專(zhuān)利名稱(chēng)：玄歸滴丸在制備緩解子宮平滑肌痙攣藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的用途，特別是涉及玄歸滴丸的新用途。
背景技術(shù)：
由天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司第六中藥廠申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利ZL200610013053. 2，它公開(kāi)了一種用于治療痛經(jīng)的月舒滴丸制備方法。月舒滴丸(現(xiàn)更名玄歸滴丸)具有活血化瘀、溫經(jīng)止痛的功效，用于治療寒凝血瘀型原發(fā)型痛經(jīng)。由于滴丸劑型具有劑量小、體積小、毒副作用小及高效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)，因而起效快、服用方便且療效顯著。另外，該制備方法是以聚乙二醇作為載體而使原料中的有效成分溶出度大大提高，從而有助于藥物的吸收，并且能夠提高生物利用度，而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、容易控制。 子宮平滑肌痙攣性收縮會(huì)使患者產(chǎn)生小腹疼痛，無(wú)論是在月經(jīng)期還是在非月經(jīng)期。因此亟需一種能緩解子宮平滑肌痙攣的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種玄歸滴丸在制備緩解子宮平滑肌 痙攣藥物的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下玄歸滴丸在制備緩解子宮平滑肌痙攣藥物的用途，所述玄歸滴丸是將用量為10 80:10 80:10 50重量比的當(dāng)歸、元胡和干姜按照下列步驟順序進(jìn)行(a)將所述當(dāng)歸、干姜加入到為其總重量5 10倍的體積濃度為50% 95%的乙醇水溶液中回流提取I 3次，每次I 3小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05 I. 30，冷卻后用為提取濃縮液總重量I 3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機(jī)溶劑萃取I 4次，萃取液合并后回收溶劑并濃縮而得到浸膏
I;(b)將所述元胡加入到為其重量5 10倍的體積濃度為50% 95%的乙醇水溶液中回流提取I 3次，每次I 3小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05 I. 30，將提取濃縮液的pH值調(diào)為堿性，并用為提取濃縮液總量I 3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機(jī)溶劑萃取I 4次，萃取液合并后回收溶劑并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量I 9倍量的聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)證明，玄歸滴丸能緩解子宮平滑肌痙攣。


圖I為縮宮素對(duì)大鼠離體子宮平滑肌收縮的影響。圖2為PGF2a對(duì)大鼠離體子宮平滑肌收縮的影響。圖3為Ach對(duì)大鼠離體子宮平滑肌收縮的影響。圖4為KCL對(duì)大鼠離體子宮平滑肌收縮的影響。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。本發(fā)明的玄歸滴丸就是中國(guó)專(zhuān)利ZL200610013053. 2公開(kāi)的“用于治療痛經(jīng)的月舒滴丸制備方法”制備的月舒滴丸，月舒滴丸是以元胡、當(dāng)歸和干姜為原料制備而成，其中的元胡又稱(chēng)玄胡，因此，本發(fā)明將月舒滴丸改稱(chēng)玄歸滴丸。
實(shí)施例I玄歸滴丸的制備(a)將IOg當(dāng)歸和IOg干姜加入到為其總重量5倍的體積濃度為50%的乙醇水溶液中回流提取I次，每次2小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度
I.15，冷卻后用為提取濃縮液總重量I倍量的醋酸乙酯萃取I次，萃取液合并后回收醋酸乙酯并濃縮而得到浸膏I ;(b)將80g元胡加入到為其重量5倍的體積濃度為50%的乙醇水溶液中回流提取I次，每次3小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 15，將提取濃縮液的PH值調(diào)為9，并用為提取濃縮液總量I倍量的醋酸乙酯萃取I次，萃取液回收醋酸乙酯并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量I倍量的聚乙二醇-6000在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。實(shí)施例2玄歸滴丸的制備Ca)將30g當(dāng)歸和20g干姜加入到為其總重量8倍的體積濃度為70%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用4倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用4倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 20，冷卻后用為提取濃縮液總重量I. 