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藥根堿治療白色念珠菌感染性疾病的用途的制作方法

文檔序號:817392閱讀:301來源:國知局
專利名稱:藥根堿治療白色念珠菌感染性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥根堿的新用途,具體涉及藥根堿在制備防治人和畜禽白色念珠菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用,尤其是由白色念珠菌感染所致人的皮膚念珠菌病、粘膜念珠菌病、內(nèi)臟或中樞神經(jīng)念珠菌病和由粘膜皮膚等處病菌播散引起的肺炎、腸胃炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腦炎等病及畜禽上消化道真菌病。
背景技術(shù)
白色念珠菌(Monilia albican或canidia Albicans),是一種真菌,通常存在于正常人和雞鴨等畜禽的口腔,上呼吸道,腸道及陰道,一般在正常機體中數(shù)量少,不引起疾病,當(dāng)機體免疫功能或一般防御力下降或正常菌群相互制約作用失調(diào),則本菌大量繁殖并改變生長形式(芽生菌絲相)侵入細胞引起疾病。白色念珠菌可侵犯人體許多部位,主要引起皮膚念珠菌病好發(fā)于皮膚皺褶處(腑窩炎、腹股溝炎、包皮龜頭炎、乳房炎、肛門周圍炎及甲溝炎、指間炎),皮膚潮紅、潮濕、發(fā)亮,有時蓋上一層白色或呈破裂狀物,病變周圍有小水泡;粘膜念珠菌病最多見鵝口瘡、口角炎、陰道炎,在粘膜表面蓋有凝乳大小不等的白色薄膜,剝除后可留下潮紅基底,產(chǎn)生裂隙和淺表潰瘍;內(nèi)臟或中樞神經(jīng)念珠菌病由粘膜皮膚等處病菌播散引起肺炎、腸胃炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腦炎等,嚴重時可發(fā)生敗血癥。白色念珠菌還可感染禽類(特別是火雞、雞、鴨、鴿、鵪鶉和觀賞鳥),引發(fā)消化道真菌病、霉菌性口炎、鵝口瘡、壞死性腸炎等。火雞較易感,雛禽比成禽易感;病禽和帶菌禽是傳染源。雛鴿經(jīng)帶菌親鴿的“鴿乳”而傳染。本病可通過被污染的飲水和霉變飼料傳播,亦能經(jīng)污染蛋殼傳播,主要經(jīng)消化道感染;在潮濕季節(jié),特別是我國南方的雨季,本病的發(fā)生較常見;高密度飼養(yǎng),霉變料,氣候潮濕,維生素缺乏等可促進本病發(fā)生;本病病程一般為5-15天;6周齡以前的幼禽發(fā)生本病時,死亡率可高達75%。白色念珠菌感染性疾病嚴重威脅人體和畜禽的健康,其疾病種類繁多,可累及多器官和組織傷害,甚者斃命;因此,該類疾病的治療已成為目前臨床重大棘手難題。白色念珠菌感染性疾病的主要公認治療藥物和方法,包括(I) 一般治療治療白色念珠菌感染首先應(yīng)消除誘因若有糖尿病應(yīng)給予積極治療;及時停用廣譜抗生素、雌激素及皮質(zhì)類固醇激素;積極治療可以消除易感因素。每天用嬌妍清洗外陰,養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣,Ph4弱酸配方的女性護理液適合日常的清潔保養(yǎng),并保持外陰干燥,避免搔抓。不宜食用辛辣刺激性食品,效果很好。勤換內(nèi)褲,并用溫水進行洗滌,切不可與其他衣物混合洗,避免交叉感染。(2)改變陰道酸堿度白色念珠菌生長最適宜的pH值為5. 5,陰道的弱酸性環(huán)境能保持陰道的自潔功能,正常人為3. 7-4. 5,因此用Ph4弱酸配方的女性護理液除了適合日常的清潔保養(yǎng)外,治病期間使用弱酸配方的女性護理液對霉菌的生長繁殖會有抑制作用。外出如廁時要用嬌妍女性衛(wèi)生濕巾拭干外陰,保持外陰干燥,以抑制念珠菌的生長。(3)外陰洗液使用一些外陰外陰洗液,如嬌妍潔陰洗液。每晚上藥洗一次。(4)藥物療法白色念珠菌外陰陰道炎的治療有局部用藥、全身用藥及聯(lián)合用藥(口服加局部)等。選擇局部或全身應(yīng)用抗真菌藥物;根據(jù)患者的臨床分類,決定療程的長短。單純性VVC的治療局部用藥可選擇下列藥物放于陰道內(nèi)①咪康唑栓劑,每晚I粒(200mg),連用7天;或每晚I粒(400mg),連用3天;②克霉唑栓劑,每晚I粒(150mg),塞入陰道深部,連用7天,或每天早、晚各I粒(150mg),連用3天;或I粒(500mg),單次用藥;③嬌妍凝膠消毒劑,每晚一次,連用10-14天。單純性VVC也可選擇口服藥物氟康唑150mg,頓服。也可選用伊曲康唑每次200mg,I次/d,連用3-5天;或用I天療法,口服400mg,分2次服用。一般用藥后2_3天癥狀減輕或消失,有效率80% -90%。