專(zhuān)利名稱(chēng)：乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物、制備方法，及作為載體在制備抗腫瘤藥物受體靶向納米膠束制劑中的應(yīng)用，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，臨床上對(duì)于肝癌的治療缺乏特異性，療效不理想。超過(guò)90%的藥物都被機(jī)體正常組織攝取，僅有2% 5%的藥物到達(dá)腫瘤包部分。而且實(shí)際上臨床使用的抗腫瘤化療藥物均有一定程度的毒副作用，有些嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是限制藥物用藥劑量和使用的直接原因。發(fā)生這些毒副反應(yīng)的主要原因在于化療藥物缺乏對(duì)腫瘤部位的特異性，大劑量給藥時(shí)產(chǎn)生非特異性毒性，甚至對(duì)正常組織造成嚴(yán)重的損傷。所以，人們希望尋找出可以增加難溶性抗腫瘤藥物的溶解度，并能提高腫瘤組織內(nèi)藥物濃度而正常組織中藥物濃度較低的一種 制劑形式，從而提高療效，降低藥物帶來(lái)的毒副反應(yīng)。藥物靶向技術(shù)就是為了解決這些問(wèn)題而提出，并已成為整個(gè)藥學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。納米給藥系統(tǒng)是近年來(lái)抗腫瘤藥物載體研究中的熱點(diǎn)。它具有改善藥物的溶解性，延長(zhǎng)藥物在腫瘤部位的滯留時(shí)間，提高生物利用度和具有一定靶向性等優(yōu)點(diǎn)，因此可提高抗腫瘤藥物的療效和減少化療中的非特異性不良反應(yīng)，尤其適用于腫瘤治療。近年來(lái)，由親水基和疏水基團(tuán)組成的兩親性膠束在生物工程和藥物制劑領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。在水溶液中，各種兩親性聚合物為了減小表面自由能，通過(guò)疏水基團(tuán)的分子內(nèi)或分子間的促進(jìn)作用自發(fā)的形成膠束或自聚物。這些聚合物的膠束或自聚物由疏水性的內(nèi)核和親水性的外殼組成，由于疏水性的內(nèi)核能夠作為許多水溶性差藥物的儲(chǔ)庫(kù)，這種核殼結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是一種有前途的藥物傳輸載體。再者，這些聚合物膠束顯示了特殊性質(zhì)，諸如不同的流變學(xué)特征、小的流體半徑和熱力學(xué)穩(wěn)定性。因此，在過(guò)去的十年里，研究者在開(kāi)發(fā)新型的兩親聚合物諸如兩親性嵌段共聚物和疏水修飾的聚合物方面做了很大的努力。近年，諸如殼聚糖、葡萄糖和普魯蘭糖等天然多糖受到了廣泛的關(guān)注，它們能夠被烷基鏈和膽汁酸疏水性修飾，形成納米大小的膠束作為藥物傳輸系統(tǒng)。近年來(lái)，由于殼聚糖良好的生物相容性、生物課降解性和低毒，殼聚糖作為藥物或基因的載體得到了科研人員的關(guān)注。然而，殼聚糖在生理溶液中水溶性差是其在藥物傳輸中廣泛應(yīng)用的主要缺陷。據(jù)報(bào)道，殼聚糖的水溶性可通過(guò)許多途徑得以提高，如現(xiàn)有技術(shù)中的氨基的磺基化(參見(jiàn)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN1439655)和羥乙基化(參見(jiàn)文獻(xiàn)Uchenbu, I.F. Sadiq, L. Arastoo, M.，Int J Pharm, 2001, 224(1-2)，185-99)，上述的磺基化反應(yīng)中，需將N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖加入氯磺酸的DMF溶液中，在N2保護(hù)的條件下反應(yīng)18 24h，條件苛刻且所用氯磺酸是個(gè)極其活潑的酸，遇水會(huì)爆炸，生產(chǎn)上不安全。有些高分子共聚物對(duì)疏水性藥物的增溶還不是十分理性，例如，有文獻(xiàn)(Zhang Z. , Feng. S. S，Bioma terials, 2006,27 (2), 262-270)報(bào)道合成的 Poly (latide)/Vi tamin E TPGScopolymer,其紫杉醇最高載藥量?jī)H為5%(w/w)。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN1760213A公開(kāi)了一種季銨化殼聚糖衍生物，只是其聚合物中的脂肪酸鏈的長(zhǎng)度(6 11)較短，且缺乏主動(dòng)靶向腫瘤的靶頭。
一般聚合物膠束不能從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)逃逸，可被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。且自聚物在腫瘤部位的不充分?jǐn)z取降低了給藥劑量的藥物療效，非特異性的相關(guān)正常組織毒副作用限制了最大給藥劑量的安全使用。為了完成腫瘤靶向給藥，可以利用在腫瘤組織特定過(guò)度表達(dá)的獨(dú)特的分子標(biāo)記物。眾所周知，去唾液酸糖蛋白是在肝臟腫瘤中過(guò)度表達(dá)，乳糖酸作為配體作用于細(xì)胞膜并通過(guò)去唾液酸糖蛋白受體促進(jìn)納米粒的內(nèi)吞作用。乳糖酸類(lèi)化合物作為肝臟腫瘤靶向的生理性配體，與腫瘤特異性單克隆抗體相t匕，具有費(fèi)用低，高度的化學(xué)和生物穩(wěn)定性、無(wú)免疫原型、與受體的高度親和性，較快的腫瘤攝取等特點(diǎn)。綜上所述，研制一種可逃避巨噬細(xì)胞吞噬的主動(dòng)靶向納米膠束作為難溶性抗腫瘤藥物的載體有重要意義