5倍量的正丁醇萃取2次，第I次為I倍量，第2次為O. 5倍量，萃取液合并后回收正丁醇并濃縮而得到浸膏I ;(b)將50g元胡加入到為其重量8倍的體積濃度為95%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用4倍量的乙醇提取I小時(shí)，第2次用4倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05，將提取濃縮液的pH值調(diào)為10，并用為提取濃縮液總量I. 5倍量的正丁醇萃取2次，第I次為I倍量，第2次為O. 5倍量，萃取液合并后回收正丁醇并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量4倍量的聚乙二醇-6000在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。實(shí)施例3
玄歸滴丸的制備(a)將50g當(dāng)歸和30g干姜加入到為其總重量10倍的體積濃度為85%的乙醇水溶液中回流提取3次，第I次用4倍量的乙醇提取3小時(shí)，第2次用3倍量的乙醇提取2小時(shí)，第3次用3倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05，冷卻后用為提取濃縮液總重量2倍量的丁酮萃取3次，第I次為I倍量，第2次和第3次均為O. 5倍量，萃取液合并后回收丁酮并濃縮而得到浸膏I ;(b)將20g元胡加入到為其重量10倍的體積濃度為85%的乙醇水溶液中回流提取3次，第I次用4倍量的乙醇提取3小時(shí)，第2次用3倍量的乙醇提取2小時(shí)，第3次用3倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 30，將提取濃縮液的PH值調(diào)為10，并用為提取濃縮液總量2倍量的丁酮萃取3次，第I次為I倍量，第2次和第3次均為O. 5倍量，萃取液合并后回收丁酮并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量4倍量的聚乙二醇-6000在水浴中熔融，然后加入上 述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。實(shí)施例4玄歸滴丸的制備Ca)將20g當(dāng)歸和50g干姜加入到為其總重量8倍的體積濃度為90%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用4倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用4倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度為I. 30，冷卻后用為提取濃縮液總重量2. 5倍量的氯仿萃取3次，第I次為I倍量，其余3次均為O. 5倍量，萃取液合并后回收氯仿并濃縮而得到浸膏I ;(b)將30g元胡加入到為其重量8倍的體積濃度為80%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用4倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用4倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05，將提取濃縮液的pH值調(diào)為10，并用為提取濃縮液總量2. 5倍量的氯仿萃取4次，第I次為I倍量，其余3次均為O. 5倍量，萃取液合并后回收氯仿并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量6倍量的聚乙二醇-6000在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。實(shí)施例5玄歸滴丸的制備(a)將40g當(dāng)歸和20g干姜加入到為其總重量7倍的體積濃度為95%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用4倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用3倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度為I. 20，冷卻后用為提取濃縮液總重量2. 5倍量的醋酸乙酯萃取3次，第I次為I倍量，第2次和第3次均為O. 5倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并濃縮而得到浸膏I ;(b)將40g元胡加入到為其重量7倍的體積濃度為80%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用4倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用3倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05，將提取濃縮液的pH值調(diào)為9，并用為提取濃縮液總量3倍量的醋酸乙酯萃取3次，每次為I倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量2. 