專利名稱：貼劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貼劑的制造方法，所述貼劑包括支承體和設(shè)置在所述支承體的ー個(gè)表面上的含有藥物的粘合劑層。
背景技術(shù)：
藥物的經(jīng)皮給藥可避免藥物在肝臟中的首過代謝(first-pass metabolism)和各種副反應(yīng)，井能夠以持續(xù)方式長(zhǎng)期施用藥物。特別地，已積極地研發(fā)了在粘合劑層中含有藥物的貼劑，這是由于其給藥方法容易并且可嚴(yán)格控制劑量。作為使藥物從貼劑經(jīng)皮膚進(jìn)入體內(nèi)有效吸收的方法，已知增加粘合劑層中的藥物濃度的方法和增加粘合劑層的面積和厚度的方法。然而，隨著包含在粘合劑層中的藥物的濃度增加，趨于在粘合劑層中形成藥物晶體，當(dāng)貼劑的粘合劑層的面積和厚度增加時(shí)，發(fā)生當(dāng)使用貼劑時(shí)降低操作性以及與皮膚粘合期間增加不舒服的感覺等諸如此類的問題。當(dāng)少量藥物晶體在粘合劑層沉淀吋，不會(huì)對(duì)貼劑的有效性產(chǎn)生負(fù)面影響；然而可引起患者對(duì)質(zhì)量劣化的顧慮，并可引起如不愿使用貼劑等不便。當(dāng)大量藥物晶體沉淀時(shí)，釋藥性改變，并且當(dāng)粘合劑層的表面被晶體覆蓋時(shí)，具有粘合性的區(qū)域減少，因而對(duì)皮膚的粘合性降低，貼劑不會(huì)保持長(zhǎng)期粘合。JP-A-2006-513195和JP-B-3566301公開了熱處理含有過飽和濃度下的藥物的粘合劑層，以制造抑制結(jié)晶化的貼劑。然而，由于制造方法中加熱步驟的溫度不小于藥物的熔點(diǎn)，所以擔(dān)心藥物會(huì)變性。此外，在所述專利中記載的方法中，將具有支承體/含有藥物的粘合劑層/剝離襯墊的層壓體構(gòu)成的層壓片切割成具有給定形狀的貼劑。根據(jù)該方法，由于切掉貼劑后的層壓片通常作為廢料而丟棄，所以導(dǎo)致制造損耗。此外，由于制造包括制造損耗的層壓片，也導(dǎo)致了不必要的材料成本。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況進(jìn)行本發(fā)明，并g在解決提供降低制造損耗的貼劑的經(jīng)濟(jì)制造方法的問題。此外，本發(fā)明g在提供貼劑的制造方法，甚至在不增加粘合劑層的面積和厚度下，所述貼劑也可提供足夠高的藥物的經(jīng)皮滲透量(即，顯示優(yōu)良的釋藥性)，其中藥物的晶體沉淀極其困難。本發(fā)明人已進(jìn)行了深入研究，試圖解決前述問題，并發(fā)現(xiàn)在含有藥物的粘合劑層中藥物的晶體沉淀極大地受到施加到含有藥物的粘合劑層的物理刺激的影響。他們已進(jìn)行了進(jìn)ー步的研究以盡可能地降低施加到含有藥物的粘合劑層的物理刺激，并發(fā)現(xiàn)，根據(jù)以下制造方法，可在不施加可引起藥物晶體沉淀到含有藥物的粘合劑層的物理刺激下制造貼齊U，從而完成本發(fā)明。一種貼劑的制造方法，其包括將形成粘合劑層用組合物注入具有對(duì)應(yīng)于要制造的貼劑形狀的凹部的容器中，其中所述組合物含有藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑；通過干燥將所述有機(jī)溶劑從所述組合物中除去，從而在所述凹部中形成含有藥物的粘合劑層；和在所述含有藥物的粘合劑層上層壓支承體，從而提供包括所述支承體和在所述支承體一個(gè)表面上形成的所述含有藥物的粘合劑層的貼劑。因此,本發(fā)明如下。[1] 一種貼劑的制造方法，其包括將形成粘合劑層用組合物注入具有對(duì)應(yīng)于要制造的貼劑形狀的凹部的容器中，其中所述組合物含有藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑；通過干燥將所述有機(jī)溶劑從所述組合物中除去，從而在所述凹部中形成含有藥物的粘合劑層；和在所述含有藥物的粘合劑層上層壓支承體，從而提供包括所述支承體和在所述支承體一個(gè)表面上形成的所述含有藥物的粘合劑層的貼劑。[2]根據(jù)上述[I]所述的方法，其中所述容器的所述凹部具有剝離處理的內(nèi)表面。[3]根據(jù)上述[I]或[2]所述的方法，其中所述藥物在室溫下為固體。[4]根據(jù)上述[I]或[2]所述的方法，其中所述藥物在DSC測(cè)量中不具有結(jié)晶峰。[5]根據(jù)上述[I]或[2]所述的方法，其中所述形成粘合劑層用組合物具有調(diào)整的藥物濃度，以便使溶解在形成于所述凹部的所述含有藥物的粘合劑層中的所述藥物不會(huì)在向所述粘合劑層施加物理刺激后立即形成晶體，而當(dāng)進(jìn)一步保存所述貼劑時(shí)形成晶體。[6] 一種貼劑包裝的制造方法，其包括根據(jù)上述[I]至[5]任一項(xiàng)所述的方法制造貼劑，將所述貼劑儲(chǔ)存于具有在開口外周上形成的凸緣的容器中，和將帽材料粘合至所述凸緣從而牢固地密封所述容器。[7] 一種根據(jù)上述[I]所述的方法制造的貼劑，其中將所述藥物溶解在所述含有藥物的粘合劑層中，并且在所述貼劑制造后，在正常濕度環(huán)境、室溫下的6個(gè)月的保存期期間，所述藥物不結(jié)晶。[8]根據(jù)上述[7]所述的貼劑，其中所述含有藥物的粘合劑層具有調(diào)整的藥物濃度，以便使所述藥物不會(huì)在向所述粘合劑層施加物理刺激后立即形成晶體，但在其保存后形成晶體。本發(fā)明可提供貼劑的經(jīng)濟(jì)地制造方法，該方法不涉及要丟棄部分的制造。此外，本發(fā)明可提供具有含有藥物的粘合劑層的貼劑，所述粘合劑層具有不使貼劑的操作性劣化的適當(dāng)?shù)拿娣e和厚度，其顯示足夠高的藥物滲透性(即，高釋藥性(releasability))，在保存后基本上無藥物沉淀，并保持對(duì)皮膚的粘合性，允許長(zhǎng)期粘合。


