具有抗抑郁活性的單一手性化合物及其制備方法和應用
【專利摘要】一種具有抗抑郁活性的單一手性化合物及其制備方法和應用，涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領域，其結(jié)構(gòu)式為：該化合物的結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗抑郁化合物不同，具有全新的分子結(jié)構(gòu)，同時該化合物還具有良好的抗抑郁活性。
【專利說明】
具有抗抑郁活性的單一手性化合物及其制備方法和應用
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領域，特別涉及一種具有抗抑郁活性的單一手性化合物 及其制備方法和應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥是一種潛在的、有生命危險性的精神類疾病，它會給人們帶來巨大的精神 壓力，嚴重時會導致自殺。隨著社會和經(jīng)濟的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，抑郁癥的發(fā)病率 呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，據(jù)統(tǒng)計，中國的抑郁癥患者已超過2600萬。臨床上，傳統(tǒng)抗抑郁藥 物很多都面臨著藥效低、起效慢、副作用較大的問題，急需開發(fā)新的抗抑郁藥物。
[0003] 手性不同（即立體結(jié)構(gòu)不同）的藥物進入生物體內(nèi)后，在與酶、受體、離子通道等生 物大分子的作用下，可能會表現(xiàn)出不同的藥代動力學行為。早在1992年，美國Π )Α就公布了 當開發(fā)藥物是外消旋體時，必須對兩種對映異構(gòu)體分別進行研究的準則。在21世紀初，幾乎 所有的手性合成藥物都是以單一異構(gòu)體的形式上市的。手性藥物的獲得一直是藥物研發(fā)的 難點和熱點問題，藥物學家多年來在不停研究如何簡便獲得單一手性純藥物方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)構(gòu)新穎且具有良好抗抑郁活性的單一手 性化合物。除此之外，本發(fā)明還提供上述單一手性化合物的制備方法和用途。
[0005] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種具有抗抑郁活性的單一 手性化合物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007] 作為本發(fā)明的另一方面，上述具有抗抑郁活性的單一手性化合物的應用包括將其 作為制備新的抗抑郁藥物的一種原料。
[0008] 作為本發(fā)明的另一方面，制備上述具有抗抑郁活性的單一手性化合物的方法，包 括以下步驟：
[0009] 第一步、取1_(對三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨基丙醇作反應組分， 反應過程隔氧且反應溫度控制在35-65Γ ;
[0010]第二步、調(diào)節(jié)反應液pH值至堿性，加入無水乙醚攪拌，然后靜置分層，之后分離出 有機層；
[0011]第三步、在低于30°C的條件下通入HC1氣體，得到白色固體。
[0012] 其中，第一步中用到的1-(對三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2_氨基丙醇的 摩爾比為0.01:0.363:0.04。
[0013]其中，第一步中反應溫度控制在53°C。
[0014] 優(yōu)選的，第一步中先將1-(對三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP磁力攪拌混合均勻， 然后再加入(R)-2-氨基丙醇進行反應。
[0015] 優(yōu)選的，在第一步中采用氮氣保護，從而實現(xiàn)反應過程隔氧。
[0016] 同樣優(yōu)選的，在調(diào)節(jié)反應液pH值至堿性前先對其進行冰浴冷卻。
[0017] 同樣優(yōu)選的，第二步中采用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應液pH值至堿性。
[0018] 優(yōu)選的，分離出有機層后先采用無水硫酸鈉對其進行干燥，濾除干燥劑后再進行 第三步，優(yōu)選的，在進行第三步前先對分離出來的有機層進行冰浴冷卻，第三步中通入HC1 氣體的同時最好不斷對分離得到的有機層進行攪拌，同樣優(yōu)選的，第二步中采用抽濾方式 分離出有機層，濾液采用無水乙醚提取。
[0019] 本發(fā)明取得的有益效果在于:本發(fā)明在現(xiàn)有的抗抑郁化合物之外提供了一種新的 單一手性化合物，該單一手性化合物的結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗抑郁化合物不同，具有全新的分子 結(jié)構(gòu)，同時，經(jīng)實驗證明，該單一手性化合物具有良好的抗抑郁活性。此外，在本發(fā)明中，制 備上述單一手性化合物的方法與現(xiàn)有方法相比，其步驟簡單，操作方便，適于工業(yè)生產(chǎn)應 用。
【附圖說明】：
[0020] 圖1為本發(fā)明中化合物的晶體結(jié)構(gòu)圖。
【具體實施方式】
[0021] 為了便于本領域技術(shù)人員的理解，下面結(jié)合具體實施例和附圖對本發(fā)明作進一步 的說明，實施例提及的內(nèi)容并非對本發(fā)明的限定。
[0022] 一、新化合物的制備：
