一種丙硫菌唑及其光學(xué)活性體的合成方法和中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丙硫菌唑及其光學(xué)活性體的合成方法和中間體。該方法以肼化合物與乙醛酸反應(yīng)得到亞肼基乙酸中間體，后者再與硫氰酸鹽反應(yīng)得到丙硫菌唑目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明反應(yīng)區(qū)域選擇性好，副產(chǎn)物少，收率高；對設(shè)備的要求不高，不需無水無氧操作；工藝簡單，三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種丙硫菌唑及其光學(xué)活性體的合成方法和中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種丙硫菌唑及其光學(xué)活性體的合成方法和 中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 拜耳公司開發(fā)的丙硫菌唑是一個新型的硫代三唑類殺菌劑(US5789430A)。丙硫菌 P坐化合物結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0004] 丙硫菌唑是一種脫甲基化抑制劑(DMIs)，其作用機理是抑制真菌中甾醇的前體一 羊毛留醇14-位脫甲基化反應(yīng)。丙硫菌唑不僅具有很好的內(nèi)吸活性，優(yōu)異的保護、治療和鏟 除活性，且持效期長。大量的田間藥效試驗結(jié)果表明丙硫菌唑?qū)ψ魑锊粌H具有良好的安全 性，防病治病效果好，而且增產(chǎn)明顯，同三唑類殺菌劑相比，丙硫菌唑具有更廣譜的殺菌活 性。
[0005] 丙硫菌唑目前主要用于防治禾谷類作物如小麥、大麥、油菜、花生、水稻和豆類作 物等眾多病害。丙硫菌唑幾乎對所有麥類病害都有很好的防治效果，如小麥和大麥的白粉 病、紋枯病、枯萎病、葉斑病、銹病、菌核病、網(wǎng)斑病、云紋病等。丙硫菌唑還能防治油菜和花 生的土傳病害，如菌核病，以及主要葉面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑脛病和銹病等。
[0006] US8188129B2公開了丙硫菌唑的光學(xué)活性體。
[0007] 根據(jù)硫原子的來源不同，丙硫菌唑的制備策略可分為兩大類。第一類制備丙硫菌 唑的策略是以羥基三唑化合物2為關(guān)鍵中間體，與硫磺反應(yīng)得丙硫菌唑(US4913727)。硫磺 在這類反應(yīng)中作為丙硫菌唑化合物硫原子的來源。該方法的關(guān)鍵中間體2可以氯化物3 (US4913727)或環(huán)氧化合物4OJS5146001)為起始原料和三氮唑5經(jīng)取代反應(yīng)制得。此取代反 應(yīng)會同時產(chǎn)生相當(dāng)量的區(qū)域異構(gòu)體6,需要通過精制去除，導(dǎo)致收率欠佳(51-53%)。關(guān)鍵中 間體2也可以氯代酮7為原料和三氮唑5反應(yīng)，再和格氏試劑10反應(yīng)制得，此方法同樣存在區(qū) 域選擇性問題。
[0009] US5789430公開了以化合物2和硫磺直接反應(yīng)制備丙硫菌唑的方法。該反應(yīng)以N-甲
基吡咯酮為溶劑在200°C下反應(yīng)44小時得丙硫菌唑，收率為20 % WS6172236將反應(yīng)改在DMF 中140-160 °C進行，同時在反應(yīng)過程中通入空氣，反應(yīng)收率有所提高(75 % )，但還不夠理想。 [0010] US5789430同時也公開了以化合物2和硫磺反應(yīng)制備丙硫菌唑的改進方法。該改進 方法是將化合物2在THF溶劑里先用n-BuLi拔氫，再和硫磺反應(yīng)，所得丙硫菌唑的收率大大 提高(93%)，但該技術(shù)方案需要無水無氧和超低溫反應(yīng)設(shè)備和條件，同時需要使用大于兩 當(dāng)量的高危險性的n-BuLi試劑，使該技術(shù)方案成本高，且操作不安全，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 另外，該技術(shù)方案同時也受自身化學(xué)區(qū)域選擇性的困擾，例如：（1)在關(guān)鍵中間體2用n-BuLi 拔氫過程中若控制不當(dāng)將導(dǎo)致區(qū)域異構(gòu)雜質(zhì)11的產(chǎn)生；（2)在制備關(guān)鍵中間體2時如果區(qū)域 異構(gòu)體6不被完全分離提純干凈，將導(dǎo)致區(qū)域異構(gòu)雜質(zhì)12的產(chǎn)生。這些高要求的分離提純不 僅產(chǎn)生大量三廢，同時大大增加成本。
[0011 ] US2013005985公開了一種使用格氏試劑如i-PrMgCl代替n-BuLi對化合物2進行拔 氫后再硫化制備丙硫菌唑的方法。該方法解決了使用n-BuLi試劑危險性問題，但該技術(shù)方 案還是需要無水無氧和超低溫反應(yīng)設(shè)備和條件，同時需要使用大于兩當(dāng)量的格氏試劑，并 且產(chǎn)率大幅下降(從n-BuLi的93%下降到68%)。