圖1為本發(fā)明的第一實(shí)施方案中貼劑的制造方法的示意性說明圖。圖2為圖1中容器的透視圖。圖3為本發(fā)明的第二實(shí)施方案中貼劑的制造方法的示意性說明圖。圖4為圖3中容器的透視圖。在圖中，I為貼劑，2為支承體，3為含有藥物的粘合劑層，11為容器，12為凹部，12A為第一凹部，12B為第二凹部。
具體實(shí)施方式
以下參考本發(fā)明的實(shí)施方案解釋本發(fā)明。如圖1和3所示，本發(fā)明的貼劑的制造方法(下文中有時(shí)縮寫為“本發(fā)明的方法”)主要包括將形成粘合劑層用組合物(未示出)注入具有對(duì)應(yīng)于貼劑I (要制造的貼劑)形狀的凹部12的容器11中，其中所述組合物含有藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑，通過干燥將所述有機(jī)溶劑從所述組合物中除去，從而在所述凹部12中形成含有藥物的粘合劑層(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱為“粘合劑層”)3，和在所述含有藥物的粘合劑層3上層壓支承體2。在本發(fā)明的方法中，容器11中的“具有對(duì)應(yīng)于要制造的貼劑形狀的凹部12”是指具有預(yù)定的形狀和尺寸的凹部，以便在容器內(nèi)通過干燥從形成粘合劑層用組合物除去有機(jī)溶劑后，可至少形成具有要制造的貼劑的給定平面形狀和厚度的含有藥物的粘合劑層3。凹部12僅需要具有足以至少包含含有藥物的粘合劑層3的深度。該深度可為使支承體2在含有藥物的粘合劑層3上的層壓在容器內(nèi)部進(jìn)行的深度。由于通過干燥將有機(jī)溶劑從該組合物中除去而使注入凹部12的形成粘合劑層用組合物的體積降低，凹部12中形成的含有藥物的粘合劑層的厚度低于注入凹部12的形成粘合劑層用組合物的厚度。因此，凹部12的深度最小需要為要制造的貼劑的含有藥物的粘合劑層3的厚度的約110%。當(dāng)形成含有藥物的粘合劑層3后凹部12的深度太大時(shí)，將含有藥物的粘合劑層3從凹部12取出的操作和/或?qū)⒅С畜w2層壓在凹部12中的含有藥物的粘合劑層3上的操作變得困難。因此，凹部12的深度與含有藥物的粘合劑層3的厚度之間的差(凹部的深度減去含有藥物的粘合劑層厚度)優(yōu)選不超過20mm。在圖1和2所示的容器11的情況下，由單一凹部形成凹部12。當(dāng)支承體2層壓在凹部12中的含有藥物的粘合劑層3上時(shí)，制造其中支承體2和含有藥物的粘合劑層3的平面尺寸和形狀基本上相同的貼劑I。另一方面，圖3和4中所示的容器11具有兩級(jí)結(jié)構(gòu)的凹部，所述兩級(jí)結(jié)構(gòu)由作為用于形成含有藥物的粘合劑層3的模具的第一凹部12A和具有對(duì)應(yīng)于支承體2的形狀的第二凹部12B構(gòu)成，第二凹部12B具有比第一凹部12A的平面尺寸大的平面尺寸。使用圖3和4中所示的容器11，其中支承體2的平面尺寸比含有藥物的粘合劑層3的平面尺寸大的貼劑I可通過以下方法制造將含有藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑的形成粘合劑層用組合物(未示出)注入容器11的第一凹部12A中，通過干燥將所述有機(jī)溶劑從所述組合物中除去，從而在第一凹部12A中形成含有藥物的粘合劑層3，將支承體2插入容器的第二凹部12B中，并在含有藥物的粘合劑層3上層壓支承體2。在本發(fā)明中，雖然在要形成于容器11的凹部12的平面尺寸不特別限定，但在圖1和2中所示的容器11的情況下，凹部12的平面尺寸通常約0. 5至80cm2，優(yōu)選0. 5至60cm2。另外，在圖3和4中所示的容器11的情況下，第一凹部12A的平面尺寸通常約0. 5至80cm2，優(yōu)選0. 5至60cm2。接收支承體2的第二凹部12B的平面尺寸通常約0. 5至120cm2,優(yōu)選0. 5至100cm2。優(yōu)選將第一凹部12A和第二凹部12B的平面尺寸確定為使第二凹部12B比第一凹部12A在整個(gè)外周中大0. 5至10mm。這樣，可易于制造確保在支承體2的外周上具有充分且適當(dāng)寬度的薄片(tab)的貼劑。
本發(fā)明中的容器11在貼劑制造中優(yōu)選成為用于形成含有藥物的粘合劑層的模具，并具有能夠保護(hù)含有藥物的粘合劑層直至貼劑使用的形狀保持性和強(qiáng)度。因此，雖然容器不特別限定，但優(yōu)選通過由已知的片材成型方法將常規(guī)用作生產(chǎn)貼劑的起泡包裝中的起泡底材料(blister bottom material)的塑料片形成為具有對(duì)應(yīng)于貼劑形狀的凹部的容器來獲得容器，所述已知的片材成型方法如真空成型法、壓カ成型法、真空-壓カ成型法和壓縮成型法等。作為此類塑料片，可使用通用塑料產(chǎn)品如聚乙烯、聚(對(duì)苯ニ甲酸乙ニ酯)、聚苯乙烯、聚碳酸酷、聚丙烯、聚酰胺、聚酯和聚氯乙烯等。片材可為由ー種或多種塑料制成的單層片或具有兩個(gè)或更多個(gè)各自由不同塑料制成的層的層壓片。此外，為了賦予片材充分的阻氣性，可使用通過在上述通用塑料片上層壓こ烯-こ酸こ烯基酯共聚物的皂化產(chǎn)物、丙烯腈樹脂和聚偏ニ氯乙烯等獲得的阻氣片(gas barrier sheet)。在該語境中的丙烯腈樹脂不特別限定，只要樹脂總重量的不小于50重量％由丙烯腈組分構(gòu)成即可。從撓性和熱封性(heat sealing property)方面來看,含有丙烯腈作為主要結(jié)構(gòu)單元的共聚物是優(yōu)選的，共聚物優(yōu)選含有至少丙烯臆、橡膠組分如丁ニ烯等和/或其中烷基具有1-6個(gè)碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯作為結(jié)構(gòu)單元。在所述共聚物中，丙烯腈的含量?jī)?yōu)選50至90重量％，特別優(yōu)選的共聚組合物為丙烯腈(50-90重量％)、橡膠組分如丁ニ烯等(2-12重量％)和其中烷基具有1-6個(gè)碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯(8-38重量％)。阻氣片特別優(yōu)選通過將同時(shí)顯示形狀保持性、強(qiáng)度、撓性和熱封性的聚(對(duì)苯ニ甲酸乙二酯)片和丙烯腈樹脂片層壓來獲得的層壓片。