最早用于治療酵母菌感染的特異性活性藥物是多霉菌素,它是20世紀(jì)50年代早期分離獲得的一種聚烯類抗生素,此后又有許多種抗真菌藥物被研制出來。陰道白色念珠菌病的臨床用藥,多數(shù)為局部用藥,近年高效短療程的口服制劑問世,更使患者易于接受,且適用于經(jīng)期及未婚女性。陰道白色念珠菌病藥物治療中要求性伴侶作生殖器真菌培養(yǎng)及適當(dāng)抗真菌治療,應(yīng)同時用藥。治療中癥狀消失后,須每次月經(jīng)后復(fù)查并鞏固治療I個療程。白色念珠菌感染性疾病治療目前存在的主要問題是(I)尚缺乏特效藥物;(2)綜合治療程序復(fù)雜,治療周期較長;(3)現(xiàn)用治療藥物多具耐藥性,且伴有消化系統(tǒng)等毒副作用;(4)病證復(fù)發(fā)率較高,可選治療藥物少。藉此,發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制高效低度治療白色念珠菌感 染性疾病藥物具有重要意義。藥根喊(Jatrorrhizine)是從防己科(Menispermaceae)植物青牛膽Tinosporasagittata (Oliv. ) Gagnep,毛直科(Ranunculaceae)植物黃連 Coptis chinvensis Franch等植物中分離到的一種四氫異喹啉生物堿,其結(jié)構(gòu)與小檗堿類似。近年來,不少藥學(xué)工作者對藥根堿進行了深入的研究,對其分離、含量測定、藥理和代謝等多方面研究進行了報道。藥根堿分布于植物界的幾十種植物中,主要以雙子葉植物為多,在地衣和苔蘚類植物中,尚未發(fā)現(xiàn)藥根堿。含藥根堿較多的科有毛茛科(Ranunculaceae)、小梁科(Berbefidaceae)、防己科(Menispermaceae)、蕓香科(Rutaceae)、罌■粟科(Papaveraceae)、豆科(Leguminosae)等。同一科屬或者親緣相近的植物往往都會含有一定的藥根堿,如毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch,三角葉黃連Coptisdeltoidea C. Y. Cheng et Hsiao,云連 Coptis teeta Wall,線萼黃連 C. IinearisepalaT. Z. Wang et C. K. Hsieh,裂葉星果草Asteropyrum cavaleriei等,小檗科植物狹葉十大功勞 Mahoniafortunei (Lindl. )Fedde,闊葉十大功勞 Mahoniabealei (Fort. )Carr、安徽小檗Berberis anhweiensis Ahrendt,黑果小檗Berberis heteropoda Schtenk等,防己科植物青牛月旦 Tinosporasagittata (Oliv. )Gagnep,黃藤 Daemonorops margaritae (Hance. ) Becc等,蕓香科植物川黃檗 Phellodendron chinense Schneid,黃檗 Phellodendron amurenseRupr等,以及S粟科的蘇元胡Corydalis humosa Migo等都含有藥根堿。藥根堿的藥理作用較為廣泛(I)抑菌作用。采用抑菌圈實驗法證明,藥根堿具有抗菌活性,但對不同菌株的抑菌活性差異較大,并對耐藥金葡菌的耐藥性具有消除作用。
(2)抗腫瘤作用。顧關(guān)云等研究了藥根堿對P388白血病細胞系具細胞毒活性,研究結(jié)果表明藥根堿的細胞毒性作用明顯,ED5tl為2 μ g/ml。陳超等研究藥根堿等對小鼠腹水癌細胞的抑制作用,發(fā)現(xiàn)藥根堿等對小鼠腹水癌細胞對氧的攝取作用有強烈的抑制作用,并對大鼠W256腫瘤系統(tǒng)有明顯抑制作用。(3)降血糖作用。付燕、俞森、譚毓治等分別研究了藥根堿的降血糖作用,結(jié)果表明藥根堿具有降血糖作用。(4)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用。李明、羅丹明等在研究腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)(MDR)作用證實,中藥功勞木的4種不同工藝提取物(含藥根堿)能夠不同程度的逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的MDR,抑制腫瘤細胞膜上P-gp的“藥泵”功能,增加耐藥細胞內(nèi)藥物濃度。(5)其他藥理活性。藥根堿還具有正性肌力、清除氧自由基和抗突變等多種生物活性。藥根堿的制劑尚未見報道。但采用含藥根堿中藥的復(fù)方制劑臨床應(yīng)用十分多見,主要是洗劑和湯劑。