一種阿加曲班藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種穩(wěn)定性好的供注射用的阿加曲班藥物組合物及其制備方法。與現(xiàn)有制劑相比，本發(fā)明的制劑大大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，療效更顯著。
【專利說明】—種阿加曲班藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種穩(wěn)定性好的供注射用的阿加曲班藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿加曲班由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥。該藥于1990年2月在日本上市。，在英國，加拿大均有上市。2000年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HIT病人。2002年美國FDA批準(zhǔn)阿加曲班用于對需要進(jìn)行介入治療的HIT病人進(jìn)行抗凝處理。目前北美正在進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)用于驗(yàn)證阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的安全性及療效。
[0003]阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑，由左旋精氨酸衍生而來，具有快速起效、抗凝效果顯著的特點(diǎn)。它對依附血凝塊的凝血酶也有強(qiáng)大抑制作用，其抑制反應(yīng)快速可逆，且不產(chǎn)生相關(guān)抗體。阿加曲班主要由肝臟代謝，腎功能損害患者無需調(diào)整用藥。阿加曲班目前已被成功地應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)患者血栓形成的預(yù)防和治療，并為周圍血管介入治療、血液透析、體外循環(huán)等提供抗凝處理。在日本與韓國，阿加曲班已被用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療。該藥具有安全性好、副作用小、患者易于耐受等特點(diǎn)，在治療血栓性疾病中有廣闊的應(yīng)用前景。
[0004]適應(yīng)證:用于發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀(運(yùn)動(dòng)麻痹)、日常活動(dòng)(步行、起立、坐位保持、飲食)的改善。
[0005]作用機(jī)制:阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助`因子抗凝血酶III。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用。
[0006]用法用量:通常對成人在開始的2日內(nèi)1日6支(阿加曲班60mg)以適當(dāng)量的輸液稀釋，經(jīng)24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注。其后的5日中1日2支(阿加曲班20mg)，以適當(dāng)量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支(阿加曲班10mg)，1次以3小時(shí)靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。請?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
[0007]申請?zhí)枮镃N201010177543.2的發(fā)明涉及涉及一種以阿加曲班為活性成分的注射用制劑。它是以阿加曲班的單一旋光異構(gòu)體或其鹽、水合物為藥用活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本專利所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成供靜脈注射用的制劑。劑型包括粉針劑、小容量注射液或大容量注射液。
[0008]申請?zhí)枮镃N201110272104.4的發(fā)明公開了一種阿加曲班脂質(zhì)體注射劑及其制法。通過選用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐溫80，制成品質(zhì)優(yōu)異的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑。
[0009]本發(fā)明人經(jīng)過長期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料倍他環(huán)糊精，能有效提高阿加曲班在水中的溶解度，加入倍他環(huán)糊精及依地酸鈣鈉的阿加曲班藥物組合物，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了阿加曲班的穩(wěn)定性差的問題，降低生產(chǎn)成本，易于實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的第一目的在于提供一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，該阿加曲班注射液穩(wěn)定性好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
[0011]本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的阿加曲班藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的阿加曲班藥物組合物，澄明度好，穩(wěn)定性好。
[0012]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0013]一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，每1000支所述的阿加曲班藥物組合物，其配方組成為:
[0014]
MMmIOg
儕他壞糊粘:30g
依地酸鈣鈉4g
汴射用水加乍20La
[0015]本發(fā)明所述的阿加曲班藥物組合物是采用如下方法制備的:
[0016]取處方量注射用水90%，溫`度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環(huán)糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在3.0-5.0 ;向藥液中加入0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注射液。
[0017]傳統(tǒng)的阿加曲班注射液，對光穩(wěn)定性差，易降解，質(zhì)量無法保證。