5倍量的聚乙二醇_6000在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。實(shí)施例6玄歸滴丸的制備Ca)將80g當(dāng)歸和IOg干姜加入到為其總重量6倍的體積濃度為95%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用3倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用3倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度為I. 20，冷卻后用為提取濃縮液總重量I. 5倍量的醋酸乙酯萃取2次，第I次為I倍量，第2次為O. 5倍量，萃取液合并 后回收醋酸乙酯并濃縮而得到浸膏I ;(b)將IOg元胡加入到為其重量6倍的體積濃度為70%的乙醇水溶液中回流提取2次，第I次用3倍量的乙醇提取2小時(shí)，第2次用3倍量的乙醇提取I小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05，將提取濃縮液的pH值調(diào)為10，并用為提取濃縮液總量I. 5倍量的醋酸乙酯萃取2次，第I次為I倍量，其余2次均為O. 5倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并濃縮而得到浸膏2 ；(C)將重量為浸膏1、2總重量5倍量的聚乙二醇-6000在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。實(shí)施例7制備方法同實(shí)施例5，唯一不同的是將步驟(C)的聚乙二醇-6000用聚乙二醇-4000代替。實(shí)施例8制備方法同實(shí)施例5，唯一不同的是將步驟(C)的聚乙二醇-6000用質(zhì)量比為I :20的聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000代替。本發(fā)明的玄歸滴丸呈深棕色。實(shí)施例9I實(shí)驗(yàn)材料I. I實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康昆明種小白鼠，雌性，未孕，體重18 22g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所動(dòng)物室提供。健康SD大白鼠，雌性，未孕，體重180 200g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所動(dòng)物室提供(合格證號(hào)SCXK(京)2010-0002)。天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心二級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室條件下飼養(yǎng)。I. 2實(shí)驗(yàn)藥物與試劑玄歸滴丸，實(shí)施例I制備。乙烯雌酚注射液(批號(hào)0806021):天津金耀氨基酸有限公司；阿司匹林腸溶片(批號(hào)BT06357):德國(guó)拜耳；PGF2a (018H37987) :Sigma公司；氯化乙酰膽堿(批號(hào)060517):北京化學(xué)試劑公司；縮宮素注射液(批號(hào)040912):上海第一生化藥業(yè)有限公司；氯化鈉注射液(批號(hào)2020010):中國(guó)大冢制藥有限公司；二甲苯，分析純天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠;臺(tái)式液(NaCl 8. 0g、10%KCl 2. OmL(O. 2g)、10%MgS04 · 7H20 2. 6mL(0. 26g)、5%NaH2P04 · 2H201. 3mL(0. 065g)、NaHCO3L OgUM CaCl2L 8mL (0. 2g)、葡萄糖 I. 0g，蒸餾水加至 IOOOmDoI. 3主要儀器RM6240B/C生物信號(hào)采集系統(tǒng)2.0j版，肌肉張力換能(JZ101型，0_5g)，恒溫槽(WC/09-05)，麥?zhǔn)显〔?，光熱測(cè)痛儀，打孔器。2實(shí)驗(yàn)方法大鼠離體子宮平滑肌實(shí)驗(yàn) 取雌性SD大鼠體重180_220g，隨機(jī)分為玄歸滴丸高劑量組、玄歸滴丸中劑量組、玄歸滴丸低劑量組、阿司匹林組、正常對(duì)照組，皮下注射己烯雌酚2mg/kg，以增加子宮平滑肌條對(duì)藥物的敏感性。24h后將大鼠頸脫白處死，迅速剖取子宮，兩個(gè)子宮角各取2cm 的子宮段，將其懸掛于充滿(mǎn)臺(tái)氏液(Nacl8. 0g、10%Kcl2. OmL(O. 2g)、10%MgS04 · 7H20
