如肝硬化、糖尿病、肺心病、燒燙傷及手術(shù)后等，都可以引起或伴有水、電解質(zhì)代謝紊亂；外界環(huán)境的某些變化，某些醫(yī)源性因素如藥物使用不當(dāng)，也?？蓪?dǎo)致水、電解質(zhì)代謝紊亂。如果得不到及時的糾正，水、電解質(zhì)代謝紊亂本身又可使全身各器官系統(tǒng)特別是心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能和機(jī)體的物質(zhì)代謝發(fā)生相應(yīng)的障礙，嚴(yán)重時?？蓪?dǎo)致死亡。因此，水、電解質(zhì)代謝紊亂的問題，是醫(yī)學(xué)科學(xué)中極為重要的問題之一，受到了醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者的普遍重視。
目前臨床常用的補(bǔ)充和調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡的藥物有生理鹽水、林格液、乳酸鈉林格液、5%葡萄糖生理鹽水溶液及5%葡萄糖乳酸鈉林格溶液和醋酸林格液等。其中生理鹽水中鈉離子濃度在血漿正常范圍內(nèi)，而氯離子濃度則明顯高于血漿正常范圍，大量補(bǔ)充時可引起高氯性代謝性酸中毒。而林格液是在生理鹽水基礎(chǔ)上增加了 Ca2+和K+等電解質(zhì)，同樣其氯離子濃度高于血漿正常范圍，并能引起碳酸氫鹽丟失，在臨床應(yīng)用上受到限制。
乳酸鈉林格液更接近于細(xì)胞外液的組成。但由于乳酸代謝較慢，主要在肝臟代謝， 因此輸液量較大及肝臟功能障礙時可能會導(dǎo)致乳酸蓄積而引起酸中毒。另外，手術(shù)侵襲等無氧代謝使乳酸生成量增加，而手術(shù)持續(xù)時間長，乳酸鈉林格液輸液量多時，乳酸代謝延長可導(dǎo)致蓄積。
5 %葡萄糖生理鹽水溶液和5 %葡萄糖乳酸鈉林格溶液，這兩種制劑中的電解質(zhì)含量分別與生理鹽水和乳酸鈉林格液相同，只是增加了 5%的葡萄糖。葡萄糖可提供熱量，但是如果快速輸入大量含糖電解質(zhì)溶液，可能導(dǎo)致血糖明顯升高。
醋酸代謝比乳酸速度快，肝臟以外的腎臟、肌肉等器官均可代謝，即使體外循環(huán)時也極少蓄積。因此用醋酸鈉代替乳酸鈉的復(fù)方電解質(zhì)注射液(醋酸林格液)，目前已在多個國家上市，而且已經(jīng)有替代乳酸鈉林格液的趨勢。
CN201010169531. 5中公開了一種復(fù)方電解質(zhì)藥物組合物注射液，該溶液按重量份計由如下組分制成氯化鈉(5. 26份)、葡萄糖酸鈉(5. 02份)、醋酸鈉(3. 68份)、氯化鉀(O. 37份)、氯化鎂(O. 3份)以及注射用水(1000份)，該注射液的pH為4. 0-8. 0，優(yōu)選5.5-7. 4。該注射液的制備方法為(I)先將葡萄糖酸鈉和醋酸鈉溶于總體積80%的注射用水中，再加入氯化鈉、氯化鉀和氯化鎂混合攪拌至完全溶解；(2)補(bǔ)加注射用水至處方量， 用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH為4. 0-8. O,優(yōu)選為5. 5-7. 4 ;加熱藥液至80°C，再加入藥液總體積O. 1-0. 5% (g/ml)的針用炭,攪拌吸附30min,用O. 45 μ m的微孔濾膜過濾脫炭,再用O.3μπι的微孔濾膜精濾；(3)裝袋，封口 ；(4)滅菌121°C熱壓滅菌15-30min。然而，與現(xiàn)有技術(shù)中的其它制備方法一樣，該方法并沒有精準(zhǔn)的控制電解質(zhì)注射液的PH范圍。人體靜脈血的pH范圍為7. 35-7. 45，當(dāng)血液pH過低或過高時均可能導(dǎo)致生命危險，因此較好的控制電解質(zhì)注射液的PH值是改善注射液安全性和提高其有效性的關(guān)鍵。此外，該制備方法在有效去除有機(jī)雜質(zhì)、熱原和色素等雜質(zhì)及提聞廣品穩(wěn)定性方面也有待于進(jìn)一步提聞。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中上述缺陷的復(fù)方電解質(zhì)注射液制備方法，其包括以下步驟在濃配罐中加入處方量50%的注射用水，稱取處方量的氯化鈉、 葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀和氯化鎂置于配液罐中，攪拌溶解，加入O. 1% (g/ml)的針用活性炭，靜置吸附15分鐘，濾過除炭至稀配罐中，補(bǔ)加注射用水至近全量，攪拌均勻，用O.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7. 0-7. 6之間，中間體通過檢測溶液的pH和鈉、鉀、鎂、葡萄糖酸根、醋酸根及總氯的含量合格后，經(jīng)O. 45 μ m和O. 22 μ m濾器精濾，燈檢至無可見異物，按每袋500ml分裝，121°C熱壓滅菌15分鐘，燈檢合格后印字，包裝，入庫；其中所述處方量為每IOOOml復(fù)方電解質(zhì)注射液中含有氯化鈉(NaCl) 5. 26g、葡萄糖酸鈉(C6H11 · NaO7) 5. 02g、 醋酸鈉(C2H3NaO2 · 3H20) 3. 68g、氯化鉀(KCl)O. 37g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) O. 30g,以及余量 (能夠?qū)⒆⑸湟貉a(bǔ)足為IOOOml的量)的注射用水。