當(dāng)容器需要遮光性(light blocking property)時(shí),可使用通過進(jìn)ー步在上述通用塑料片或阻氣片等上層壓具有遮光性的膜如金屬箔等所獲得的層壓片。另外，可使用通過進(jìn)一歩在上述片材上氣相沉積金屬所獲得的片材?？紤]到在容器中的含有藥物的粘合劑層的形成期間從形成粘合劑層用組合物中除去有機(jī)溶劑，加熱以將交聯(lián)結(jié)構(gòu)引入粘合劑層等，優(yōu)選構(gòu)成容器的塑料片不會(huì)因加熱而熔融或變形。因此，作為塑料片，優(yōu)先選擇DSC(差示掃描量熱計(jì))測(cè)量的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比形成含有藥物的粘合劑層的加熱溫度高的塑料片。另外，如下所述，本發(fā)明中的容器可在貼劑制造后直接用作起泡包裝(blister)(包裝容器)。在此情況下，為了粘合密封容器用覆蓋片，要粘合至覆蓋片的表面優(yōu)選涂布有作為熱粘合性材料的例如聚烯烴熱熔融粘合劑和密封劑膜如聚丙烯腈等，等等。雖然構(gòu)成容器的片材的厚度不特別限定，但優(yōu)選能夠確保防止容器的凹部在制造貼劑期間過度變形的強(qiáng)度的厚度。此外，考慮到通過在如下所述制造貼劑后直接使用該容器作為起泡包裝(包裝容器)來連續(xù)制造貼劑包裝等，必須確保厚度防止貼劑中的藥物滲透。從此方面來看，上述片材的總厚度通常為10至1000 u m,優(yōu)選25至500 u m。本發(fā)明中的容器11優(yōu)選對(duì)凹部12內(nèi)側(cè)施以剝離處理(具體地，用硅酮?jiǎng)冸x劑、氟剝離劑和蠟等的表面處理)，以便形成于凹部12中的含有藥物的粘合劑層3可易于從凹部12的內(nèi)側(cè)剝離。此外，考慮到在制造貼劑后通過直接使用容器11作為起泡包裝(包裝容器)來連續(xù)制造貼劑包裝，容器11優(yōu)選具有如下構(gòu)成其中如圖1-4所示，凸緣(突出部分)13形成于其開ロ的外周。在該構(gòu)造下，可易于通過將牢固密封容器用覆蓋片(未示出)粘合至所述凸緣(突出部分)13來制造包裝，并可必然獲得包裝的密封結(jié)構(gòu)。雖然凸緣(突出部分)13的寬度(圖2和4中的Wl)不特別限定，但其通常為約I至50mm，優(yōu)選約I至20mm。
[形成粘合劑層用組合物]在本發(fā)明中，形成粘合劑層用組合物為至少含有粘合性聚合物、藥物和有機(jī)溶劑，以及另外必要時(shí)的增粘劑、有機(jī)液體組分和交聯(lián)劑等的組合物。通常將形成粘合劑層用組合物制備成溶液，該溶液具有形成粘合劑層的必要組分如粘合性聚合物和藥物等的濃度或添加有增粘劑、交聯(lián)劑和有機(jī)液體組分等的必要組分的總濃度不小于約15重量％至不超過
約90重量％。上述藥物可為任一種，只要其可經(jīng)皮吸收并經(jīng)其皮膚給藥至哺乳動(dòng)物如人類等即可，常規(guī)用作貼劑用藥物的已知藥物可無限制的使用。此類藥物的具體實(shí)例包括腎上腺皮質(zhì)類固醇劑(adrenocorticosteroidal agents)、非類固醇類抗炎劑(nonsteroidalant1-1nflammatory agents)、抗風(fēng)濕劑、安眠劑(sleeping agents)、抗精神病劑(antipsychotic agents)、抗抑郁劑、精神興奮劑、抗焦慮劑、抗癲癇劑、偏頭痛治療劑、抗帕金森劑、腦循環(huán)/代謝改良物、抗癡呆劑、自主神經(jīng)藥物(autonomic drugs)、肌肉松弛齊U、降壓劑、利尿劑、降血糖劑、抗高血脂劑、抗痛風(fēng)藥、全身麻醉藥、局部麻醉藥、抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、維生素劑、抗心絞痛劑、血管舒張劑、抗心律不齊藥、抗組胺劑、介質(zhì)釋放抑制劑、白細(xì)胞三烯拮抗藥、雌激素藥物、甲狀腺激素藥物、抗甲狀腺劑、鎮(zhèn)吐劑、抗眩暈劑(antidizzying agent)、支氣管擴(kuò)張劑、止咳藥、祛痰劑和輔助戒煙器(smoking renunciation aids)等。有機(jī)溶劑為有機(jī)化合物，其在室溫(25°C )下為液體并溶解粘合性聚合物和藥物等，并優(yōu)選具有常壓下小于150°C的沸點(diǎn)，以便當(dāng)形成粘合劑層時(shí)可通過干燥將其充分除去。因此，優(yōu)選甲醇、乙醇、苯、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二甲苯、庚烷和異丙醇等。如上所述，在容器11中形成具有至少對(duì)應(yīng)于貼劑I (要制造的貼劑)的含有藥物的粘合劑層3的形狀的凹部12，通過將形成粘合劑層用組合物注入容器11，并通過干燥將有機(jī)溶劑從組合物中除去，可在凹部12中形成含有藥物的粘合劑層3。從皮膚粘合性的方面來看，本發(fā)明中的要制造的貼劑的含有藥物的粘合劑層3優(yōu)選非吸濕性粘合劑層。因此，使用有機(jī)溶劑制備形成粘合劑層用組合物?！胺俏鼭裥哉澈蟿印笔侵妇哂行∮?0重量％、優(yōu)選小于5重量％、更優(yōu)選小于3重量％、最優(yōu)選小于2重量％的含水量的粘合劑層。粘合性聚合物不特別限定，可提及包括(甲基)丙烯酸酯聚合物的丙烯酸類聚合物；橡膠聚合物如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯和聚丁二烯等；硅酮聚合物如硅酮橡膠、二甲基硅氧烷類和二苯基硅氧烷類等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚和聚乙烯基異丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯基酯-乙烯共聚物等；包括羧酸組分的酯類聚合物如對(duì)苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二甲酯等以及多元醇組分如乙二醇等.
