專利名稱：丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年7月28日，申請(qǐng)?zhí)枮?00680026950. 5 (國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2006/064820)，發(fā)明名稱為“丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及對(duì)丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制具有抑制活性的大環(huán)化合物，它還涉及含有這些化合物作為活性成分的組合物以及制備這些化合物和組合物的方法。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝炎疾病的主要原因，它變成相當(dāng)多的醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。HCV是在肝炎病毒屬中黃病毒科病毒的成員，與黃病毒屬密切相關(guān),其包括許多包含在人類疾病中的病毒，例如登革熱病毒和黃熱病病毒，并與動(dòng)物瘟病毒家族相關(guān)，包括牛病毒性痢疾病毒(BVDV)。HCV是正義、單鏈RNA病毒，有約9600個(gè)堿基對(duì)的基因組。該基因組包括采用RNA ニ級(jí)結(jié)構(gòu)的5’和3’未翻譯區(qū)域和編碼約3，010-3，030個(gè)氨基酸的單ー多蛋白的中心開放閱讀框架。多蛋白編碼通過同時(shí)由宿主和病毒蛋白酶?jìng)鬟f的orchestrated系列的共翻譯和翻譯后內(nèi)切蛋白酶解斷裂的由前體多蛋白質(zhì)產(chǎn)生的10個(gè)基因產(chǎn)物。病毒結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)包括核心核殼蛋白和兩個(gè)包膜糖蛋白El和E2。非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)編碼某些基本病毒酶功能(解螺旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白質(zhì)。這些病毒基因組的復(fù)制由非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5b(NS5B)的RNA依賴的RNA聚合酶?jìng)鬟f。除聚合酶外，均在雙功能NS3蛋白質(zhì)中編碼的病毒解螺旋酶和蛋白酶功能已顯示對(duì)HCVRNA的復(fù)制是必需的。除NS3絲氨酸蛋白酶外，HCV還編碼在NS2區(qū)域中的金屬蛋白酶。在最初的急性感染后，許多感染的個(gè)體由于HCV優(yōu)先在肝細(xì)胞中復(fù)制，但沒有直接細(xì)胞病變而發(fā)展為慢性肝炎。尤其是缺乏有力的T淋巴細(xì)胞響應(yīng)和對(duì)病毒突變的高傾向顯示促進(jìn)慢性感染的高比率。慢性肝炎可進(jìn)展為肝纖維化，導(dǎo)致硬化，晩期肝疾病和HCC (肝細(xì)胞癌)，使其變成肝移植的主要原因。存在6種主要H CV基因型，超過50種亞型，按地理學(xué)不同分布。HCVl型是歐洲和美國的主要基因型，HCV的廣泛基因異質(zhì)性有重要的診斷和臨床暗示，也許可解釋在疫苗開發(fā)和對(duì)治療缺乏響應(yīng)方面的困難。HCV的傳染可通過與感染的血液或血液產(chǎn)品接觸，例如在輸血或靜脈藥物使用后發(fā)生。用于血液篩選的診斷試驗(yàn)的引入導(dǎo)致輸血后HCV感染的下降趨勢(shì)，然而在緩慢發(fā)展為晚期肝病的情況下，現(xiàn)有的感染將在數(shù)十年期間持續(xù)呈現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前的HCV治療基于聚こニ醇化(pegylated)干擾素a (IFN-a )與三唑核苷的聯(lián)合，該聯(lián)合治療在超過40%的I型基因病毒感染的患者和超過80%的2和3型基因感染的患者中產(chǎn)生持續(xù)病毒邏輯響應(yīng)。除對(duì)I型HCV有限的效カ以外，聯(lián)合治療有明顯的副作用，在許多患者中難以忍受。主要副作用包括流感類癥狀、血液學(xué)異常和神經(jīng)精神病癥狀。，因此，人們需要更有效、方便和更好忍受的治療。近年來，兩種肽模擬的HCV蛋白酶抑制劑已作為臨床候選藥引起關(guān)注，即在W000/59929中公開的BILN-2061和在W003/87092中公開的VX-950。許多類似的HCV蛋白酶抑制劑已在學(xué)術(shù)和專利文獻(xiàn)中公開。顯然的是，持續(xù)給藥BILN-2061或VX-950選擇HCV突變體，它們耐受各自的藥物，即所謂的藥物逃避突變體。這些藥物逃避突變體在HCV蛋白酶基因組中有特有的突變，特別是D 168V、D 168A和/或A156S。因此，需要帶有不同耐藥類型的附加藥物，以提供失敗的患者治療選擇，使用多種藥物的聯(lián)合治療在將來很可能是規(guī)范，甚至用于第一線治療。使用HIV藥物的實(shí)驗(yàn)，特別是HIV蛋白酶抑制劑，進(jìn)ー步強(qiáng)調(diào)了非最理想的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和復(fù)雜的藥物劑量制度將迅速導(dǎo)致無意的順應(yīng)性失敗。