令人驚奇的是，申請人發(fā)現(xiàn)在制備復(fù)方電解質(zhì)注射液的過程中，滅菌和濾膜過濾步驟會對產(chǎn)品的PH值產(chǎn)生影響，如果在制備復(fù)方電解質(zhì)注射液的過程中不考慮這些影響將會對產(chǎn)品PH的精準(zhǔn)控制帶來很大的挑戰(zhàn)。
復(fù)方電解質(zhì)注射液制備中的滅菌步驟會降低產(chǎn)品體系的pH，此外濾膜過濾步驟同樣會降低產(chǎn)品體系的pH。因此經(jīng)多方驗證和反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用O. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié) pH至7. 0-7. 6、優(yōu)選7. 2-7. 6、更優(yōu)選7. 4-7. 6后，在經(jīng)O. 45 μ m和O. 22 μ m濾器的精濾步驟和121°C熱壓滅菌15分鐘的滅菌步驟后，所獲得產(chǎn)品的pH范圍能精確控制在6. 8-7. 4、優(yōu)選7. 0-7. 4、更優(yōu)選7. 2-7. 4的最佳范圍內(nèi)。
上述產(chǎn)品的pH范圍不僅與人體靜脈血的pH范圍相吻合,還發(fā)現(xiàn)在該pH范圍下產(chǎn)品的穩(wěn)定性被大大提高，與其它PH范圍產(chǎn)品相比。穩(wěn)定性延長24個月以上。
此外，本發(fā)明還提供了一種由上述方法制備的可用做水、電解質(zhì)的補(bǔ)充源和堿化劑的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其中每IOOOml復(fù)方電解質(zhì)注射液中含有氯化鈉(NaCl) 5. 26g、葡萄糖酸鈉(C6H11 · NaO7) 5. 02g、醋酸鈉(C2H3NaO2 · 3H20) 3. 68g、氯化鉀(KCl)O. 37g、氯化鎂 (MgCl2 ·6Η20)0. 30g，以及余量(能夠?qū)⒆⑸湟貉a(bǔ)足為IOOOml的量)的注射用水，該注射液的 pH 為 6. 8-7.4。
與其它制備方法相比，本發(fā)明所提供的用于制備復(fù)方電解質(zhì)注射液的方法具有以下優(yōu)點
I、與現(xiàn)有的制備方法相比，本發(fā)明提供的復(fù)方電解質(zhì)注射液制備方法的pH值控制更加精準(zhǔn)，pH控制在6. 8-7. 4、優(yōu)選7. 0-7. 4、更優(yōu)選7. 2-7. 4的最佳范圍內(nèi)。而現(xiàn)有技術(shù)中各制備方法的產(chǎn)品PH通?？刂圃?. 0-8. O的范圍內(nèi)，該范圍過于寬泛，無法充分保證電解質(zhì)注射液產(chǎn)品用藥的安全性。
2、本發(fā)明制備方法采用O. 45μπι和O. 22μπι的濾膜進(jìn)行精濾，與現(xiàn)有技術(shù)中采用的其它孔徑如O. 45 μ m和O. 30 μ m的濾膜相比，其可更有效的除去重金屬、細(xì)胞內(nèi)毒素和不溶性微粒等不希望存在于最終產(chǎn)品中的物質(zhì)，能夠確保最終產(chǎn)品中重金屬含量不超過千萬分之三、可見不溶性微粒和可見異物含量控制穩(wěn)定且符合國家要求，無菌檢測呈陰性。
3、本發(fā)明方法在濃配罐中加入處方量50%的注射用水，稱取處方量的氯化鈉、葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀和氯化鎂置配液罐中，攪拌溶解。由于各組分均易溶于水，所以無需分開進(jìn)行溶解，這種一次加料的方法使得在工業(yè)生產(chǎn)中省工省時，而溶解效果并未因此而受到不利影響。
4、由本發(fā)明方法制備的復(fù)方電解質(zhì)注射液產(chǎn)品的穩(wěn)定性得到大大的提高，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比，其穩(wěn)定性延長24個月以上。
具體實施方式
以下實施例用于示例性說明本發(fā)明，但其不能用來限制本發(fā)明的范圍。
I.滅菌操作對pH值影響實驗
由注射液的標(biāo)準(zhǔn)可知，本品的pH最基本地應(yīng)在4. O 8. O之間。按處方比例配制樣品溶液，并對PH值進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)，并考察滅菌后pH的變化，結(jié)果見表I。
表1:ρΗ變化結(jié)果
條件未調(diào)節(jié)調(diào)至7.5調(diào)至8.0滅菌前6.867.527.96滅菌后6.717.387.71
結(jié)論由測定結(jié)果可知，不同pH的溶液滅菌后溶液的pH均有降低，降低范圍為約 O. 14-0. 25 個 pH。
2.不同水溫下濾膜過濾對溶液pH值的影響
按處方比例配制樣品溶液，分別過O. 45 μ m和O. 22 μ m的濾膜，考察過濾前后溶液 PH值變化情況，結(jié)果見表2。
表2 :不同水溫下濾膜對pH值的影響
水溫(°C )室溫406080過濾前6.826.856.886.86過濾后6.816.846.866.85
結(jié)論由測定結(jié)果可知，樣品在不同溫度下，經(jīng)濾膜過濾后，溶液的pH值略有下降，降低范圍為約O. 01-0. 02個pH。