丙烯酸類聚合物優(yōu)選通過將作為主組分的(甲基)丙烯酸烷基酯與官能單體共聚所獲得的丙烯酸類聚合物。具體地，優(yōu)選含有50至99重量％(優(yōu)選60至95重量％)由(甲基)丙烯酸烷基酯組成的單體組分和由官能單體組成的其余單體組分的共聚物。這里所述的主組分是指以不小于50重量％的構(gòu)成共聚物的單體組分的總重量的比例所包含的單體組分。(甲基)丙烯酸烷基酯(下文中還稱為主組分單體)通常由直鏈或支化的烷基組成，其中烷基具有4至13個(gè)碳原子(如，丁基、戍基、己基、庚基、辛基、2-こ基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基等)，并且使用其ー種或多種。官能單體在分子中具有至少ー個(gè)與共聚反應(yīng)相關(guān)的不飽和雙鍵及側(cè)鏈上的官能團(tuán)。其實(shí)例包括含羧基的単體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酐；含羥基的単體如(甲基)丙烯酸羥こ酷、(甲基)丙烯酸羥丙酯；含磺基的単體如苯こ烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酷、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸；含氨基的単體如(甲基)丙烯酸氨基こ酷、(甲基)丙烯酸ニ甲基氨基こ酷、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基こ酯；含酰胺基的単體如(甲基)丙烯酰胺、ニ甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-こ烯基こ酰胺；和含烷氧基的単體如(甲基)丙烯酸甲氧こ酷、(甲基)丙烯酸こ氧こ酷、(甲基)丙烯酸甲氧基こニ醇酷、(甲基)丙烯酸甲氧基ニこニ醇酷、(甲基)丙烯酸甲氧基聚こニ醇酷、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙ニ醇酷、(甲基)丙烯酸四氫呋喃酷?？墒褂茅`種或多種官能単體。其中，從粘合劑層的壓敏粘合性和凝集性(cohesiveness)以及粘合劑層中包含的藥物的釋藥性等方面來看,優(yōu)選含羧基的單體,特別優(yōu)選(甲基)丙烯酸。作為丙烯酸類聚合物，還可使用通過將上述(甲基)丙烯酸烷基酯(主組分單體)和官能単體的共聚物與其他単體共聚所獲得的丙烯酸類聚合物。其他単體的實(shí)例包括(甲基)丙烯腈、こ酸こ烯基酯、丙酸こ烯基酷、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基こ烯基吡咯烷酮、こ烯基吡啶、こ烯基哌啶酮、こ烯基嘧啶、こ烯基哌嗪、こ烯基吡咯、こ烯基咪唑、こ烯基己內(nèi)酰胺和こ烯基噁唑等。可使用其ー種或多種。相對(duì)于(甲基)丙烯酸烷基酯(主組分單體)和官能単體的總重量，要使用的其它單體的量通常優(yōu)選約0至40重量％、更優(yōu)選約10至30重量％。丙烯酸類聚合物的優(yōu)選具體實(shí)例包括作為(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和N-こ烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，這是由于其顯示對(duì)人類皮膚良好的粘合性，且可易于反復(fù)粘合和剝離，更優(yōu)選給出以40-99. 8:0. 1-10:0. 1-50的重量比共聚的丙烯酸2-こ基己酯、丙烯酸和N-こ烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。橡膠聚合物優(yōu)選為包括選自聚異丁烯、聚異戊ニ烯和苯こ烯-ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(苯こ烯-丁ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(SBS)、苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(SIS)等)中的至少ー種作為主組分的橡膠聚合物。由于藥物穩(wěn)定性高且可同時(shí)實(shí)現(xiàn)必要的粘合力和凝集強(qiáng)度，特別優(yōu)選以95:5至5:95的比例包含的具有500，000至2，100, 000的粘均分子量的聞分子量聚異丁烯與具有10，000至200，000的粘均分子量的低分子量聚異丁烯的混合物。這里的粘均分子量通過以下方法獲得根據(jù)以下Schulz-Blaschke公式由20°C下烏氏粘度計(jì)(Ubbelohde’s viscometer)的毛細(xì)管流動(dòng)時(shí)間計(jì)算施陶丁格指數(shù)(Staudingerindex) (Jtl)，并將Jtl值用于以下公式。[式I]J0= n J {c (1+0. 31 nsp)} (Schulz-Blaschke 公式)nsp=t/t0-1t :溶液的流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)Hagenbach-couette校準(zhǔn))
t0 :溶劑的流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)Hagenbach-couette校準(zhǔn))c :溶液的濃度(g/cm3)J0=3. 06 X IO-2Mv0 .65Mv :粘均分子量當(dāng)橡膠聚合物用作粘合性聚合物時(shí)，形成粘合劑層用組合物優(yōu)選進(jìn)一步含有增粘齊U，盡管粘合劑層可在室溫下具有粘合性。作為增粘劑，可適當(dāng)?shù)剡x擇和使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的增粘劑。增粘劑的實(shí)例包括石油樹脂(例如，芳香族石油樹脂和脂肪族石油樹脂等)、萜烯樹脂、松香樹脂、苯并呋喃-茚樹脂、苯乙烯樹脂(例如，苯乙烯樹脂和聚(a -甲基苯乙烯)等)和氫化石油樹脂(例如，飽和脂環(huán)烴樹脂等)等。這些中，優(yōu)選飽和脂環(huán)烴樹脂，這是由于其改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性。可組合使用一種或多種增粘劑，增粘劑的量通常為橡膠聚合物的總重量的33至300重量％，優(yōu)選50至200重量％。當(dāng)需要時(shí)，形成粘合劑層用組合物可包含有機(jī)液體組分，以控制含有藥物的粘合劑層的粘合性或增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮吸收等。有機(jī)液體組分為在室溫(25°C )下為液體并顯示增塑粘合劑層作用的有機(jī)化合物。有機(jī)液體組分優(yōu)選具有常壓下不小于150°C的沸點(diǎn)，以便當(dāng)通過加熱干燥除去形成粘合劑層用組合物中的有機(jī)溶劑以形成粘合劑層時(shí)，有機(jī)液體組分可充分保留在粘合劑層中。