[0023] 取 1-(間三氟甲基苯基）-2-溴-丙酮 2.8107g(0.01molWPNMP35ml(0.363mol)WA 反應容器，磁力攪拌均勻后，加入(R)-2-氨基丙醇3.0044g(0.04mol)，氮氣保護，加熱控溫 至53 °C反應lh，冰浴冷卻，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至堿性，加入無水乙醚40ml，攪拌 數(shù)分鐘后，靜置分層，抽濾，濾液用無水乙醚(20ml X3)提取，有機層用蒸餾水(20ml X3)洗 滌，收集有機層，用無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，冰浴冷卻，攪拌，緩慢通入干燥HC1氣體， 至白色固體不再增多為止，過濾出白色固體，然后用丙酮洗滌得到的白色固體，最后干燥即 可得到所述新化合物。
[0024] 需要說明的是，在上述制備過程中，1_(間三氟甲基苯基)-2_溴-丙酮、NMP和(R)-2_氨基丙醇亦可同時加入反應容器，上述3種反應組分采用以上配比的原因主要是考慮最 終化合物的產(chǎn)率問題，并不代表制備該新化合物時各組分必須要采用上述配比。此外，在反 應過程中，氮氣保護并非唯一的隔氧保護方法，本領域技術(shù)人員應當明白，還可以采用現(xiàn)有 技術(shù)中其他的隔氧方法，至于反應溫度可以根據(jù)產(chǎn)率及反應時間進行相應的調(diào)整，優(yōu)選在 35-65Γ的范圍內(nèi)，當然將反應溫度設定在上述范圍外最終也能得到一定量的新化合物，但 是這將有可能導致產(chǎn)率降低及反應時間增長的問題。另外，將反應液pH值調(diào)節(jié)至堿性還可 以采用除飽和碳酸鈉溶液之外的其他物質(zhì)，本領域技術(shù)人員可以根據(jù)需要選擇現(xiàn)有技術(shù)中 其他的強堿弱酸鹽來對反應液的pH值進行調(diào)節(jié)。最后本領域技術(shù)人員還應當清楚，在整個 制備過程中，即便省略上述冰浴冷卻及洗滌干燥的步驟，最終也可得到本實施例所要制備 的新化合物，當然，在制備過程中若不對白色固體進行洗滌干燥將影響最終得到的化合物 的純度。
[0025] 上述制備過程可用以下反應方程式表示：
[0026]
Q
[0027] 經(jīng)測定，最終制備得到的新化合物其分子式為:C^HnNOfsCl分子量為:311.5，熔 點為:235~237°C，結(jié)構(gòu)式為：
[0029] 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為：? 匪 R(DMS0-D6)，δ:〇·95 ~0.97(d，3H，CH3)，1.22 ~1.24(d，3H， CH3)，3.46(m，lH，嗎啉環(huán)5-H)，3.86(m，lH，嗎啉環(huán)3-Η)，3·88~3.91(m，2H，嗎啉環(huán)6-H)， 7.65~7.68(111，2!1，苯環(huán)-!1)，7.77~7.80((1，1!1，0!〇,7.85~7.87((1，2!1，苯環(huán)-!1)，8.81(8， lH，NH)，10.25(br s，lH，HCl);IR(KBr)，v，cm-l:3213,2945,2791,1571,1552,1444,1408， 1334,1249,1112,1060,1001,912,817,709,653；MS(m/z)：276.2(M+1-HC1),258.2(M+1-HC1-H20)。
[0030] 晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為：

[0033] 化合物晶體結(jié)構(gòu)圖見圖1所示，化合物名稱為：（23,33,51〇-3,5-二甲基-2-(3-三 氟甲基苯基)-2-嗎啉醇鹽酸鹽。
[0034] 從上述測定結(jié)果可以確定，上述制備過程最終得到的白色固體是一種介于現(xiàn)有的 抗抑郁化合物之外的具有全新分子結(jié)構(gòu)的單一手性化合物。
[0035]二、新化合物的抗抑郁活性鑒定：
[0036]本發(fā)明采用小鼠強迫游泳藥理實驗對新化合物進行抗抑郁活性鑒定。
[0037]在小鼠強迫游泳模型中，小鼠被迫在一局限的空間游泳，它們首先掙扎試圖逃跑， 隨后處于一種不動的狀態(tài)，這種狀態(tài)被稱為"行為絕望"。多數(shù)抗抑郁藥在此模型中均能減 少動物的不動時間（即處于行為絕望狀態(tài)的時間），且其在實驗中的藥效與臨床上藥效顯著 相關(guān)。
[0038]小鼠強迫游泳藥理實驗：
[0039] 1、實驗動物:體重20-248昆明雄性小白鼠（80只）。飼養(yǎng)溫度21-23°(：，由南華大學 動物實驗部提供，生產(chǎn)許可證號:SCXK(湘)2015-0002，動物合格證號:湘動(質(zhì))95013 [0040] 2、2、實驗的藥品：陽性對照組藥:氟西汀；馬尼法新；測試組:本發(fā)明化合物（2S， 3S，5R)-3，5_二甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2-嗎啉醇鹽酸鹽及其對映體(2R，3R，5S)-3,5-二甲基-2-( 3-三氟甲基苯基)-2-嗎啉醇鹽酸鹽。
[0041 ] 3、實驗材料:大燒杯6個(直徑14cm，高20cm)，溫度計1個，秒表6個，電子天平1個， 灌胃器1個，恒溫水浴鍋1個。
[0042] 4、動物分組：空白對照10組（每組2只、生理鹽水）；陽性對照20組（每組2只、氟西 汀，馬尼法新）；測試組分為10組(每組2只）；測試組2分為10組(每組2只）。