這隨后意味著HIV劑量在各自藥物的24小時(shí)波谷濃度(最小血漿濃度)在一天的大部分時(shí)間低于IC9tl或ED9tl限度?？梢哉J(rèn)為至少為IC50，實(shí)際上為IC90或ED90的24小時(shí)波谷含量對(duì)緩慢降低藥物逃避突變的進(jìn)程是必需的。達(dá)到必需的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝從而允許有這樣的波谷含量提供了對(duì)藥物設(shè)計(jì)的迫切挑戰(zhàn)。現(xiàn)有技術(shù)HCV蛋白酶抑制劑的強(qiáng)肽模擬性質(zhì)及多肽鍵合造成對(duì)有效劑量制度的藥物動(dòng)力學(xué)負(fù)擔(dān)。需要這樣的HCV抑制劑，它可克服現(xiàn)有HCV治療的缺點(diǎn)，例如副作用、有限的效カ、耐藥性的出現(xiàn)和順應(yīng)性失敗。本發(fā)明涉及HCV抑制劑，它在ー種或多種下述藥理學(xué)相關(guān)的性質(zhì)，例如效力、降低的細(xì)胞毒性、改善的藥物動(dòng)力學(xué)、改善的耐藥性曲線、可接受的劑量和丸藥負(fù)擔(dān)等方面是杰出的。此外，本發(fā)明的化合物具有相對(duì)低的分子量，易于由商業(yè)可獲得的原料或通過已知合成方法容易獲得的原料合成。W005/010029公開了氮 雜肽大環(huán)丙型肝炎病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、含有上述化合物用于向患有HCV感染的患者給藥的藥物組合物和在患者中治療HCV感染的方法，包括給藥含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及可以由式⑴表示的HCV復(fù)制的抑制劑
權(quán)利要求
1.具有如下式的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(1-c)或(1-d)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯或溴；和R6是甲氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 (8)#是-( 7，其中 R7 是H; (b) R1是-NHS ( = 0)2R8，其中R8是環(huán)丙基；或#是-NHS( = 0)2R8，其中R8是被甲基取代的環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H或甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是
8.制備以下化合物的方法，
9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是
10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是
11.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是
12.權(quán)利要求1-11的任何之一的化合物,其不是鹽。
13.聯(lián)合，其含有(a)權(quán)利要求1-12的任何之一定義的化合物或其可藥用的鹽；和(b)利托那韋或其可藥用的鹽。
14.聯(lián)合，其含有 (a)權(quán)利要求1-12的任何之一定義的化合物或其可藥用的鹽；和 (b)(聚乙二醇化)干擾素-α。
15.藥物組合物，其含有載體和作為活性成分的抗病毒有效量的權(quán)利要求1-12的任何之一的化合物或權(quán)利要求13-14的任何之一的聯(lián)合。
16.用作藥物的權(quán)利要求1-12的任何之一的化合物或權(quán)利要求13-14的任何之一的聯(lián)
17.權(quán)利要求1-12的任何之一的化合物或權(quán)利要求13-14的任何之一的聯(lián)合用于生產(chǎn)抑制HCV復(fù)制的藥物的用途。
18.制備權(quán)利要求1-12的任何之一的化合物的方法，其中所述方法包括 (a)通過在C7和C8之間形成雙鍵，尤其是如以下反應(yīng)方案所示通過烯烴歧化反應(yīng)，同時(shí)伴隨著環(huán)化成大環(huán)，制備其中C7和C8之間的鍵是雙鍵的式(I)化合物，它是式(1-1)化
全文摘要
本發(fā)明涉及丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑。具有式(I)的HCV復(fù)制抑制劑和其N-氧化物、鹽或立體異構(gòu)體；含有式(I)的藥物組合物和制備化合物(I)的方法。還提供了式(I)化合物的HCV抑制劑與利托那偉的生物可利用聯(lián)合。
文檔編號(hào)A61P31/14GK103030636SQ201210389139
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2006年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者P.J-M.B.拉博伊森, H.A.德科克, 胡麗麗, S.M.H.文德維爾, A.塔里, D.L.N.G.蘇勒勞克斯, K.A.西門, K.M.尼爾森, B.B.薩穆爾森, A.A.K.羅森奎斯特, V.伊瓦諾夫, M.佩爾克曼, A.K.G.L.貝爾弗拉格, P-O.M.約翰森 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司, 美迪維爾公司