因此，有機(jī)液體組分的優(yōu)選具體實(shí)例包括高級(jí)醇如油醇、辛基十二烷醇；二元醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇；高級(jí)脂肪酸如辛酸、油酸；油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂；液體表面活性劑；增塑劑如己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯；烴如角鯊烯、液體石蠟；乙氧基化硬脂醇；脂肪酸酯；和脂肪酸甘油酯等?？墒褂靡环N或多種有機(jī)液體組分。這些中，特別優(yōu)選脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)、辛基十二烷醇、乙酰檸檬酸三丁酯和液體石蠟等。作為脂肪酸酯，由具有12-16、更優(yōu)選12-14個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸和具有優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇構(gòu)成的脂肪酸酯優(yōu)選用于維持與含有藥物的粘合劑層中的粘合性聚合物的相容性，并防止由于在貼劑制造步驟期間在加熱下干燥以除去形成粘合劑層用組合物中的有機(jī)溶劑而使其與有機(jī)溶劑一起揮發(fā)。作為具有12-16個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸，可提及月桂酸、肉豆蘧酸和棕櫚酸等，作為具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇，可提及甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇等。脂肪酸甘油酯(甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)優(yōu)選中碳鏈(8-12個(gè)碳原子)脂肪酸甘油酯，或可為甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯，或其兩種以上的混合物的任何一種，優(yōu)選給出甘油三酯。作為中碳鏈甘油三酯，可使用其中僅一種中碳鏈脂肪酸與甘油鍵合成酯的甘油三酯(例如，其中與甘油鍵合成酯的中碳鏈脂肪酸僅為辛酸的辛酸甘油三酯和其中與甘油鍵合成酯的中碳鏈脂肪酸僅為癸酸的癸酸甘油三酯等)，或者可使用其中多種中碳鏈脂肪酸與甘油鍵合成酯的甘油三酯(例如，其中與甘油鍵合成酯的中碳鏈脂肪酸酯為辛酸和癸酸的(辛酸，癸酸)甘油三酯和其中與甘油鍵合成酯的中碳鏈脂肪酸酯為辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸，癸酸，月桂酸)甘油三酯等)。從適合的皮膚粘合性和在剝離時(shí)防止留下粘合劑殘余物的方面來看，貼劑的含有藥物的粘合劑層優(yōu)選為交聯(lián)的粘合劑層。因此，形成粘合劑層用組合物可包含各種交聯(lián)劑如異氰酸酯化合物(如，三官能異氰酸酯等)、有機(jī)過氧化物、有機(jī)金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合物和多官能化合物(內(nèi)部交聯(lián)用多官能単體如多官能外部交聯(lián)劑、ニ丙烯酸酯類、ニ甲基丙烯酸酯類)。當(dāng)使用含有該各種交聯(lián)劑的形成粘合劑層用組合物吋，當(dāng)通過加熱干燥除去形成粘合劑層用組合物中的有機(jī)溶劑時(shí)，同時(shí)進(jìn)行交聯(lián)處理(化學(xué)交聯(lián)處理)，并可形成具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的含有藥物的粘合劑層。當(dāng)通過物理交聯(lián)處理將交聯(lián)結(jié)構(gòu)弓I入含有藥物的粘合劑層時(shí)，在容器11的凹部12中通過干燥除去形成粘合劑層用組合物中的有機(jī)溶剤，從而形成含有藥物的粘合劑層，使所述層進(jìn)行照射如UV照射和電子束照射等。[貼劑的制造]首先，制備形成粘合劑層用組合物。即，將粘合性聚合物和藥物與如必要時(shí)的其他添加劑如有機(jī)液體組分一起添加到有機(jī)溶剤，并將混合物充分混合直至變得均一。當(dāng)加入交聯(lián)劑時(shí)，將其加入混合物并充分混合。必要時(shí)，有機(jī)溶劑可與交聯(lián)劑一起加入并混合。將由此獲得的混合物用作形成粘合劑層用組合物。將形成粘合劑層用組合物制備為在含有藥物的粘合劑層的以下形成步驟中將藥物溶解在容器11的凹部12中形成的含有藥物的粘合劑層3中，粘合劑層的藥物濃度為粘合劑層中藥物的飽和濃度的100至300%。接下來，將形成粘合劑層用組合物注入容器11的凹部12中，通過干燥除去形成粘合劑層用組合物中的有機(jī)溶剤，從而形成含有藥物的粘合劑層3。形成粘合劑層用組合物可通過例如以下方法注入容器11(凹部12):將給定量的形成粘合劑層用組合物注入每一容器的凹部的方法，以及包括在片材(含多個(gè)容器隔間(compartment)的片材)上形成多個(gè)凹部、注入形成粘合劑層用組合物并除去留在凹部外側(cè)的過量組合物以將給定量的形成粘合劑層用組合物分配至各容器的方法等。形成粘合劑層用組合物中的有機(jī)溶劑可通過如下方法除去通過包括在室溫下靜置容器以使有機(jī)溶劑揮發(fā)的空氣干燥來干燥，或者通過包括將容器11置于加熱環(huán)境中以使有機(jī)溶劑揮發(fā)(蒸發(fā))的加熱來干燥。在該情況下，加熱溫度小于構(gòu)成容器11的塑料片的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其通常不小于25°C至小于100°C，優(yōu)選不小于25°C至小于90°C，更優(yōu)選不小于25°C至小于80°C。當(dāng)將交聯(lián)結(jié)構(gòu)引入含有藥物的粘合劑層3時(shí)，通過干燥將有機(jī)溶劑除去，并通過在加熱環(huán)境中約24至72hr來增強(qiáng)交聯(lián)反應(yīng)。將支承體層壓在粘合劑層上的方法不特別限定。例如，將容器11在用作支承體的膜上垂直翻轉(zhuǎn)(flip)以將形成于容器11的凹部12的含有藥物的粘合劑層3層壓在膜上，將膜沖壓成給定形狀以形成支承體2，從而給出貼齊U，或者在容器11的凹部12中形成的含有藥物的粘合劑層3上將支承體2層壓在凹部12中，從而給出具有給定形狀的貼劑I。在后ー種方法中，預(yù)先將支承體2切割成覆蓋全部含有藥物的粘合劑層3的形狀，并層壓在形成于容器11的凹部12的含有藥物的粘合劑層3的表面上。如圖3所示，當(dāng)制造其中支承體2的平面尺寸大于含有藥物的粘合劑層3的平面尺寸的貼劑I時(shí)，將支承體2預(yù)先切割成這樣的尺寸。雖然支承體2不特別限定，但具體可提及聚酷(如，聚(對(duì)苯ニ甲酸こニ酷)(PET)等)、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚四氟乙烯和離聚物樹脂等的單層膜，金屬箔，或者其中層壓選自其中的兩種或更多種膜的層壓膜等。這些中，為了改進(jìn)支承體對(duì)粘合劑層的粘合性(錨定性質(zhì))，優(yōu)選使用由上述材料制成的無孔膜和下述多孔膜作為支承體，并將多孔膜側(cè)粘合至含有藥物的粘合劑層3的層壓膜。