[0012] DE4030039公開了另一種制備中間體2的方法。該方法以環(huán)氧化合物4為原料，經(jīng)肼 解再和乙酸甲脒反應(yīng)得目標(biāo)化合物2。此方法成功解決了上述經(jīng)三氮唑5取代制備化合物2 中所遇到的區(qū)域選擇性問題，但總收率欠佳(64 % )。
[0014] US6720428公開了一種化合物13與N-二氯甲基甲脒氯化物14反應(yīng)制備中間體2的 方法。此方法三氮唑成環(huán)產(chǎn)率極佳(99.6% )，但N-二氯甲基甲脒氯化物14需要從劇毒物HCN 開始制備。
[0015] 第二類制備丙硫菌唑的策略以硫氰酸鹽為丙硫菌唑分子中硫的來源。US6262276 公開了一種用羥基肼15和硫氰酸鹽如硫氰酸銨反應(yīng)先合成氨基硫脲中間體16再制備丙硫 菌唑的方法。此方法在很大程度上解決了上述第一類制備丙硫菌唑策略中所遇到的問題， 但該方法在制備氨基硫脲中間體16過程中還是受自身化學(xué)區(qū)域選擇性的困擾(產(chǎn)物16的含 量只有65.9%)。區(qū)域異構(gòu)雜質(zhì)17需要嚴(yán)格控制，否則在下一步反應(yīng)將導(dǎo)致異構(gòu)雜質(zhì)11的產(chǎn) 生。
[0017] US6271389公開了以羥基肼15和硫氰酸鹽如硫氰酸鉀反應(yīng)同時加入烷(芳)基醛或 酮來制備中間體18,后者再與HC00H/HC00Bu-i反應(yīng)得丙硫菌唑的方法。與US6262276公開的 方法相比，US6271389在制備中間體18過程中產(chǎn)率有所提高(82%)，但下一步反應(yīng)因需要脫 保護，產(chǎn)率下降大于10%。另外，該方法沒有完全排除區(qū)域異構(gòu)雜質(zhì)19產(chǎn)生所引起的困擾。
[0019] US6201128公開了另一種從羥基肼15合成丙硫菌唑的方法。該方法用甲醛代替 US6271389中的烷（芳）基醛或酮來制備中間體20,后者經(jīng)氧化脫氫得丙硫菌唑。此方法與 US6271389方法相比最后一步反應(yīng)原子經(jīng)濟性好。US6271389中的烷(芳)基醛或酮只起到一 個保護基作用，而US6201128中的甲醛成為丙硫菌唑分子的一部分。但是，與US6271389方法 中中間體18相比，US6201128中的中間體20較不穩(wěn)定，因缺少兩個甲基，立體位阻小，加上甲 醛比丙酮活潑性高，中間體20中的活潑氫容易與甲醛發(fā)生聚合反應(yīng)產(chǎn)生多聚副產(chǎn)物。再者， 該方法也沒有完全排除區(qū)域異構(gòu)雜質(zhì)21產(chǎn)生所引起的困擾。
[0021] US6559317公開了用FeCl3促進中間體20氧化成丙硫菌唑的方法。雖然氧化反應(yīng)產(chǎn) 率有所提高，但含鐵三廢處理是一環(huán)保問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種丙硫菌唑及其光學(xué)活性體和中間體的 合成方法。該方法包括下述步驟：
[0023]步驟1:化合物22或化合物22'與化合物23或化合物23'反應(yīng)，得到化合物24或化合 物24'，用反應(yīng)式表示如下：
[0027]其中，所述的R為
[0029]所述的R1，R2為氫或C1-C6烷基;或R1，R 2合并一起成為二亞甲基、三亞甲基、四亞甲 基、五亞甲基環(huán)；
[0030]所述的η = 0·5，1或2;
[0031]所述的ΗΧ為氫鹵酸、硫酸或磷酸；
[0032] 所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫，C1-C18烷基或C6-C18芳 基；
[0033] 所述的m = 〇或1;
[0034]步驟2:化合物24或化合物24 '與硫氰酸鹽Μ ' SCN反應(yīng)，得到化合物1，化合物1即為 丙硫菌唑或其光學(xué)活性體，用反應(yīng)式表示如下：
[0040] 所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫，C1-C18烷基或C6-C18芳 基；
[0041 ] 所述的Μ '為堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫，C1-C18烷基或C6-C18芳基；
[0042] 所述的m = 〇或1;
[0043]所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸。
[0044] 具體地，步驟1可以在溶劑或無溶劑的條件下進行，所述的溶劑優(yōu)選為水、乙腈、叔 丁醇、二氯甲烷、DMF、DMS0、甲苯中的一種或多種混合?；衔?2或化合物22'與化合物23 (或化合物23 '）的摩爾比優(yōu)選為1:1 -10;步驟1的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-40 °C。所述的步驟2優(yōu)選 在酸的作用下進行，酸既可以作催化劑又可以直接作溶劑，所述的酸優(yōu)選為有機酸，如甲 酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種或多種混合，酸與化合物24或化合物24' 的摩爾比優(yōu)選為0.01-100:1。步驟2中化合物24或化合物24'與硫氰酸鹽的摩爾比優(yōu)選為1: 1-5;步驟2的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-80°C。