例如復(fù)方苦參洗劑是清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院的外用純中藥醫(yī)院制劑,君藥是黃柏與苦參,該制劑具有清熱解毒、燥濕止癢等功效,用于癬瘡、濕疹、外陰疹癢等,臨床使用療效確切;黃連解毒湯由黃連、黃柏、黃芩、桅子組成,被視為清熱解毒的代表方,具有瀉火解毒之功效,主治一切實熱火毒、三焦熱盛之證。此外,目前用于臨床含藥根堿成分的藥物劑型主要集中在片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、注射劑等,例如雙黃消炎片、交泰丸、黃連配方顆粒、益氣止血顆粒、二妙丸、復(fù)方三黃注射劑等。綜上所述,藥根堿及其衍生物的藥理作用廣泛,在治療炎癥、細菌和病毒感染、糖 尿病、心血管疾病、精神疾病等多方面具有藥效作用。含有藥根堿成分的復(fù)方制劑以及中成藥一直都是近些年研究的熱點。但藥根堿抗白色念珠菌藥理作用研究及其用于治療白色念珠菌感染人和畜禽所致的全部疾病,包括但不限于人的皮膚念珠菌病、粘膜念珠菌病、內(nèi)臟或中樞神經(jīng)念珠菌病和由粘膜皮膚等處病菌播散引起的肺炎、腸胃炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腦炎等病及畜禽上消化道真菌病等,國內(nèi)外尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供藥根堿的新用途,即在制備防治由白色念珠菌感染人和畜禽所致的全部疾病(包括但不限于人的皮膚念珠菌病、粘膜念珠菌病、內(nèi)臟或中樞神經(jīng)念珠菌病和由粘膜皮膚等處病菌播散引起的肺炎、腸胃炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腦炎等病及畜禽上消化道真菌病等)藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)黃連、黃柏、青牛膽(金果欖)和功勞木中均含有藥根堿,它們的提取物經(jīng)純化和結(jié)構(gòu)鑒定確定為四氫異喹啉生物堿;英文名稱Jatrorrhizine ;分子量338. 39 ;分子式=C20H20NO4 ;化學(xué)號3621-38_3。本發(fā)明人采用一系列實驗室研究證實,藥根堿具有顯著體外抗白色念珠菌生長作用,體內(nèi)動物實驗證實藥根堿對白色念珠菌感染性多種疾病有效。具體地說,藥根堿對白色念珠菌的半數(shù)抑菌濃度(MIC5tl)為139±21mg/L ;對免疫功能低下小鼠具有增強機體抵抗白色念珠菌能力的有效劑量為30mg/Kg。
具體實施例方式下述實施例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容,但不應(yīng)該理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下,對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換均屬于本發(fā)明的范疇。實施例I :藥根堿體外對白色念珠菌生長的影響I實驗?zāi)康难芯克幐鶋A對白色念珠菌的殺滅作用,為藥根堿的臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。2材料與方法主要按照張啟鋒等方法(張啟鋒,伍甜,秦濤,等.殼聚糖碘液抗白色念珠菌活性的研究.衡陽師范學(xué)院學(xué)報,2010,31(6) 64-66)實施。I. I 材料I. I. I實驗試劑藥根堿系我公司制備,純度98. 8%,批號20110922 ;試藥濃度為500mg/L的,配制方法精密稱量藥根堿溶于生理鹽水中即得。對照試藥為碘伏(購自德州瑞泰洗滌消毒制品有限公司),配制濃度為0.5% ;陽性對照試藥為頭孢菌毒(購自桂林大華藥業(yè)有限公司),以生理鹽水為溶劑配制成溶液,濾膜除菌后4°C保存?zhèn)溆谩. I. 2實驗用細菌和培養(yǎng)基白色念珠菌株購自第四軍醫(yī)大學(xué)病原微生物學(xué)教研室,培養(yǎng)基為改良沙保氏培養(yǎng)基。I. 2方法白色念珠菌的復(fù)蘇、培養(yǎng)及計數(shù)等按張啟鋒等方法進行。I. 2. I藥根堿對白色念珠菌的抑制作用實驗在96孔版上,將頭孢菌素、藥根堿和碘伏做倍比稀釋,每個稀釋度設(shè)5個重復(fù)孔,同時設(shè)頭孢菌素作為陽性對照和不加任何藥·物的陰性對照,每孔為100 μ L。