經(jīng)由實施例I和2可知在復(fù)方電解質(zhì)注射液制備過程中過濾和滅菌步驟對產(chǎn)品體系PH值有著不可忽略的影響，因此為了制備得到符合人體血液需求的pH范圍控制精準(zhǔn)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)將這些影響考慮在內(nèi)。
3.制備過程中pH范圍的控制對最終產(chǎn)品pH的影響
在制備過程中，用針用活性炭靜置吸附后，補(bǔ)加注射用水至近全量后，攪拌均勻， 用O. lmol/L氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至不同范圍，經(jīng)O. 45 μ m和O. 22 μ m濾器精濾,燈檢至無可見異物后，每袋500ml分裝，121°C熱壓滅菌15分鐘，此后檢測產(chǎn)品的pH范圍是否接近人體血液PH范圍。實驗結(jié)果如下
表3 :不同pH調(diào)節(jié)范圍對最終產(chǎn)品pH的影響
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟在濃配罐中加入處方量50%的注射用水，稱取處方量的氯化鈉、葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀和氯化鎂置于配液罐中，攪拌溶解，加入O. I % (g/ml)的針用活性炭，靜置吸附15分鐘，濾過除炭至稀配罐中，補(bǔ)加注射用水至近全量，攪拌均勻，用O. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7. 0-7. 6之間，中間體檢測合格后，經(jīng)O. 45 μ m和O. 22 μ m濾器精濾,燈檢至無可見異物,按每袋500ml 分裝，121°C熱壓滅菌15分鐘，燈檢合格后印字、包裝、入庫，其中所述處方量為每IOOOml 復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物中含有氯化鈉5. 26g、葡萄糖酸鈉5. 02g、醋酸鈉3. 68g、氯化鉀O.37g、氯化鎂 O. 30g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物的制備方法，其中用O.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7. 2-7. 6之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物的制備方法，其中用O.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7. 4-7. 6之間。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述方法制備的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物，其含有氯化鈉、葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀、氯化鎂，其中氯化鈉、葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀和氯化鎂的重量比為5· 26 5. 02 3. 68 O. 37 O. 30，組合物的pH值為6. 8-7. 4。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物，其中組合物的pH為 7. 0-7. 4。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物，其中組合物的pH為 7. 2-7. 4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方電解質(zhì)注射液的制備方法以及復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物。所述制備方法包括在濃配罐中加入處方量50％的注射用水，稱取處方量的氯化鈉、葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀和氯化鎂置于配液罐中，攪拌溶解，加入0.1％(g/ml)的針用活性炭，靜置吸附15分鐘，濾過除炭至稀配罐中，補(bǔ)加注射用水至近全量，攪拌均勻，用0.1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0-7.6之間，中間體檢測合格后經(jīng)0.45μm和0.22μm濾器精濾，燈檢至無可見異物，按每袋500ml分裝，121℃熱壓滅菌15分鐘，燈檢合格后印字，包裝，入庫。由該方法制備的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物，每1000ml含氯化鈉5.26g、葡萄糖酸鈉5.02g、醋酸鈉3.68g、氯化鉀0.37g、氯化鎂0.30g；pH值為6.8-7.4。組合物細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、重金屬完全符合注射劑要求。
文檔編號A61K31/191GK102935087SQ20121047593
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月22日
發(fā)明者余美榮, 劉向榮 申請人:北京金康馳醫(yī)藥投資有限公司