[0043] 5、給藥方式:所測試的化合物均按50mg · kg4進藥，實驗前30min進行灌胃進藥。實 驗前12h禁食，不禁水，自然光照，飼養(yǎng)溫度(22 ± 2) °C。
[0044] 6、實驗方法:將給藥后的小鼠放入高20cm，直徑14cm的燒杯中，水深10cm，每個燒 杯放一只小鼠，水溫(25 ± 1) °C，實驗時，小鼠在杯中游泳約6min，記錄后4min內(nèi)小鼠累計不 動時間，記錄完需換水重新實驗。
[0045] 7、小鼠不動行為判斷:小鼠在水中停止掙扎、呈漂浮在水中、或僅有細小的肢體運 動以保持頭部浮在水面上。
[0046] 最終得到的實驗結(jié)果如下表所示：
[0048]，本發(fā)明的單一手性化合物與陽性藥組及對照組比較，計量資料以X拔(平均數(shù)）土 s表示，用t檢驗，經(jīng)統(tǒng)計學處理后P<0.05,差異有統(tǒng)計學意義。小鼠強迫游泳藥理實驗表 明，該單一手性化合物進藥量為50mg · kg-1小鼠強迫游泳靜止時間為47±20,明顯低于空白 對照組小鼠強迫游泳靜止時間150 ± 48，也明顯低于陽性藥物氟西丁 (Fluoxet ine)進藥量 為5 0 m g · k g -1小鼠強迫游泳靜止時間8 4 ± 3 6，與抗抑郁陽性對照藥物馬尼法新 (Manifaxine)小鼠強迫游泳靜止時間47±20相當，同時，本發(fā)明化合物小鼠強迫游泳靜止 時間明顯低于其對映體(21?，31?，53)-3,5-二甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2-嗎啉醇鹽酸鹽， 因此，本發(fā)明的單一手性化合物具有良好的抗抑郁活性。
[0049] 上述實施例為本發(fā)明較佳的實現(xiàn)方案，除此之外，本發(fā)明還可以其它方式實現(xiàn)，在 不脫離本技術(shù)方案構(gòu)思的前提下任何顯而易見的替換均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0050] 最后，應該強調(diào)的是，為了讓本領域普通技術(shù)人員更方便地理解本發(fā)明相對于現(xiàn) 有技術(shù)的改進之處，本發(fā)明的一些描述已經(jīng)被簡化，并且為了清楚起見，本申請文件還省略 了一些其它元素，本領域普通技術(shù)人員應該意識到這些省略的元素也可構(gòu)成本發(fā)明的內(nèi) 容。
【主權(quán)項】
1. 一種具有抗抑郁活性的單一手性化合物，其結(jié)構(gòu)式為：2. 權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物在制備抗抑郁藥物中的應用。3. 制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的方法，包括以下步驟： 第一步、取1-(對三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨基丙醇作為反應組分，反 應過程隔氧且反應溫度控制在35-65Γ ; 第二步、調(diào)節(jié)反應液pH值至堿性，加入無水乙醚攪拌，然后靜置分層，之后分離出有機 層； 第三步、在低于30°C的條件下通入HC1氣體，得到白色固體。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的 方法，其特征在于:第一步中用到的1-(對三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨基丙 醇的摩爾比為0.01:0.363:0.04。5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物 的方法，其特征在于:第一步中反應溫度控制在53°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的 方法，其特征在于:第一步中先將1-(對三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和匪P磁力攪拌混合均 勻，然后再加入(R)-2-氨基丙醇進行反應。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的 方法，其特征在于:在第一步中采用氮氣保護，從而實現(xiàn)反應過程隔氧。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的 方法，其特征在于:在調(diào)節(jié)反應液pH值至堿性前先對其進行冰浴冷卻。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的 方法，其特征在于:第二步中采用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應液pH值至堿性。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備權(quán)利要求1所述的具有抗抑郁活性的單一手性化合物的 方法，其特征在于:分離出有機層后先采用無水硫酸鈉對其進行干燥，濾除干燥劑后再進行 第三步，優(yōu)選的，在進行第三步前先對分離得到的有機層進行冰浴冷卻，第三步中通入HC1 氣體的同時最好不斷對分離得到的有機層進行攪拌，同樣優(yōu)選的，第二步中采用抽濾方式 分離出有機層，濾液采用無水乙醚提取。
【文檔編號】C07D265/32GK105949142SQ201610341208
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月21日
【發(fā)明人】肖新榮, 郭倩, 田芳杰, 鄭友霖, 唐小敏, 羅甜
【申請人】南華大學