[0018]本發(fā)明中，在對阿加曲班注射液光的穩(wěn)定性研究過程中，由于阿加曲班難溶于水，加入其它增溶劑和助溶劑不能有效提高阿加曲班的溶解，經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入三倍于阿加曲班的倍他環(huán)糊精能使阿加曲班很好的溶解；又經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選用一定量的依地酸鈣鈉，絡(luò)合金屬離子后，再溶解阿加曲班，可以有效提高該制劑對光的穩(wěn)定性，也使其不易析出，有關(guān)物質(zhì)無變化。經(jīng)過數(shù)十次的試驗(yàn)處方的篩選及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了對光穩(wěn)定性差的問題，而且使產(chǎn)品澄明度好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
[0019]本發(fā)明所述一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，每1000支所述的阿加曲班藥物組合物，其配方組成為:
[0020]
PBfftliI班IOg
倍他環(huán)糊精30g
依地酸鈣鈉4g
注射川水加至20La
[0021]本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)作數(shù)的阿加曲班藥物組合物為上述更有選配方時(shí)，所述的注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
[0022]本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的阿加曲班注射液的制備方法，該方法簡單易行，所制備的阿加曲班注射液對光穩(wěn)定，澄明度好，穩(wěn)定性好。
[0023]本發(fā)明所提供的制備方法包括:取處方量注射用水90%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環(huán)糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在
3.0-5.0 ;向藥液中加入0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注射液。
[0024]按照本發(fā)明方法制得的阿加曲班注射液經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機(jī)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。
[0025]加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對阿加曲班并無吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測定阿加曲班的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時(shí)間對注射液中阿加曲班含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在0.05%,吸附時(shí)間在30分鐘，吸附溫度在70-80°C，效果最佳。
[0026]本發(fā)明產(chǎn)品為阿加曲班的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達(dá)到滅菌效果，又不能破壞溶液，本發(fā)明人對滅菌條件進(jìn)行了考察，詳見試驗(yàn)例。結(jié)果表明，在121°C熱壓滅菌20分鐘，效果最佳。
[0027]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn): [0028]1)本發(fā)明所提供的新的阿加曲班組合物徹底解決了阿加曲班對光的穩(wěn)定性問題。
[0029]2)本發(fā)明所提供的阿加曲班注射液對于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。
[0030]3)本發(fā)明所提供的新的阿加曲班組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。
[0031 ] 4)本發(fā)明所提供的新的阿加曲班組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的阿加曲班注射液對光穩(wěn)定，不會(huì)析出，澄明度好，穩(wěn)定性好。
【具體實(shí)施方式】
[0032]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明
[0033]實(shí)施例1
[0034]每1000支所述的阿加曲班注射液藥物組合物，其配方組成為:
[0035]
阿加曲班10g
倍他壞糊楮30g
依地酸鈣鈉4g
注射用水ftl^20Le
[0036]制備工藝:取處方量注射用水90%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環(huán)糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在3.0-5.0 ;向藥液中加入
0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注射液。
[0037]試驗(yàn)例I
[0038]該試驗(yàn)例在于考察本發(fā)明所提供的阿加曲班組合物的穩(wěn)定性。
[0039]阿加曲班注射液的加速試驗(yàn)
[0040]按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備一批阿加曲班注射液按照市售包裝，在40°C ±2°C，RH75%±5%的條件放置6個(gè)月，期間分別于第1、2、3、6個(gè)月取樣，按照穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測，并與0天數(shù)據(jù)比較。
[0041]1、考察項(xiàng)目
[0042]重點(diǎn)考察:性狀、pH值、可見異物、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)和含量。
[0043]2、試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，其特征在于，每1000支所述的阿加曲班藥物組合物，其配方組成為:阿加曲班10g倍他環(huán)糊精30g依地酸鈣鈉4g汴射出水加至20L
2.權(quán)利要求1所述的阿加曲班藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 取處方量注射用水90%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環(huán)糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在3.0-5.0 ;向藥液中加入0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注 射液。
【文檔編號】A61P7/02GK103656610SQ201210365632
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月26日
【發(fā)明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司