無孔膜的厚度優(yōu)選2至100 V- m,更優(yōu)選2至50 ii m。多孔膜不特別限定，只要改進(jìn)對(duì)粘合劑層的錨定性質(zhì)即可，例如，可提及通過機(jī)械穿孔的紙、織物、無紡布(如，聚酯(如，聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)(PET)等)和無紡布等)、上述膜(如，聚酯、尼龍、Saran (商品名稱)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔和聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)等)的單層膜、或者其中層壓選自其中的兩種或更多種膜的層壓膜等。特別地，從支承體的撓性方面來看，優(yōu)選紙、織物、無紡布(如，聚酯無紡布和聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)無紡布等)。當(dāng)多孔膜例如為織物或無紡布時(shí)，織物重量?jī)?yōu)選5至30g/m2，以改進(jìn)錨定性質(zhì)。通過已知的層壓膜的制造方法來制造支承體用層壓膜例如干燥層壓法、濕法層壓法、擠出層壓法、熱熔融層壓法和共擠出層壓法等。雖然支承體的厚度不特別限定，但厚度通常為2至500 ii m,優(yōu)選2至200 y m，更優(yōu)選10至50 ii m。當(dāng)小于2 ii m時(shí)，操作性如自支撐性趨于降低，而當(dāng)超過500 u m時(shí)，在貼劑使用期間(粘合至皮膚期間)產(chǎn)生不舒服的感覺(僵硬的感覺)，并且對(duì)皮膚的追從性(followabiIity)趨于降低。將具有一個(gè)貼劑的尺寸和厚度的含有藥物的粘合劑層3形成于容器11的凹部12，將支承體2層壓于含有藥物的粘合劑層3上，從而在本發(fā)明的貼劑制造方法中完成一個(gè)貼齊U。因此，切割含有藥物的粘合劑層的步驟不包括在制造過程中。因此，在制造過程中并未向含有藥物的粘合劑層施加大的物理刺激，從下述實(shí)施例中清楚地看到，藥物的晶體在各貼劑制造后的保存期間未沉淀于含有藥物的粘合劑層中。在通過本發(fā)明的方法制造的貼劑中，含有藥物的粘合劑層3的厚度不特別限定。通過本發(fā)明的方法制造的貼劑甚至在不增加含有藥物的粘合劑層3的面積和厚度下也顯示足夠高的釋藥性。因此，從制劑的操作性方面來看，含有藥物的粘合劑層3的厚度優(yōu)選約10至500 u m,更優(yōu)選15至300 u m,特別優(yōu)選20至250 u m。在通過本發(fā)明的方法制造的貼劑中，要包含于含有藥物的粘合劑層的藥物不特別限定，并可為前述藥物。作為使本發(fā)明的效果更顯著表達(dá)的藥物，室溫(25°C)下為固體的藥物是優(yōu)選的?！笆覝叵聻楣腆w的藥物”是指在DSC (差示掃描量熱計(jì))測(cè)量中具有高于25°C的熔點(diǎn)的藥物。這里的“熔點(diǎn)”是根據(jù)JIS K7121-1987測(cè)量的DSC曲線中的外推熔融起始溫度。外推熔融起始溫度為從低溫側(cè)上的基線向高溫側(cè)延伸的直線與熔融峰低溫側(cè)上的曲線在最大梯度點(diǎn)的切線之間的交叉點(diǎn)處的溫度。優(yōu)選在由DSC的測(cè)量中沒有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物。使用此類藥物，肯定可以抑制在生產(chǎn)貼劑之后立即(immediately)(在保存貼劑之前)的含有藥物的粘合劑層3中的藥物晶體的形成。因?yàn)闆]有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物不容易形成其晶體結(jié)構(gòu)，所以認(rèn)為此類藥物較少容易地在粘合劑層中形成晶體。這里的結(jié)晶峰是指當(dāng)根據(jù)JIS K 7121-1987測(cè)量DSC曲線時(shí)由于藥物結(jié)晶引起的放熱峰。具體而言，在測(cè)量容器中稱量5mg至IOmg藥物，并且通過以下溫度程序測(cè)量該峰以給出DSC曲線。所述藥物在比藥物熔點(diǎn)低50°C的溫度下保持10分鐘，以每分鐘2°C的升溫速率加熱，并在比熔點(diǎn)高30°C的溫度下保持3分鐘。其后，將溫度以每分鐘2°C的速率降低，并將藥物在比藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低30°C的溫度下保持10分鐘，然后以每分鐘2°C的速率再次加熱至比藥物熔點(diǎn)高30°C的溫度。
通過DSC測(cè)量沒有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物的實(shí)例包括咪康唑、地爾硫卓(diltiazem)、東莨菪堿、酮洛芬、吲哚美辛、辣椒素、布洛芬、ニ硝酸異山梨酷、雙氯芬酸和羅替戈汀等。將藥物溶解在含有藥物的粘合劑層3，含有藥物的粘合劑層3中藥物的重量濃度(重量％)優(yōu)選100至300%，更優(yōu)選100-250%。當(dāng)重量濃度與飽和濃度的比[(重量濃度/飽和濃度)X 100 (%)]小于100%時(shí),趨于難以實(shí)現(xiàn)藥物的足夠高的透皮量(skin permeationamount),這是由于粘合劑層的藥物濃度低。當(dāng)其超過300%時(shí)，即使在貼劑制造步驟后未向粘合劑層施加物理刺激，在貼劑保存期間也趨于發(fā)生藥物晶體的形成。這里的“藥物的重量濃度”是指含有藥物的粘合劑層3中藥物的實(shí)際濃度(重量％)，“藥物的飽和濃度”是指可在常溫下包含在含有藥物的粘合劑層中但無藥物沉淀的藥物的最大量。藥物的飽和濃度可由以下操作確定。制備具有藥物重量濃度以I重量％遞增的含粘合劑層的貼劑，將各貼劑的粘合劑層上的襯墊剝離，少量藥物殘留在各粘合劑層的暴露面上，再將襯墊層壓在粘合劑層上。25°C下將由此制造的貼劑保存在保溫箱(incubator)中6個(gè)月，每個(gè)月在光學(xué)顯微鏡(倍率500倍)下觀察殘留在粘合劑層上的藥物的尺寸改變。當(dāng)藥物尺寸增加時(shí)，判定藥物的重量濃度具有過量的飽和濃度，當(dāng)藥物尺寸降低時(shí)，判定藥物的重量濃度小于飽和濃度，當(dāng)藥物尺寸不改變時(shí)，判定藥物的重量濃度接近飽和濃度。該測(cè)量方法基于以下事實(shí)。當(dāng)藥物的重量濃度大大低于飽和濃度時(shí)，殘留的藥物溶解在粘合劑層，從而降低藥物尺寸，當(dāng)藥物的重量濃度高于飽和濃度吋，晶體由殘留藥物生長(zhǎng)，從而增加藥物尺寸，當(dāng)藥物的重量濃度接近飽和濃度吋，由于殘留藥物的溶解和生長(zhǎng)相平衡而不改變藥物尺寸。 例如，當(dāng)殘留藥物尺寸在具有I至5重量％的藥物重量濃度的貼劑中變小、在具有6至7重量％的藥物重量濃度的貼劑中不變和在具有8至10重量％的藥物重量濃度的貼劑中增加時(shí)，粘合劑層中的藥物飽和濃度為7%(重量％)。當(dāng)根據(jù)該方法判定飽和濃度小于1%時(shí)(當(dāng)殘留藥物尺寸在具有I重量％的藥物重量濃度的貼劑中增加時(shí))，制備具有0至I重量％范圍內(nèi)的以0. 2重量％遞增的藥物重量濃度的貼劑，并以與如上所述的相同方式評(píng)價(jià)，和測(cè)定飽和濃度。