[0045] 步驟1和步驟2可以采用分步或"一鍋煮"的方式進行。
[0046] 一種丙硫菌唑或其光學(xué)活性體的合成方法是將化合物24或化合物24'與硫氰酸鹽 M' SCN反應(yīng)，得到化合物1，化合物1即為丙硫菌唑或其光學(xué)活性體，用反應(yīng)式表示如下：
[0052] 所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫，C1-C18烷基或C6-C18芳 基；
[0053] 所述的Μ '為堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫，C1-C18烷基或C6-C18芳基； [0054] 所述的m = 〇或1;
[0055]所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸。
[0056]具體地，該反應(yīng)優(yōu)選在酸的作用下進行，酸既可以作催化劑也可以直接作溶劑，所 述的酸優(yōu)選為有機酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種或多種混合， 酸與化合物24或化合物24'的摩爾比優(yōu)選為0.01-100:1?；衔?4或化合物24 '與硫氰酸鹽 的摩爾比優(yōu)選為1:1-5;反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-80 °C。
[0057] 一種化合物24，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0061 ] 所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6,其中護，1? 4，1?5，1?6為氫、(：1-(：18烷基或06-(：18芳 基；
[0062]或化合物24'，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0066] 所述的m = 〇或1;
[0067]所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸。
[0068] 本發(fā)明提供的一種丙硫菌唑及其光學(xué)活性體和中間體的合成方法具有以下優(yōu)點：
[0069] (1)本發(fā)明反應(yīng)區(qū)域選擇性好，副產(chǎn)物少，收率高。
[0070] (2)對設(shè)備的要求不高，不需無水無氧操作；
[0071] (3)工藝簡單，三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0072]下面的實施例進一步舉例說明了本發(fā)明的一些特征，但本發(fā)明所申請保護的內(nèi)容 和范圍并不受下述實施例的限制。
[0073] 實施例1:2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2_羥基丙基]亞肼基}乙酸的合 成
[0074] 在250mL反應(yīng)瓶中加入15.5g 2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的 鹽酸鹽，120mL水和15mL乙腈，滴加7.5g 50 %乙醛酸水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后過濾，水 洗，烘干得到16.4g 固體產(chǎn)物（收率99%)。咕匪1?(5,〇)(：13):7.456-7.437(111，1!〇,7.405-7.386(m，lH) ,7.271-7 ·252(ι?，1H) ,7.245-7 ·223(ι?，1H) ,6.971-6.899(t，lH)，6.781(s, 1H)，3·906-3·898，3·878-3·869(dd，1H)，3·547-3·519(d，1H)，3·519-3·508，3·49卜3·480 (dd,lH),3.211-3.183(d,lH),2.506(s,2H),l.175-1.134(m,lH),0.964-0.852(m,3H)；MS： m/z = 330 ·9([Μ+1] + )。
[0075] 實施例2:(2R)-2-{2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]亞肼基}乙酸 的合成
[0076] 在250mL反應(yīng)瓶中加入13.7g(2R)-2-(l-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇，100mL水和20mL乙腈，滴加7.5g 50 %乙醛酸水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后過濾，水洗， 烘干得到15.2g固體產(chǎn)物(收率92 % )。
[0077] 實施例3:(2S)-2-{2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2_羥基丙基]亞肼基}乙酸 的合成