2.6mL(0. 26g)、5%NaH2P04 · 2H20 I. 3ml (0. 065g)、NaHCO3L OgUM CaCl2L 8mL (0. 2g)、葡萄糖I. 0g,蒸懼水加至1000ml)的麥?zhǔn)显〔壑?，一端固定在浴?nèi)T形鉤上,一端與肌肉張力換能器連接，恒溫37°C、飽和氧氣孵育，肌肉張換能器通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件RM6240C生物信號(hào)采集理系統(tǒng)2. Oj版，記錄肌條的收縮情況。待子宮收縮穩(wěn)定后，先記錄5 IOmin正常收縮曲線，隨后加入臺(tái)氏液中，分別給藥，縮宮素(終濃度10IU/L)、Ach (終濃度10 μ mol/L)、PGF2a (終濃度lmg/L)、KCL (終濃度60mmol/L)刺激子宮收縮IOmin后，再分別加入受試藥物，加入玄歸滴丸高劑量組(終濃度48mg/L)、玄歸滴丸中劑量組(終濃度24mg/L)、玄歸滴丸低劑量組(終濃度12mg/L)、阿司匹林(終濃度16mg/L)，記錄給藥后子宮收縮頻率、幅度，觀察藥物對(duì)子宮痙攣性收縮的對(duì)抗作用，記錄20min，用營(yíng)養(yǎng)液沖洗3次后，進(jìn)行下一次實(shí)驗(yàn)觀察。用RM6240C型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)采集處理數(shù)據(jù)，并求出子宮收縮曲線下面積(AUC)。3數(shù)據(jù)處理計(jì)數(shù)結(jié)果以(1±S)表示。采用單因素方差分析組間差異顯著性，應(yīng)用SPSS11. 5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。4實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)大鼠離體子宮平滑肌收縮的影響4. I對(duì)子宮收縮促進(jìn)劑(縮宮素、前列腺素F2 a、乙酰膽堿)誘發(fā)子宮痙攣性收縮的影響結(jié)果提示，在給藥前，玄歸滴丸高、中、低劑量組、阿司匹林組與臺(tái)氏液對(duì)照中的離體子宮標(biāo)本無(wú)差異。加入子宮激動(dòng)劑01\ 6&。4(*后，玄歸滴丸高、中劑量組、阿司匹林組對(duì)子宮痙攣性收縮與加藥前相比，均有明顯的抑制性作用(P < O. 01)，玄歸滴丸低劑量組對(duì)OT有一定程度的抑制作用(P < O. 05)，對(duì)PGF2a、Ach的抑制作用更顯著(P <0.01)。表I對(duì)子宮激動(dòng)劑刺激大鼠離體子宮平滑肌收縮的影響
權(quán)利要求
1.玄歸滴丸在制備緩解子宮平滑肌痙攣藥物的用途，其特征是所述玄歸滴丸是將用量為10 80:10 80:10 50重量比的當(dāng)歸、元胡和干姜按照下列方法制成 Ca)將所述當(dāng)歸、干姜加入到為其總重量5 10倍的體積濃度為50% 95%的乙醇水溶液中回流提取I 3次，每次I 3小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05 I. 30，冷卻后用為提取濃縮液總重量I 3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機(jī)溶劑萃取I 4次，萃取液合并后回收溶劑并濃縮而得到浸膏I ; (b)將所述元胡加入到為其重量5 10倍的體積濃度為50% 95%的乙醇水溶液中回流提取I 3次，每次I 3小時(shí)，然后將提取液合并后回收乙醇并濃縮至80°C測(cè)相對(duì)密度I. 05 I. 30，將提取濃縮液的pH值調(diào)為堿性，并用為提取濃縮液總量I 3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機(jī)溶劑萃取I 4次，萃取液合并后回收溶劑并濃縮而得到浸膏2 ； (c)將重量為浸膏1、2總重量I 9倍量的聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝蟮稳肜鋮s的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可制成玄歸滴丸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了玄歸滴丸在制備緩解子宮平滑肌痙攣藥物的用途，玄歸滴丸是將用量為10～80:10～80:10～50重量比的當(dāng)歸、元胡和干姜按照下列方法制成將當(dāng)歸、干姜加入到乙醇水溶液中回流提取，濃縮，冷卻后用正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機(jī)溶劑萃取1～4次，濃縮得浸膏1；將元胡加入到乙醇水溶液中回流提取，濃縮，pH值調(diào)為堿性，并用正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機(jī)溶劑萃取，濃縮得浸膏2；將聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物在水浴中熔融，然后加入上述浸膏1、2，制成玄歸滴丸。實(shí)驗(yàn)證明，玄歸滴丸能緩解子宮平滑肌痙攣。
文檔編號(hào)A61P15/00GK102872439SQ20121040882
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者劉丹, 劉俊靜, 高小芳, 楊柳 申請(qǐng)人:天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司第六中藥廠