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種乳糖酸修飾的復(fù)合物，作為介導(dǎo)靶向聚合物納米膠束，用于包載難溶性抗腫瘤藥，制得的載藥聚合物膠束能有效逃避巨噬細(xì)胞的吞噬，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，并可通過(guò)受體途徑有效攝入腫瘤細(xì)胞，增加藥物在腫瘤組織的分布，提高療效，降低毒副作用，達(dá)到靶向治療的效果。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的提供一種乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，它的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.ー種乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，其特征在于它的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，其特征在于取代度X為20 40%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，其特征在于取代度y為10 20%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，其特征在于取代度z為5 10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，其特征在于脫こ酰度為90 95%。
6.—種如權(quán)利要求I所述的乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)取殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮、NaI、NaOH水溶液和碘甲烷，殼聚糖的質(zhì)量濃度為8 20%，充分?jǐn)嚢柘律郎刂?0 100°C反應(yīng)I 2. 5h，冷卻，離心，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子，經(jīng)截留分子量為7000 12000的透析袋透析36 96h，干燥得到三甲基殼聚糖； (2)按濃度2 4g/L將長(zhǎng)鏈脂肪酸溶于有機(jī)溶劑A中，用I 2倍摩爾量的1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺鹽酸鹽和N-羥基丁ニ酰亞胺活化后揮干有機(jī)溶劑A，按濃度3 7g/L將得到的反應(yīng)物溶于有機(jī)溶劑B中，再加入同等體積的三甲基殼聚糖水溶液反應(yīng)，冷卻離心，上層液體經(jīng)截留分子量為7000 12000的透析袋透析36 96h，干燥后得到脂肪酸-三甲基殼聚糖；所述的有機(jī)溶劑A包括ニ氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或こ醇中的ー種或幾種；所述的有機(jī)溶劑B包括甲醇、こ醇或它們的混合液； (3)以2 10g/L脂肪酸-三甲基殼聚糖為基準(zhǔn)，稱(chēng)取I I.5倍摩爾量的乳糖酸、O. 8 I. 5倍摩爾量的I- (3- ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亞胺鹽酸鹽和O. 8 I. 5倍摩爾量的N-羥基丁ニ酰亞胺，混合后溶于蒸餾水中反應(yīng)，冷卻離心，上層液體經(jīng)截留分子量為7000 12000的透析袋透析36 96h，干燥得到乳糖化修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物。
7.—種如權(quán)利要求I所述的乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物的應(yīng)用，其特征在于將其作為主動(dòng)靶向的載體材料，應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物受體靶向納米膠束制劑，制備步驟如下將抗腫瘤藥物按濃度O. I O. 4g/L、乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物按濃度O. 5 lg/L溶于甲醇溶劑中，在溫度為60 100°C的條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑后成膜；用純水復(fù)溶后再用O. 45 μ m O. 8 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，得到一種抗腫瘤藥物受體祀向納米膠束制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種乳糖酸、脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物的應(yīng)用，其特征在于所述的抗腫瘤藥物為去氫駱駝蓬堿、紫杉醇、阿霉素或喜樹(shù)堿。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物、制備方法及應(yīng)用，是一種主動(dòng)靶向的納米膠束載體材料，本發(fā)明采用水溶性良好的三甲基殼聚糖為載體材料，用脂肪酸進(jìn)行疏水性改造，然后用乳糖酸表面修飾，制成乳糖酸介導(dǎo)腫瘤組織靶向的聚合物膠束。以去氫駱駝蓬堿為模型藥物擦偶自組裝制備載藥納米膠束，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，該載藥納米膠束載藥量和包封率高，具有緩釋性，通過(guò)乳糖酸受體途徑有效攝入細(xì)胞，增加藥物在腫瘤組織的分布，從而提供療效，降低毒副作用，達(dá)到靶向治療的目的。該發(fā)明為難溶性抗腫瘤藥物提供了一種理想的新型藥物載體和制劑形式。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102863557SQ20121038730
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者張學(xué)農(nóng), 貝永燕, 陳維良, 朱愛(ài)軍 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)