雙芐基四氫異喹啉類(lèi)生物堿及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)如下通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R1、R2、R3、R4和R5如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還公開(kāi)制備所述式I化合物的方法。本發(fā)明所述式I化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株均有明顯的抗腫瘤作用，可在制備治療腫瘤藥物中應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】雙芐基四氫異喹啉類(lèi)生物堿及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)具有對(duì)腫瘤細(xì)胞株有明顯的抗腫瘤作用的雙芐基四氫異喹啉衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]雙芐基異喹啉類(lèi)生物喊(Bisbenzylisoquinoline alkaloid,簡(jiǎn)稱(chēng)BBI)是一類(lèi)在植物界分布局限、結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣、生理活性廣泛的天然二聚生物堿。他們中絕大多數(shù)存在于植物界中較原始的多心皮類(lèi)群中(防已科、毛莨科、小檗科)。Guha等依據(jù)其結(jié)構(gòu)中醚鍵的數(shù)目、連接位置、取代狀況將其分成26個(gè)結(jié)構(gòu)類(lèi)型(Guha K P，and Mudherjee B.J.Nat.Prod.1979,42(1):1~84)。近年研究表明，這一類(lèi)化合物在抗瘧、抗炎、抗癌、心血管方面具有良好的生理活性，并且具有很好的Ca2+拮抗作用，是一類(lèi)開(kāi)發(fā)抗瘧、抗癌，治療心血管疾病很有前途的成分。目前已發(fā)現(xiàn)的BBI類(lèi)天然產(chǎn)物約有近800種如小璧科的尖刺堿、小聚胺等，防己科的粉防己堿、海島輪環(huán)藤堿、高阿洛莫林、蝙蝠葛堿、左旋箭毒堿，毛莫科的小巢胺、唐松草西敏堿等。粉防己堿、蝙蝠葛堿、輪環(huán)藤堿、頭花千金藤堿等BBI生物堿可逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性，是具有較好臨床應(yīng)用前途的化學(xué)增敏劑；從加勒比海背囊動(dòng)物紅樹(shù)海鞘中提取得到的含有3個(gè)四氫異喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)的海鞘素在體內(nèi)有較好的抗腫瘤活性，近來(lái)西班牙Pharmamar公司將其開(kāi)發(fā)為新藥Yondelis,已經(jīng)在英國(guó)、瑞士和菲律賓等許多國(guó)家上市，用于治療軟組織肉瘤，另外還與強(qiáng)生公司合作研究其在子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌治療方面的應(yīng)用。
[0003]近來(lái)對(duì)雙芐基四氫異喹啉的研究尤其是以能大量制備的漢防己甲素關(guān)于抗腫瘤方面的研究被廣泛開(kāi)展。在Tet的多種抗腫瘤機(jī)制中，直接細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)凋亡作用、放化療減毒增敏、逆轉(zhuǎn)耐藥、正常組織的放射保護(hù)作用、抗遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及抗血管新生等研究最具發(fā)展前景。漢防己甲素可作為一種腫瘤細(xì)胞殺傷藥，亦可作為放化療輔助用藥。(ChenYJ ?Potential role of tet randrine in cancer therapy Leuk Res (J)*Acta PharmacolSin * 2002,23(12):1102-6)漢防己甲素體外對(duì)小鼠艾氏腹水瘤、大鼠腹水型肝癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞H印G2、人鼻咽癌CNE細(xì)胞株、人肝癌細(xì)胞、Hela細(xì)胞、肉瘤S180等多種腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用；研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，包括人白血病U937細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞、人肝癌H印G-2細(xì)胞、人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞、人惡性淋巴瘤BM13674細(xì)胞、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C-6等；漢防己甲素對(duì)白血病L7721細(xì)胞、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤HX0-Rb44細(xì)胞、人惡性膠質(zhì)瘤U138MG細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞具有放療增敏作用；漢防己甲素與阿霉素或長(zhǎng)春新堿聯(lián)合用藥對(duì)人乳腺癌MCF-7和MCF-7/Dox細(xì)胞株以及人鼻咽癌KB和KBv200細(xì)胞株具有體外抗腫瘤增效作用；漢防己甲素對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急性變白血病細(xì)胞株K562/ADM體內(nèi)外均有較好的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作等。
[0004]然而，對(duì)此類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的研究并進(jìn)行抗腫瘤的研究卻不曾有，因此本發(fā)明旨在對(duì)具有廣泛抗腫瘤活性的雙芐基四氫異喹啉類(lèi)生物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并對(duì)幾種腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行了細(xì)胞毒篩選。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明基于目前對(duì)雙芐基四氫異喹啉類(lèi)生物堿抗腫瘤活性的廣泛研究，但這類(lèi)化合物多局限于天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系研究報(bào)告甚少。本發(fā)明以先導(dǎo)化合物漢防己甲素為原料，設(shè)計(jì)并制備了一系列化合物，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行抗腫瘤研究，以期獲得活性更高的化合物供進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)成新藥。
[0006]因此，第一方面，本發(fā)明提供一種通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述R5獨(dú)立地為苯乙炔基、3, 3_ 二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3_環(huán)戍燒_丙_1_炔基、1_氣_4_苯基乙炔基、1-叔丁基_4_苯基乙炔基、(2-吡唳基)-乙炔基、羊-1, 7- 二炔基、環(huán)戍基乙炔基、奏-1-炔基、3_環(huán)己燒_丙-炔基、1_甲氧基_4_苯乙炔基、苯基、4_ 二氣甲基苯基、4_叔丁基苯基、4_甲氧基苯基、4-氣基苯基、4_甲基苯基、2-唾吩基或5-甲氧基_2_批淀基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于通式I中C(I)和Cd，)構(gòu)型為 RR、SS、1S1，R 或 IRr S。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述鹽選自無(wú)機(jī)酸組成的鹽、有機(jī)酸組成的鹽或通過(guò)碘或溴代烷烴在2和2'位衍生化的季銨鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述有機(jī)酸選自馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、己二酸、棕櫚酸或單寧酸。
7.制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括使5-溴代雙芐基四氫異喹啉在有機(jī)磷配體和堿存在下，利用鈀催化劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)磷配體選自三苯基膦、1，I'-雙(二苯基膦)二茂鐵、(±)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘或1，4_雙二苯基膦丁燒。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)磷配體的用量為0.01-1當(dāng)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述鈀催化劑選自零價(jià)鈀或二價(jià)鈀。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述催化劑的用量為0.01-1當(dāng)量。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或氫氧化鋇。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述堿的用量為至少I(mǎi)個(gè)當(dāng)量。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氧六環(huán)或乙腈。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為60-150°C。
16.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103772405SQ201210414509
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月25日
【發(fā)明者】楊義芳, 賴(lài)龍, 吳春珍, 胡曉 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院