[0078] 在250mL反應(yīng)瓶中加入13.7g(2S)-2-(l-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇，100mL水和20mL乙腈，滴加7.5g 50 %乙醛酸水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后過濾，水洗， 烘干得到15.0g固體產(chǎn)物(收率91 % )。
[0079] 實施例4:2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2_羥基丙基]亞肼基}乙酸的合 成
[0080] 在250mL反應(yīng)瓶中加入15.5g 2-α-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的 鹽酸鹽，滴加75g50 %乙醛酸水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后過濾，水洗，烘干得到16.0g固體 產(chǎn)物(收率97%)。
[0081 ] 實施例5:2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]亞肼基}乙酸的合 成
[0082] 在250ml反應(yīng)瓶中加入15.5g 2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的 鹽酸鹽和100mL水，滴加10g 50 %乙醛酸鈉水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后過濾，水洗，烘干 得到15.7g固體產(chǎn)物(收率95 % )。
[0083] 實施例6:2-{2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]亞肼基}乙酸的合 成
[0084] 在250mL反應(yīng)瓶中加入13.7g 2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和 150mL二氯甲烷，滴加9.6g 50 %乙醛酸水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后脫溶，得到15.4g固體 產(chǎn)物(收率93%)。
[0085] 實施例7:2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]亞肼基}乙酸的合 成
[0086] 在250mL反應(yīng)瓶中加入13.7g 2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和 100mL水，分批加入4.7g乙醛酸一水合物，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后過濾，水洗，烘干得到14.5g 固體產(chǎn)物(收率88%)。
[0087] 實施例8:2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2_羥基丙基]亞肼基}乙酸鈉的 合成
[0088] 在250mL反應(yīng)瓶中加入13.7g 2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和 150mL二氯甲烷，滴加12.5g 50 %乙醛酸鈉水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后脫溶，冷凍干燥， 得到14.9g固體產(chǎn)物(收率90%)。
[0089] 實施例9:2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]亞肼基}乙酸鈉的 合成
[0090] 在250mL反應(yīng)瓶中加入16.5g 2-{2-[2-(1-氯環(huán)丙基）-3-(2-氯苯基）-2-羥基丙 基]亞肼基}乙酸和150mL乙醇，滴加4g 50 %氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后脫溶， 冷凍干燥，得到17.4g固體產(chǎn)物(收率99 % )。
[0091 ] 實施例10:2-{2_[2_( 1-氯環(huán)丙基)_3_( 2-氯苯基)_2_羥基丙基]亞餅基}乙酸半硫 酸鹽的合成
[0092] 在25mL反應(yīng)瓶中加入1.37g 2-(1-氯環(huán)丙基）-1-(2-氯苯基）-3-肼基丙-2-醇和 15mL乙腈，滴加0.96g 50 %乙醛酸水溶液和0.25g濃硫酸，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后脫溶，冷凍 干燥，得到1.89g固體產(chǎn)物(收率99 % )。
[0093] 實施例11:2-{2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)_2_羥基丙基]亞餅基}乙酸半硫 酸鹽的合成
