一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的超分子球狀膠束的制備方法
【專利摘要】一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的納米超分子球狀膠束的制備方法，通過兩親磺化杯[4]芳烴與抗抑郁藥物氯丙嗪鹽酸鹽超分子相互作用構(gòu)筑藥物載體，將兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽溶解于水中，均勻混合后得到納米超分子球狀膠束溶液；通過膠束表面杯芳烴的鍵合位點非共價修飾靶向劑三甲基殼聚糖，得到表面負(fù)載有三甲基殼聚糖的超分子膠束。本發(fā)明的優(yōu)點是：1）制備方法簡便，主客體原料用量少；2）藥物負(fù)載率高，這是由于藥物分子是藥物載體的構(gòu)筑單元，這對藥物分子起到了固定的作用；3）膠束可以通過表面杯芳烴的鍵合位點非共價修飾靶向劑三甲基殼聚糖，使其在靶向藥物傳遞領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的超分子球狀膠束的制備方法【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明屬于納米超分子藥物載體制備，特別是一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的超分子球狀膠束的制備方法。
【【背景技術(shù)】】 [0002]自組裝納米載體在很多領(lǐng)域尤其是藥物傳遞都有著廣泛的應(yīng)用。多種組裝體已經(jīng)被用作藥物載體，如磷脂、聚合物、樹枝狀分子和無機納米粒子等，參見:1)Vladimir, P.T.Nat.Rev.Drug Discovery2005, 4, 145-160 ；2) Vasant, V.R.J.Cl in.Pharmaco 1.1990, 30, 10-23 ； 3 ) Samad, A.; Al am, M.1.; Saxena, K.Curr.Pharm.Des.2009, 15, 2958-2969 ；4) Liong, M.; Lu, J.; Kovochich, M.; Xia, T.; Ruehm, S.G.; Nel, A.E.;Tamanoi1F.;Zink, J.1.ACS Nano2008, 2，889-896。常用的藥物載體是先由納米材料形成組裝體，然后將藥物分子包封于其中，參見:Mary, E.C.;William, B.L.;Nicholas, A.P.Acc.Chem.Res.2011,44, 1061-1070。但此方法的不足之處在于藥物的負(fù)載率不高(不高于10%)。與此方法相對的，將藥物分子通過在特定生理條件下易被破壞的共價鍵修飾到由高分子形成的納米載體上可以大大提高藥物負(fù)載率。然而該方法合成路線冗長而且連接藥物分子與高分子的共價鍵在特定生理條件下不能完全斷開進(jìn)而影響藥物的釋放效率，參見:Ruth, D.Nat.Rev.Cancer2006, 6，688-701。因此藥物分子與納米材料通過非共價共組裝形成藥物載體為藥物載體的構(gòu)筑提供了一個新的途徑。藥物分子自身作為構(gòu)筑單元參與載體的構(gòu)筑從而提高了藥物負(fù)載率，同時也避免了復(fù)雜的合成，參見:Jeremy, P.K.T.; Sungj H.K.; Fredrikj N.; Eric, A.A.; Robert, M.W.; Zhang, Y.; James, L.H.; Yang, Y.Y.Smal 12009, 5，1504-1507。然而目前關(guān)于這方面的報道還很少，主要是因為大多數(shù)藥物分子并不具備自組裝的特性。
[0003]吩噻嗪類化合物是一類重要的兩親性藥物分子，在臨床上被用作抗抑郁藥物。其中研究最為廣泛的是氯丙嗪，其結(jié)構(gòu)是一個疏水的含氮雜環(huán)通過短烷基鏈連接一個荷電胺基。氯丙嗪在臨界聚集濃度能自組裝成類似膠束的結(jié)構(gòu)，參見:1)Parkanyij C.; Boniface, C.; Aaron, J.J.; Maafij M.Spectrochim.Actal993，12，1715-1720 ；2) Ford, J.M.; Haitj W.N.Pharmacol.Rev.1990，42，155-199 ；3) Fowler, G.J.S.; Rees, R.C.; Devonshire, R.Photochem.Photobiol.1990, 52, 489-494 ；4) Ramuj A.; Ramuj N.; CancerChemother.Pharmacol.1992，30，165-173 ；5) AttwoodjD.Adv.Colloid InterfaceSc1.1995，55，271-303。因此，氯丙嗪可以用作藥物共組裝的理想藥物模型。