在通過沖壓出包含含有藥物的粘合劑層的層壓片來獲得具有期望的平面形狀的貼劑的方法所制造的常規(guī)貼劑中，其中粘合劑層中藥物的重量濃度(重量％)為粘合劑層中藥物的飽和濃度(重量％)的100至300%，當(dāng)物理刺激如切割(沖壓)施加到含有藥物的粘合劑層吋，如下述比較例所示，自物理刺激起不小于24hr至6個(gè)月內(nèi)晶體沉淀，不論藥物檢測(cè)的結(jié)晶峰存在與否。相反，在本發(fā)明的貼劑制造方法中，由于不包括切割含有藥物的粘合劑層的步驟，不對(duì)所制造的貼劑的含有藥物的粘合劑層施加物理刺激。因此，如下述實(shí)施例所示，在所述貼劑制造后，在不對(duì)含有藥物的粘合劑層施加物理刺激下，在正常濕度環(huán)境、室溫下的6個(gè)月的保存期期間，含有藥物的粘合劑層中未形成(未沉淀)藥物晶體。如本文所使用的，室溫是指25±2°C，正常濕度是指60±5%RH。特別地，當(dāng)貼劑由本發(fā)明的貼劑制造方法制造，并使用沒有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物時(shí)，可肯定抑制粘合劑層中藥物晶體的形成。在通過本發(fā)明的方法制造的貼劑中，當(dāng)含有藥物的粘合劑層包含有機(jī)液體組分時(shí)，含有藥物的粘合劑層中有機(jī)液體組分的含量為100重量％粘合劑層的5至70重量％，更優(yōu)選10至60重量％。當(dāng)含有藥物的粘合劑層含有交聯(lián)劑時(shí)，其含量?jī)?yōu)選為100重量％粘合劑層的0. Ol至10重量％，更優(yōu)選0. 05至5. 0重量％。在通過本發(fā)明的方法制造的貼劑中，優(yōu)選在含有藥物的粘合劑層中不會(huì)在向粘合劑層施加物理刺激后立即形成藥物晶體，然而進(jìn)一步保存導(dǎo)致粘合劑層中形成藥物晶體。這里，“在……后立即”是指自施加物理刺激起24hr以下。當(dāng)在向粘合劑層施加物理刺激后立即形成藥物晶體時(shí)，粘合劑層中的藥物濃度過高。在該情況中，當(dāng)實(shí)際使用貼劑時(shí)很可能已經(jīng)發(fā)生了藥物的晶體形成。在當(dāng)進(jìn)一步將其保存時(shí)而不在粘合劑層中形成藥物晶體的情況下，粘合劑層中的藥物濃度低。如本文所使用的，“當(dāng)進(jìn)一步將其保存時(shí)”是指物理刺激后不小于24hr至6個(gè)月內(nèi)。在該情況下，當(dāng)實(shí)際使用貼劑時(shí)可能不會(huì)經(jīng)皮滲透足夠量的藥物。在本說明書中，“物理刺激”是指用工具的堅(jiān)硬的尖角部分刺穿貼劑的粘合劑層，例如，用刀具的邊緣刺穿貼劑的粘合劑層，用刮刀(blade)如沖切刮刀和刀具等切斷粘合劑層。本申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，可通過在包裝后加熱貼劑來抑制含有藥物的粘合劑層中藥物的晶體形成，日本專利申請(qǐng)2011-061515也提出相同的建議。該技術(shù)與通過加熱可能使含有藥物的粘合劑層著色(coloring)相關(guān)。然而，通過本發(fā)明的方法制造貼劑還可降低粘合劑層著色的可能性。[貼劑包裝的制造]如果需要，通過本發(fā)明的方法制造的貼劑可用已知的包裝材料本身來包裝。S卩，容器11中的或在從容器11中取出后的貼劑I可用包裝材料如樹脂膜、金屬箔和其層壓膜等包裝。此外,可通過以下方法制造貼劑的起泡包裝(泡罩包裝(blister pack)):在凹部12中將 帽材料粘合至在儲(chǔ)存由本發(fā)明的方法制造的貼劑的容器11的開口外周上形成的凸緣13，從而牢固地密封容器11。牢固密封容器11的開口的帽材料不特別限定，只要其為能夠與容器11熱密封的片材即可?？墒褂迷谫N劑領(lǐng)域用作起泡包裝(泡罩包裝)的帽材料的材料，具體地為樹脂膜、金屬箔、紙和其層壓膜等。實(shí)施例以下將參考實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。在以下描述中，“份”全部指“重量份”。1.聚合物溶液的制備(I)丙烯酸類聚合物溶液的制備在惰性氣體氛圍下，在60°C下使丙烯酸2-乙基己酯(75份)、N_乙烯基_2_吡咯烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二異丁腈(0.2份)在乙酸乙酯中進(jìn)行溶液聚合，從而給出丙烯酸類聚合物溶液(聚合物固成分28重量％)。(2)聚異丁烯聚合物溶液的制備將高分子量聚異丁烯(粘均分子量4000000，Oppano I (R) B200，由BASF制造，22. 0份作為固成分)、低分子量聚異丁烯(粘均分子量55000，Oppanol (R)B12,由BASF制造，38. 0份作為固成分)和飽和脂環(huán)烴樹脂(軟化點(diǎn)140 °C, ARKON(R) P-140，由ArakawaChemical Industries, Ltd.制造,40. 0份)溶解于甲苯中，從而給出聚異丁烯聚合物溶液(聚合物固成分21重量％)。
2.實(shí)施例1-7和參考例2將起始原料以表I中示出的配方混合，從而給出形成粘合劑層用組合物。形成聚(對(duì)苯ニ甲酸こニ酷)(下文中縮寫為“PET”)片和丙烯腈樹脂片的層壓片，從而給出具有對(duì)應(yīng)于要制造的貼劑形狀的凹部(深度15mm)的容器(具有33mm2平面的支承體和覆蓋支承體ー個(gè)表面整體的具有200 u m厚度的含有藥物的粘合劑層)，凹部的內(nèi)表面用硅酮?jiǎng)冸x劑進(jìn)行剝離處理。將形成粘合劑層用組合物注入該容器的凹部以使干燥后的厚度為200iim，在50°C下干燥組合物5min以使溶劑充分揮發(fā)，從而形成粘合劑層。將PET膜(厚度25 ii m)粘合至粘合劑層的表面作為支承體，從而給出貼劑。3.比較例I將起始原料以表I中示出的配方混合，從而給出形成粘合劑層用組合物，并將組合物施涂至PET膜(厚度75 ii m)的ー個(gè)表面作為剝離襯墊，以使干燥后的厚度為200 u m,并干燥，從而形成粘合劑層。向粘合劑層粘合PET膜(厚度25 pm)作為支承體，將所獲得的層壓片切割成33_2的平面形狀，從而給出貼劑。4.參考例I將起始原料以表I中示出的配方混合，從而給出形成粘合劑層用組合物，并在氧濃度不超過3%的氣氛下將以與比較例I相同的方式制造的貼劑包裝在包裝容器中，并在60°C下加熱12hr，從而給出貼劑。5.晶體形成的觀察將實(shí)施例1-7、比較例I和參考例I和2的貼劑在25°C下保存在保溫箱中6個(gè)月。在6個(gè)月保存期間，將貼劑從保溫箱中取出，并通過目視觀察和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率500倍)觀察在粘合劑層的粘 合面上和其內(nèi)部的藥物晶體形成。將通過目視和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率500倍)在粘合劑層的粘合面上和其內(nèi)部不顯示藥物的晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為優(yōu)(〇)，將通過目視觀察在粘合劑層的粘合面上和其內(nèi)部不顯示藥物的晶體形成但通過光學(xué)顯微鏡觀察(倍率500倍)顯示微小晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為良(A )，并將通過目視觀察顯示清晰的晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為次(X)。