[0094] 在250mL反應(yīng)瓶中加入3.3g 2_{2-[2-(1_氣環(huán)丙基)-3-(2-氣苯基)_2_羥基丙基] 亞肼基}乙酸和10mL乙腈，滴加0.5g濃硫酸，室溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后脫溶，冷凍干燥，得到 3.8g固體產(chǎn)物(收率99%)。
[0095] 實施例12:2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥丙基]-1，2,4-三唑-3-硫酮的 合成
[0096] 在250mL反應(yīng)瓶中加入16.5g 2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥丙基] 亞肼基}乙酸，6.1 g硫氰酸鈉和80mL醋酸，升溫至80°C，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，加入甲苯，水洗，脫 溶，得到 16.3g 固體產(chǎn)物(收率95%)。咕匪1?(5,〇)(：13):12.300(8，1!〇,7.856(8，1!〇,7.549-7.544,7.534-7.530(dd,lH),7.377-7.374,7.362-7.358(dd,lH),7.242-7.183(m,2H), 4.802-4.773(d,lH),4.510-4.481(d,lH),4.212(s,lH),3.621-3.594(d,lH),3.193-3.166 (d, 1H) ,0·943-0.922(m，lH)，0.885-0.767(m，3H);MS:m/z = 343.9([M+l] + )。
[0097] 實施例13:2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1，2,4-三唑-3-硫酮 的合成
[0098] 在25mL反應(yīng)瓶中加入1.89g 2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基] 亞肼基}乙酸半硫酸鹽，0.62g硫氰酸鈉和10mL乙酸，升溫至50°C，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，加入甲 苯溶解，水洗，脫溶，得到1.43g固體產(chǎn)物(收率83 % )。
[0099] 實施例14:2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1，2,4-三唑-3-硫酮 的合成
[0100] 在250mL反應(yīng)瓶中加入17.6g 2-{2-[2-(1_氯環(huán)丙基）-3-(2-氯苯基）-2-羥基丙 基]亞肼基}乙酸鈉，6. lg硫氰酸鈉和25mL醋酸，升溫至80°C，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，加入甲苯，水 洗，脫溶，得到14.6g固體產(chǎn)物(收率85 % )。
[0101] 實施例15:2-[2-(1_氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1，2,4-三唑-3-硫酮 的合成
[0102] 在250mL反應(yīng)瓶中加入16.5g 2-{2-[2-(1-氯環(huán)丙基）-3-(2-氯苯基）-2-羥基丙 基]亞肼基}乙酸，3.8g硫氰酸銨和25mL甲酸，升溫至50°C，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，加入甲苯溶解， 水洗，脫溶，得到13.8g固體產(chǎn)物(收率80 % )。
[0103] 實施例16: (R)-2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2_羥基丙基]-1，2,4_三唑-3-硫酮的合成
[0104] 在250mL反應(yīng)瓶中加入16.5g(2R)-2-{2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基 丙基]亞肼基}乙酸，24.3g硫氰酸鉀和25mL三氟乙酸，升溫至80°C，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，加入甲 苯，水洗，脫溶，得到15.5g固體產(chǎn)物(收率90 % )。
[0105] 實施例17:(S)-2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-l，2,4-三唑-3-硫酮的合成
[0106] 在250mL反應(yīng)瓶中加入16.5g(2S)-2-{2-[2-(l-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基 丙基]亞肼基}乙酸，24.3g硫氰酸鉀和25mL三氟乙酸，升溫至80°C，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，加入甲 苯，水洗，脫溶，得到15.2g固體產(chǎn)物(收率88 % )。
[0107] 實施例18:2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥丙基]-1，2,4-三唑-3-硫酮的 合成