[0004]杯芳烴是由對位取代的苯酚和甲醛縮合而成的一類大環(huán)寡聚物，參見:Asfarij Μ.-Z.; Bohmcr, V.; Harrowf ield, J.; Vicensj J.Calixarenesj KluwerAcademic Publishers, Dordrecht, 2001。通過簡單的修飾可以得到多種衍生物。杯芳烴的研究是由設(shè)計具有識別特性的主體分子開始。然而杯芳烴的特性并不局限于此。經(jīng)過一定的修飾，杯芳烴還可以應(yīng)用于組裝體的構(gòu)筑，參見:1) Mulder，A.;Auletta, T.; Sartorij A.; Ciottoj S.D.; Casnatij A.; Ungaro, R.; Huskensj J.; Reinhoudt，D.N.J.Am.Chem.Soc.2004，126，6627-6636 ；2 ) Arduinij A.; Demuruj D.; Pochini,A.;Secchij A.Chem.Commun.2005，645-647 ；3) Arduinij A.;CiesajF.;Fragassi，M.;Pochinij A.; Secchij A.Angew.Chem.1nt.Ed.2005，44，278-281 ；4) Rudkevich，D.M.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002，75，393-413 ；5) HelttunenajK.;Shahgaldian，P.NewJ.Chem.2010，34，2704-2714。通過在杯芳烴兩端分別修飾親水基團和親脂基團可得到兩親性杯芳徑，其剛性錐式構(gòu)型是形成球狀膠束的理想結(jié)構(gòu)，參見:1) Shinkaij S.;Mori, S.;Koreishij H.; Tsubakej T.;Manabej 0.J.Am.Chem.Soc.1986，108，2409-2416 ；2) Shinka
i,S.; Kawabataj H.; Arimuraj T.; Matsudaj T.; Satohj H.; Manabej 0.J.Chem.Soc., PerkinTrans.11989, 1073-1074 ；3) Shinkaij S.; Arimuraj T.; Arakij K.; Kawabataj H.; Satohj H
?; Tsubakij T.; Manabej 0.; Sunamotoj J.J.Chem.Soc., Perkin Trans.11989，2039-2045 ;
4)Arimorij S.; Nagasaki, T.; Shinkaij S.J.Chem.Soc., Perkin Trans.21995，679-683 ;
5)Basi lio，N.; Garcia-Ri o，L.; Martin-Pastor，M.J.Phys.Chem.B2010，114，4816-4820 ；
6) Basi IiojN.; Garci a-Ri o, L.ChemPhysChem2012, 13，2368-2376 ;7)Basilio，N.; Garci a_Ri o，L.;Martin-Pastor，M.Langmuir2012，28，2404-2414 ；8) SansonejF.;Dudie, M.; Donofrioj G.; Rivellij C.; Baldinij L.; Casnatij A.; Cellaij S.; Ungaro, R.J.Am.Chem.Soc.2006，128，14528—14536 ；9 ) Consol i, G.M.L.; Granataj G.; Nigroj R.L ;Malandrinoj G.;Geracij C.Langmuir2008, 24，6194—6200。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005]本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)分析，提供一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的超分子球狀膠束的制備方法，該納米超分子球狀膠束基于兩親性磺化杯[4]芳烴與氯丙嗪的共組裝，磺化杯[4]芳烴的存在能夠使氯丙嗪組裝成大尺寸的球狀膠束，此外由于杯芳烴的主客體識別位點位于膠束外表面且未被占用，因此能夠通過超分子非共價相互作用將一些靶向劑修飾于膠束表面使其用于特定的靶向藥物傳遞。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案:
[0007]—種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的納米超分子球狀膠束的制備方法，通過兩親磺化杯