6.釋藥性關(guān)于實(shí)施例1-7、比較例I和參考例I和2的貼劑，在貼劑在25°C下存儲(chǔ)6個(gè)月之后評(píng)價(jià)貼劑的釋藥性。貼劑的釋藥試驗(yàn)根據(jù)U. S. Pharmacopeia 26, <724>DrugRelease, iransaermal Delivery Systems-General Drug Release btandards進(jìn)ィ丁，在從試驗(yàn)開始起0. 25hr、0. 5hr、4hr和24hr后取出釋藥溶液(release solution)。將回收的溶液用薄膜過濾器過濾，通過高效液相色譜(HPLC)量化，測(cè)量釋藥量。釋藥率(release rate)計(jì)算為由在給定時(shí)間后釋放出的藥物量(重量)相對(duì)于藥物釋放前在貼劑中包含的藥物量(重量)的百分?jǐn)?shù)。此外，比較在25°C下保存6個(gè)月的貼劑于給定時(shí)間后的釋藥率和在制造之后即刻的貼劑的釋藥率，將沒有釋藥率變化的貼劑評(píng)價(jià)為優(yōu)(〇)，將有變化的貼劑評(píng)價(jià)為差(X)。此處，“沒有釋藥率變化”是指在從開始試驗(yàn)的0. 25hr、0. 5hr、4hr和24hr后獲得的所有釋藥率中，在25°C下存儲(chǔ)6個(gè)月的貼劑的釋藥率和在生產(chǎn)之后即刻的貼劑的釋藥率之差在3%范圍內(nèi)。7.由于物理刺激導(dǎo)致的粘合劑層中藥物的晶體形成
將貼劑的粘合劑層用刀具刺穿以給予物理刺激。將該貼劑包裝在包裝容器中并在25±2°C和60±5%RH下保存6個(gè)月。為確定在物理刺激前、在施加物理刺激之后立即(在物理刺激后不小于Ohr至24小時(shí)hr內(nèi))和當(dāng)進(jìn)一步將其保存時(shí)(在物理刺激后不小于24hr至6個(gè)月內(nèi))是否有藥物晶體形成于粘合劑層中，目視觀察和用光學(xué)顯微鏡觀察粘合劑層的粘合面及其內(nèi)部。將通過目視觀察和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率500倍)具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為Y，將通過目視觀察和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率500倍)不具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為N，并將通過目視觀察不具有晶體形成但通過光學(xué)顯微鏡(500倍)觀察具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為S。當(dāng)藥物晶體在施加物理刺激后(施加物理刺激后不小于24hr至小于6個(gè)月)形成于粘合劑層時(shí)，藥物以相當(dāng)高的濃度溶解并包含在粘合劑層。當(dāng)自施加物理刺激起24hr以內(nèi)形成藥物晶體·時(shí)，粘合劑層中的藥物濃度過高。在該情況中，當(dāng)實(shí)際使用貼劑時(shí)很可能已經(jīng)發(fā)生了藥物晶體的形成，這可防礙其平滑用途。當(dāng)在自施加物理刺激起的6個(gè)月或更久形成藥物晶體時(shí)，粘合劑層中的藥物濃度低。在該情況中，可能不會(huì)經(jīng)皮滲透足夠量的藥物。
權(quán)利要求
1.一種貼劑的制造方法，其包括 將形成粘合劑層用組合物注入具有對(duì)應(yīng)于要制造的貼劑形狀的凹部的容器中，其中所述組合物含有藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑； 通過干燥將所述有機(jī)溶劑從所述組合物中除去，從而在所述凹部中形成含有藥物的粘合劑層；和 在所述含有藥物的粘合劑層上層壓支承體，從而提供包括所述支承體和在所述支承體一個(gè)表面上形成的所述含有藥物的粘合劑層的貼劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述容器的所述凹部具有剝離處理的內(nèi)表面。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述藥物在室溫下為固體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述藥物在DSC測(cè)量中不具有結(jié)晶峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述形成粘合劑層用組合物具有調(diào)整的藥物濃度，以便使溶解在形成于所述凹部的所述含有藥物的粘合劑層中的所述藥物不會(huì)在向所述粘合劑層施加物理刺激后立即形成晶體，而當(dāng)進(jìn)一步保存所述貼劑時(shí)形成晶體。
6.一種貼劑包裝的制造方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的方法制造貼劑，將所述貼劑儲(chǔ)存于具有在開口外周上形成的凸緣的容器中，和將帽材料粘合至所述凸緣從而牢固地密封所述容器。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制造的貼劑，其中將所述藥物溶解在所述含有藥物的粘合劑層中，并且在所述貼劑制造后，在正常濕度環(huán)境、室溫下的6個(gè)月的保存期期間，所述藥物不結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的貼劑，其中所述含有藥物的粘合劑層具有調(diào)整的藥物濃度，以便使所述藥物不會(huì)在向所述粘合劑層施加物理刺激后立即形成晶體，但在其保存后形成晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及貼劑的制造方法。本發(fā)明旨在提供降低制造損耗的貼劑的經(jīng)濟(jì)制造方法，以及可提供甚至在不增加粘合劑層的面積和厚度下也具有足夠高的藥物經(jīng)皮滲透量的貼劑的貼劑制造方法，其中所述藥物的晶體沉淀極其困難。一種貼劑1的制造方法，其包括將形成粘合劑層用組合物注入具有對(duì)應(yīng)于要制造的貼劑形狀的凹部12的容器11中，其中所述組合物含有藥物、粘合性聚合物和有機(jī)溶劑；通過干燥將所述有機(jī)溶劑從所述組合物中除去，從而在所述凹部12中形成含有藥物的粘合劑層3；和在所述含有藥物的粘合劑層3上層壓支承體2，從而提供包括所述支承體2和在所述支承體2一個(gè)表面上形成的所述含有藥物的粘合劑層3的貼劑1。
文檔編號(hào)A61K9/70GK103027903SQ20121037536
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者坂元左知子, 花谷昭德, 岡崎有道, 向畑剛 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社