[0108] 在100mL反應(yīng)瓶中加入0.93g 2-α-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的 鹽酸鹽，15mL乙腈，0.55g 50 %的乙醛酸溶液和0.24g硫氰酸鈉，升溫至60°C，反應(yīng)結(jié)束后加 入10mL水，調(diào)pH=2左右，分層，水相用甲苯萃取，合并有機相，脫溶，得到0.92g固體產(chǎn)物(收 率 89%)。
【主權(quán)項】
1. 一種丙硫菌唑或其光學(xué)活性體的合成方法，其特征在于，該方法包括下述步驟： 步驟1:化合物22或化合物22 '與化合物23或化合物23 '反應(yīng)，得到化合物24或化合物 24'，用反應(yīng)式表示如下： *-*4-* 所述的R1，!?2為氫或C1-C6烷基;或R1，!?2合并一起成為二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五 亞甲基環(huán)； 所述的n = 0.5，l或2; 所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸； 所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫、C1-C18烷基或C6-C18芳基； 所述的m=0或1; 步驟2:化合物24或化合物24 '與硫氰酸鹽Μ' SCN反應(yīng)，得到化合物1，化合物1即為丙硫 菌唑或其光學(xué)活性體，用反應(yīng)式表示如下：其中，所述的R為所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R&Rb，其中R 3，R4，R&，Rb為氫、C1-C18烷基或C6-C18芳基； 所述的Μ '為堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫、C1-C18烷基或C6-C18芳基； 所述的m=0或1; 所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟1可以在溶劑或無溶劑的條件 下進行;化合物22或化合物22'與化合物23或化合物23'的摩爾比優(yōu)選為1:1-10;步驟1的反 應(yīng)溫度優(yōu)選為0-40 °C。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶劑優(yōu)選為水、乙腈、叔丁醇、二氯 甲烷、DMF、DMSO、甲苯中的一種或多種混合。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1和步驟2可以采用分步或"一鍋煮"的 方式進行。5. -種丙硫菌唑或其光學(xué)活性體的合成方法，其特征在于，該方法是將化合物24或化 合物24'與硫氰酸鹽M'SCN反應(yīng)，得到化合物1，化合物1即為丙硫菌唑或其光學(xué)活性體，用反 應(yīng)式表示如下：其中，所述的R為所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫、C1-C18烷基或C6-C18芳基； 所述的Μ '為堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫、C1-C18烷基或C6-C18芳基； 所述的m=0或1; 所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于所述的化合物24或化合物24'與硫氰酸 鹽M'SCN的反應(yīng)在酸的作用下進行;化合物24或化合物24'與硫氰酸鹽的摩爾比優(yōu)選為1:1-5;反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-80 °C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的酸優(yōu)選為有機酸;酸與化合物24或 化合物24'的摩爾比優(yōu)選為0.01-100:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的有機酸優(yōu)選為甲酸、乙酸、三氟乙 酸、甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種或多種混合。9. 一種化合物24，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下： 24其中，所述的R為所述的Μ為氫、堿金屬或NR3R4R5R6，其中R 3，R4，R5，R6為氫、C1-C18烷基或C6-C18芳基。10.-種化合物24'，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下：η 其中，所述的R為所述的m=0或1; 所述的HX為氫鹵酸、硫酸或磷酸。
【文檔編號】C07C251/72GK105949137SQ201610561636
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年7月15日
【發(fā)明人】盛秋菊, 張志明, 王君良, 陳邦池
【申請人】瀘州東方農(nóng)化有限公司