[4]芳烴(SC4AH)與抗抑郁藥物氯丙嗪鹽酸鹽(CPZ)超分子相互作用構(gòu)筑藥物載體，所述兩親磺化杯[4]芳烴為下沿全庚基修飾的兩親磺化杯[4]芳烴(SC4AH)，將兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽溶解于水中，均勻混合后得到納米超分子球狀膠束溶液；通過膠束表面杯芳烴的鍵合位點非共價修飾靶向劑三甲基殼聚糖(TMC)，得到表面負(fù)載有三甲基殼聚糖的超分子膠束。
[0008]所述納米超分子球狀膠束溶液中兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽的濃度分別為25 μ M和75 μ Mo
[0009]本發(fā)明的優(yōu)點是:1)制備方法簡便、原料用量少、成本低；2)藥物負(fù)載率高，這是由于藥物分子是藥物載體的構(gòu)筑單元，對藥物分子起到了固定的作用；3)超分子球狀膠束溶液可以通過表面杯芳烴的鍵合位點非共價修飾靶向劑，使其在靶向藥物傳遞領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
【【專利附圖】

【附圖說明】】[0010]圖1為通過非共價共組裝構(gòu)筑超分子組裝體示意圖。
[0011]圖2為兩親磺化杯[4]芳烴的臨界聚集濃度圖。
[0012]圖3為氯丙嗪鹽酸鹽的臨界聚集濃度圖。
[0013]圖4為兩親磺化杯[4]芳烴與氯丙嗪鹽酸鹽在摩爾比1:3下的臨界聚集濃度圖。
[0014]圖5為兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽超分子組裝的球狀膠束的動態(tài)光散射圖。
[0015]圖6為兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽Z超分子組裝的球狀膠束的高分辨透射電子顯微鏡圖像。【【具體實施方式】】實施例:
[0016]一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的超分子球狀膠束的制備方法，將SC4AH和CPZ溶解于水中，均勻混合后得到超分子膠束，所述超分子膠束溶液中SC4AH和CPZ的濃度分別為25μΜ和 75 μ M0
[0017]圖1為通過非共價共組裝構(gòu)筑超分子球狀膠束示意圖。
[0018]SC4AH和CPZ均具有兩親性，如圖2所示，SC4AH的臨界聚集濃度為210 μ M ;如圖3所示，CPZ的臨界聚集濃度為140μΜ;如圖4所示，固定SC4AH和CPZ摩爾比為1:3時SC4AH+CPZ的臨界聚集濃度為12 μ Μ。
[0019]該超分子膠束的粒徑和形貌分別通過動態(tài)光散射和高分辨透射電子顯微鏡所表征，圖5為SC4AH和CPZ超分子組裝的球狀膠束的動態(tài)光散射圖；圖6為SC4AH和CPZ超分子組裝的球狀膠束的高分辨透射電子顯微鏡圖像。
[0020]該超分子膠束中CPZ的負(fù)載率通過核磁測定為46%。
[0021]將上述制備的超分子球狀膠束，通過共組裝膠束表面杯芳烴的鍵合位點非共價修飾靶向劑三甲基殼聚糖(TMC)，得到表面負(fù)載有TMC的超分子膠束，方法如下:
[0022]I)將SC4AH和CPZ溶解于水中，均勻混合后得到超分子膠束溶液目標(biāo)物。加入TMC溶液，均勻混合后得到表面負(fù)載有TMC的超分子膠束溶液目標(biāo)物。所述超分子膠束溶液中SC4AH、CPZ 和 TMC 的濃度分別為 25 μ Μ, 75 μ M 和 20 μ g/mL。
[0023]2)對負(fù)載TMC前后的膠束進(jìn)行zeta電位的測定，負(fù)載TMC之前膠束的zeta電位為-16.18mV，而負(fù)載后膠束的zeta電位為-7.28mV。通過zeta電位的變化，可以證明TMC通過季銨正離子與杯芳烴通過超分子相互作用被負(fù)載于膠束的表面。
【權(quán)利要求】
1.一種基于抗抑郁藥物氯丙嗪的納米超分子球狀膠束的制備方法，其特征在于:通過兩親磺化杯[4]芳烴與抗抑郁藥物氯丙嗪鹽酸鹽超分子相互作用構(gòu)筑藥物載體，所述兩親磺化杯[4]芳烴為下沿全庚基修飾的兩親磺化杯[4]芳烴，將兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽溶解于水中，均勻混合后得到納米超分子球狀膠束溶液；通過膠束表面杯芳烴的鍵合位點非共價修飾靶向劑三甲基殼聚糖，得到表面負(fù)載有三甲基殼聚糖的超分子膠束。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述基于抗抑郁藥物氯丙嗪的納米超分子球狀膠束的制備方法，其特征在于:所述納米超分子球狀膠束溶液中兩親磺化杯[4]芳烴和氯丙嗪鹽酸鹽的濃度分別為25 μ M和75 μΜ。
【文檔編號】A61P25/24GK103550156SQ201310579324
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】劉育, 秦占斌, 郭東升, 高曉寧 申請人:南開大學(xué)