用弱沙保培養(yǎng)基把菌懸液調(diào)到lX106cfu/ml,然后每孔加入100 μ L,在37°C恒溫箱中培養(yǎng)24-48小時,待陰性對照生長良好,每孔加入5mg/ml的MTT溶液20 μ L,繼續(xù)培養(yǎng)4小時,再每孔加入20% SDS-50% DMF溶液80 μ L,12小時后用酶標(biāo)儀在波長630nm處測定OD值,根據(jù)公式[抑制率(% ) = (1_實驗孔OD值/對照孔OD值)X 100% ]計算藥根堿對白色念珠菌的抑制作用,以化合物的50%抑菌濃度(50%minimal inhibitory concentration, MIC50)的實驗數(shù)據(jù)進行結(jié)果分析。I. 2. 2藥根堿對白色念珠菌的最小殺菌濃度測定將頭孢菌素、藥根堿和碘伏用滅菌好的沙保培養(yǎng)基在超凈工作臺內(nèi)做倍比稀釋,取接近MIC5tl的5個濃度倒平板后用于接種白色念珠菌,每個濃度設(shè)5個復(fù)孔,另外設(shè)置一組不加藥物陰性對照。然后將生長良好的白色念珠菌用弱沙保培養(yǎng)基制成菌懸液,調(diào)到整濃度I X 106cfu/ml,每個平板加入1001,放入37°C的恒溫箱中培養(yǎng)24 28小時,待陰性對照孔生長良好后,觀察化合物的殺菌效果,以無菌落生長的最低藥物劑量為最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration,MBC)。2實驗結(jié)果2. I藥根堿對白色念珠茵的抑制作用實驗中采用MTT法測定藥根堿、碘伏和頭孢菌素3種試藥對白色念珠菌的抑制作用,實驗所測MIC5tl結(jié)果見表I。表I藥根堿對白色念珠菌的MIC5tl值
試藥MICm (mg/L)
頭孢菌素 2958 + 358藥根堿 139 ±21碘伏36+15表I顯示,藥根堿、頭孢菌素和碘伏各試藥對白色念珠菌的MIC5tl依次為139±21mg/L、2958±358mg/L和36± 15mg/L,表明藥根堿具有很好殺滅白色念珠菌的作用。2. 2藥根堿對白色念珠菌的最小殺菌濃度將接種好的白色念珠菌培養(yǎng)板在恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2天后,觀察各試藥對白色念珠菌的殺菌結(jié)果,以無菌落生長的最低藥物劑量為各試藥的最小殺菌濃度(MBC),所得結(jié)果如下表2。表2藥根堿對白色念珠菌的MBC值
權(quán)利要求
1.藥根堿具有防治白色念珠菌感染性疾病的新用途,其特征在于藥根堿可用于制備防治白色念珠菌感染性疾病的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥根堿具有防治白色念珠菌感染性疾病的新用途,其特征在于藥根堿及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或糖用于制備預(yù)防或治療白色念珠菌感染性疾病的藥物中應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥根堿具有防治白色念珠菌感染性疾病的新用途,其特征在于藥根堿及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或糖及賦形劑等可以制備成的劑型為注射劑、片劑、膠囊、搽劑、膏劑、涂抹劑、乳液、納米粒乳液等藥學(xué)上可接受的注射、內(nèi)服和外用制劑及其劑型。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)藥根堿可防治白色念珠菌感染性疾病的新用途。藥根堿可從黃連、黃柏、功勞木等植物中提取獲得。經(jīng)研究證實藥根堿對白色念珠菌的半數(shù)抑菌濃度為139±21mg/L,對免疫功能低下小鼠具有增強機體抵抗白色念珠菌能力的有效劑量為30mg/Kg。藥根堿及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或糖及賦形劑等用于制備防治白色念珠菌感染人和畜禽所致的疾病,包括但不限于人的皮膚、粘膜、內(nèi)臟或中樞神經(jīng)念珠菌病及畜禽上消化道真菌病等藥物中的應(yīng)用。藥根堿及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或糖及賦形劑等可以制備成的劑型如注射劑、片劑、膠囊、搽劑、膏劑、涂抹劑、乳液、納米粒乳液等藥學(xué)上可接受的注射、內(nèi)服和外用制劑及其劑型。
文檔編號A61K31/4375GK102861016SQ20121038989
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月15日
發(fā)明者王靚, 葉玉茜, 樂鳳鳴 申請人:西安鈺燁藥物科技有限公司
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